DAÑO RENAL POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

ARTÍCULO DE REVISIÓN
DAÑO RENAL POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN: UN BLANCO TERAPÉUTICO SUB-EXPLORADO
(Renal Injury Caused By Ischemia-Reperfusion: An Underexplored Therapeutic Target)
Ramón Rodrigo1*, Juan Vergara2 y Cristopher Inostroza2
1
Laboratorio de estrés oxidativo y nefrotoxicidad, Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédica, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile. 2Estudiante de postgrado, Programa De Magíster En Fisiopatología, Facultad de Medicina Universidad de Chile.
RESUMEN
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Existen diversas situaciones clínicas en que el riñón se encuentra sometido a una caída importante del flujo sanguíneo que va seguida de su
restauración, constituyéndose en un evento de isquemia-reperfusión. La intensidad y duración de la fase isquémica será determinante en los
afectos morfológicos y funcionales resultantes; sin embargo, la reoxigenación también puede causar consecuencias deletéreas sobre este
órgano. Esto se debe a que durante la isquemia operan cambios metabólicos que llevan a la activación de una cascada de eventos
fisiopatológicos que se desarrollarán en toda su magnitud en la fase de reoxigenación. Las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno juegan un
importante papel como mediadores del mecanismo de la injuria renal en este modelo clínico y son capaces de gatillar fenómenos de estrés
oxidativo, inflamación y muerte celular, entre otros. Se presenta una descripción global del daño causado por estos eventos para identificar los
posibles blancos terapéuticos que lleven a atenuar o prevenir las consecuencias morfológicas y funcionales sobre el riñón.
Palabras Claves: Isquemia Renal, Reperfusión, Estrés Oxidativo, Antioxidantes.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 18-24
Recibido 15-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015
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1) INTRODUCCIÓN
La falla renal aguda es un problema que a nivel mundial
afecta entre el 13 y el 18% de los pacientes hospitalizados
(Chiazza et al., 2015), superando el 40% en pacientes
ingresados a unidades de cuidados intensivos (Sawhney et
al., 2015). La etiología de esta condición es multifactorial
(Tögel & Westenfelder, 2014), siendo la isquemia renal un
mecanismo central de diversas etiologías estrechamente
relacionadas (Mårtensson & Bellomo, 2014). Por otra
parte, la caída del flujo plasmático renal que va seguida de
su restauración y reoxigenación, se puede constituir en un
mecanismo de daño por reperfusión que agrave el daño
isquémico inicial (Malek & Nematbakhsh, 2015).
La fisiopatología de este evento es compleja y puede ser
explicada por activación e interacción de diversos
mecanismos de daño tales como: activación de cascadas
inflamatorias asociadas a disfunción mitocondrial (Chiazza
et al., 2015), reclutamiento, infiltración y activación de
neutrófilos (Azari et al., 2015), activación del sistema del
complemento (Ye et al., 2015; Tögel & Westenfelder,
2014), producción de quimioquinas y moléculas de
adhesión (Banaei, 2015).
El fenómeno de isquemia/reperfusión involucra la
generación de especies reactivas de oxígeno (ERO),
incluyendo principalmente radical anión superóxido,
peróxido de hidrógeno, radical hidroxilo y peroxinitrito
(Gang et al., 2014; Prowle & Bellomo, 2015; Danobeitia et
al., 2014). Estas especies pueden contribuir al daño ya sea
reaccionando directamente con las biomoléculas; o bien
activando vías de señalización conducentes a la
exacerbación del proceso inflamatorio, pudiendo llegar a
producirse la muerte celular por apoptosis. Por lo tanto, el
estrés oxidativo así generado se puede constituir en un
blanco terapéutico, y así tratar de potenciar el sistema de
defensa antioxidante para prevenir el daño provocado por
la isquemia seguida de reperfusión en el riñón. La presente
revisión tiene por objeto presentar una visión actualizada
del papel que cumple el estrés oxidativo en los
mecanismos de daño renal provocado por la exposición del
riñón a eventos de isquemia-reperfusión y sus
implicaciones en el enfoque terapéutico.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ --------------------------------------------------------------------------------Correspondencia a: Dr. Ramón Rodrigo. Programa de Farmacología Molecular y Clínica, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Dirección: Av. Independencia 1027, Santiago, Chile. Teléfono: 56-2-29786126, Correo electrónico: [email protected]
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)
18
2) SITUACIONES CLÍNICAS ASOCIADAS A DAÑO RENAL
MEDIADO POR ISQUEMIA–REPERFUSIÓN:
2.1) Cirugía: El daño renal agudo es una de las
complicaciones postoperatorias más comunes que
contribuye a aumentar la mortalidad (Bihorac, 2015) y los
costos de Hospitalización (Hobson et al., 2015). La
mortalidad en las cirugías mayores es de 2 a 4% (Erpicum
et al., 2014), de la cual la falla renal aguda da cuenta de un
50 a 60% (Ahn et al., 2015). Dentro de las cirugías con
mayor incidencia de daño renal agudo, están las cirugías
cardíacas (Aronson et al,, 2013). Particularmente, la
cirugía de reemplazo valvular aórtico presenta alta
incidencia de daño renal agudo (Bihorac, 2015). Factores
de riesgo tales como requerimiento de nueva cirugía (Ho et
al., 2015), uso de medio de contraste intraoperatorio (Ahn
et al., 2015), requerimiento de transfusión de glóbulos
rojos (Hobson et al., 2015), y factores propios del paciente,
tales como, la edad y el sexo modifican el riesgo de
presentar daño renal agudo en este procedimiento
(Aronson et al., 2013).
2.2) Transplante renal: La injuria renal puede constituir
una causa importante de lesión en el transplante renal, ya
que la isquemia-reperfusión (I-R) es una consecuencia
inevitable muy importante en este procedimiento
quirúrgico, la cual puede tener efectos a corto y largo plazo
(Li et al., 2015), llevando a un retraso de la función del
injerto, o a su rechazo agudo o crónico (Banasik et al.,
2014). Este daño en el transplante renal se produce en dos
pasos (Koning et al., 2015). El primero relacionado con el
daño isquémico, con disminución del aporte de oxígeno y
de nutrientes con acumulación de productos de desecho y
formación de EROS (Malek & Nematbakhsh, 2015). El
segundo paso es dado por la reperfusión del órgano, con
liberación de quimioquinas y citoquinas ya producidas,
promoviendo una respuesta del sistema inmune innato
asociado al rechazo a corto plazo (O'Neill et al., 2014;
Ponticelli, 2014), y además con activación del sistema
inmune adaptativo vinculado con el rechazo a largo plazo
mediado por anticuerpos, o por respuesta celular (Prowle
& Bellomo, 2015, Machado et al., 2013). La respuesta
inflamatoria desencadena una fibrosis intersticial
progresiva pudiendo llevar a fibrosis renal (Ponticelli,
2014). Se ha llegado a plantear que es de particular
importancia en el trasplante de riñón, comprender los
mecanismos y efectos subyacentes de la I-R y de esta
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manera poder intervenir para llegar a mejorar el resultado
del injerto (Koning et al., 2015).
2.3) Sepsis: El daño renal es una complicación frecuente
en la sepsis que ocurre en unidades de cuidados intensivos,
contribuyendo al aumento de la mortalidad en estos
pacientes (Yang et al., 2014), la que se genera por
exposición de componentes bacterianos como el
lipopolisacáridos de bacterias Gram negativas (Xu et al.,
2015), estimulando la produccion de EROS y especies
reactivas de nitrógeno (Prowle & Bellomo, 2015). Como
consecuencia, esto lleva a una disminución de los niveles
de glutatión reducido y elevación de sustancias reactivas al
ácido tiobarbitúrico (TBARS), marcador de lipoperoxidación
y elevación de nitración de proteínas (Yang et al., 2014).
2.4)
Medios de contraste: El daño renal agudo por
medios de contraste es responsable del 11 % de daño renal
agudo
que se presenta en el ámbito hospitalario
(Andreucci et al., 2014), y es la tercera causa más común
de necrosis tubular aguda, con requerimiento de terapia
de reemplazo renal en el 11% de los pacientes que la
presentan (Leoncini et al., 2014; Moscucci, 2012). Se
define como aumento de creatinina plasmática sobre ≥ 0.3
mg/dL, o aumento de ≥25% del valor basal dentro de las
24 a 72 hrs posteriores a la administración de medio de
contraste IV, y que no puede ser atribuido a otra causa
(Moscucci, 2012). Posee diversos mecanismos de daño,
lleva a una caída persistente del flujo sanguíneo renal, y
caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG)
(Andreucci et al., 2014), por efecto citotóxico sobre células
endoteliales causando liberación de endotelina y
disminución de niveles de óxido nítrico (NO), favoreciendo
la vasoconstricción a nivel de vasa recta (Sadat et al.,
2015), lo que causa una hipoxia local severa que lleva a
formación de EROS, (principalmente radical anión
superóxido) y que al reaccionar con óxido nítrico, forma
peroxinitrito, molécula con mayor capacidad de daño,
llevando a mayor vasoconstricción (Moscucci, 2012).
Finalmente, se desencadena una isquemia en el tejido
renal, siendo la médula renal la de mayor riesgo, esto dado
a su alta actividad metabólica, (Leoncini et al., 2014).
Además se suma a esto un aumento de la presión
intratubular por la diuresis inducida por contraste,
aumentando la viscosidad urinaria y obstrucción tubular
(Sadat et al., 2015)(Figura 1).
19
Figura 1.
Daño renal agudo inducido por contraste. FSR: Flujo sanguíneo renal. NO:
O2·- : Radical anión superoxido. ONOO- : Anión Peroxinitrito.
Oxido nítrico. VFG: Velocidad de filtración glomerular. EROS: Especies reactivas de oxigeno.
3) FISIOPATOLOGÍA DEL DAÑO RENAL POR I-R
3.1) Inflamación: La inflamación es un evento fisiopatológico
común en riñones sometidos a injuria causada por eventos de
I-R. En la producción de este trastorno, células y mediadores
inflamatorios juegan un papel fundamental en la fisiopatología
subyacente a este fenómeno (Malek & Nematbakhsh, 2015).
Los tipos celulares más vulnerables de verse afectados en este
proceso son principalmente las células epiteliales tubulares. En
forma secundaria al proceso de isquemia, se inician procesos
de necrosis, apoptosis y necroptosis con la consecuente
generación de neoantígenos (DAMPS), que serán reconocidos
por receptores de tipo toll (Eltzschig & Eckle, 2011) activando
de esta forma la respuesta inmune innata, vía transcripción
mediada por el factor transcripcional NF-kappaB (NF-κB),
aumentando consecuentemente la producción de citoquinas y
quimioquinas. Por otra parte, la isquemia por si sola activa la
vía transcripcional de mediadores inflamatorios, (Tarng et al.,
2015) y se generan además fenómenos de autoinmunidad por
el reconocimiento de autoantigenos (Eltzschig & Eckle, 2011).
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3.2) Papel del complemento: El complemento, componente
fundamental del sistema inmune innato, eje central de nuestra
primera línea de defensa, luego de una noxa por I-R, este
sistema es activado por ligandos endógenos que activan la
escisión proteolítica de los componentes del complemento a
través de la vía clásica, alternativa y/o lectina, resultando en la
formación productos terminales del complemento C3a, C5a, y
el complejo de ataque de membrana (C5b-9 o
MAC)(Danobeitia et al., 2014) cumple de esta manera
funciones quimiotácticas, citotóxicas y de opsonización
principalmente a nivel de la célula tubular (Mella et al., 2014)
en un riñón sometido a una noxa mediada por I-R.
3.3) Estrés oxidativo: En isquemia la disminución de oxígeno
inducirá un desplazamiento desde el metabolismo aeróbico
hacia el anaeróbico. Debido a esta transformación metabólica
el aporte bioenergético se hace insuficiente para satisfacer la
demanda de los tejidos, llevando a una depleción de los
niveles intracelulares de ATP, cuya producción ha pasado a ser
dependiente de lactato,
generando así una
acidosis
intracelular que desestabiliza y rompe el lisosoma, junto con
+
+
producir una inhibición de la actividad (Na K )-ATPasa,
20
+
llevando a aumento de iones Na intracelular y edema celular
(Requião et al., 2015). Se produce además un aumento en los
2+
niveles intracelulares de Ca y formación de producto de la
2+
depleción de ATP. Por otra parte, la sobrecarga de Ca
aumenta la producción de las EROS a nivel mitocondrial
durante la isquemia. En este último proceso participan además
las enzimas xantina oxidasa, NADPH oxidasa (NOX), y NO
sintasa endotelial (eNOS) desacoplada (Salvadori et al., 2015).
Durante la fase reperfusión, aumentan los niveles de oxígeno y
lleva a una normalización del pH (Chatauret et al., 2014). Esto
produce activación de las calpaínas, las cuales estaban
inactivas debido al ambiente ácido; pero luego comienzan a
deteriorar la estructura celular (Chatauret et al., 2014). El
retorno a la condición de normoxia provoca un aumento
acelerado de EROS, incluyendo anión superóxido, radicales
hidroxilo, peróxido de hidrógeno, y peroxinitrito. Estos
excesivos niveles de EROS llevan a una disminución de la
capacidad antioxidante, inversión de la polaridad celular,
denaturación proteíca, lipoperoxidación, ruptura de DNA,
muerte celular y pérdida de la función renal (Chatauret et al.,
2+
2014). El aumento de EROS, y del Ca mitocondrial lleva a la
apertura de poros de transición de permeabilidad mitocondria
(MPTP). Una vez abierto MPTP, lleva a muerte (Ko DS, 2015).
Por otra parte, el factor transcripcional Nrf2 regula la respuesta
antioxidante, por lo que sensa el aumento de EROS a nivel
citoplasmático. Nrf2 se encuentra elevado en lesión por I-R (Ko
DS, 2015). La expresión del gen Nrf2 se eleva posterior a la
reperfusion, en concordancia con el aumento de EROS.
3.4) Disfunción mitocondrial: Durante una noxa isquémica, la
fosforilación oxidativa mitocondrial se ve drásticamente
disminuida por la caída en el aporte de oxígeno. Es así también
como caerán los niveles de ATP intracelular en desmedro de las
funciones celulares dependientes de energía. En consecuencia,
comienza de esta forma a acumularse iones en el espacio
intracelular, fenómeno secundario a la disfunción del canal
+
2+
+ +
intercambiador Na /Ca , bomba (Na K )-ATPasa, dependientes
de energía para su funcionamiento, llevando a una sobrecarga
2+
de iones entre estos Ca (Dare et al., 2015), que sumado a la
depleción de ATP, puede llevar a la muerte celular a través de
la apertura del MPTP. Además, el daño mitocondrial puede
activar el inflamosoma aumentado la respuesta inflamatoria,
ya que durante el período de reperfusión este organelo será
importante fuente de intracelular de EROS y al restablecerse
2+
los niveles de oxígeno asociado a la sobrecarga de Ca ,
producirá una un aumento en los niveles de EROS, dañando la
estructura de lípidos de membrana, proteínas y ADN (Che et
al., 2014).
3.5) Muerte celular por necrosis y apoptosis: La I-R renal
activa diferentes programas de muerte celular, necrosis,
apoptosis, necroptosis. La necrosis se caracteriza por ruptura
de membranas celulares desencadenando una respuesta
inmune inflamatoria, distinto a lo que sucede en una muerte
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programada, apoptosis, siendo una situación intermedia el
fenómeno de necroptosis, que sucede por una alteración en la
apoptosis, secundario a la interacción de la kinasa 1 y 3 y sus
receptores, se forma asi el necroptosoma que si es capaz de
desencadenar también una respuesta inflamatoria (Che et al.,
2014).
3.6) Vías de señalización: Durante la injuria por I-R sucederá
una drástica caída en la entrega de nutrientes y oxígeno,
particularmente durante el período de isquemia, siendo las
zonas más afectadas, el segmento S3 de túbulo proximal, y la
rama gruesa ascendente del asa de Henle. Aunque los
mecanismos exactos de la lesión isquémica se desconocen
contribuyen a este fenómeno, la activación de factores
transcripcionales, como el factor inducible por hipoxia (HIF),
NF-κB, ademas del daño endotelial de los capilares
peritubulares y la respuesta inmune inflamatoria (Yoshida &
Honma, 2014). Es sabido que los factores transcripcionales
como HIF y NF-κB, son regulados por los niveles de oxígeno a
través de proteínas que contienen el dominio prolil-4hidroxilasa(PHD) que en condiciones no hipóxicas usando al
oxigeno como cofactor induce hidroxilación en residuos prolil
específicos de HIF, iniciando asi la degradación proteosomal de
la subunidad alfa de HIF, regula también NF-κB ya que en
condiciones de hipoxia se suprime la hidroxilación PHD
dependiente IκB quinasa-B, sucede así un aumento de la
transcripción de citoquinas, quimioquinas, respuesta
inflamatoria y daño celular, el papel de la vía PHD-HIF, ha sido
relacionado con un efecto citoprotector cuando esta vía es
inhibida antes de la injuria hipóxica isquémica tendría un
efecto citoprotector, no sucediendo lo mismo post-injuria
(Akhtar et al., 2014).
4) TERAPIA DEL DAÑO RENAL POR I-R
4.1) N-acetil cisteína (NAC): La acción antioxidante de NAC
obedece a un efecto directo sobre la actividad de los radicales
libres, tales como las EROS y la capacidad para mejorar la
síntesis de glutatión, de cuya formación es precursor (Gouveia
et al., 2015). Además, NAC posee efecto antiinflamatorio a
través de la supresión de la expresión de las citoquinas y de
moléculas de adhesión vascular, y suprimiendo al factor NF-κB.
Se ha demostrado beneficio clínico del uso de NAC
especialmente en la prevención del daño renal agudo inducido
por medios de contraste. (Pattharanitima & Tasanarong, 2014)
4.2) Estatinas: Las estatinas, inhibidores de la enzima
hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa, también poseen un
efecto antiinflamatorio y antioxidante. El mecanismo por el
cual conducen a la disminución de la producción de radicales
libres se relaciona con la menor expresión del gen del receptor
tipo 1 de angiotensina II (Kalyanaraman, 2013). Como
consecuencia de este efecto, se reduce la producción de radical
anión superóxido y peróxido de hidrógeno vía NADPH oxidasa.
21
Además, las estatinas aumentan
la producción de
tetrahidrobiopterina, que es requerido para la activación de
eNOS y producción de NO, evitando la formación de radical
anión superóxido por el desacoplamiento de la enzima eNOS
(Leoncini et al., 2014).
AGRADECIMIENTOS
4.3) Acido ascórbico (Vitamina C): Puede actuar como
antioxidante o cofactor enzimático, con capacidad de
regenerar vitamina E, contribuyendo a su acción antioxidante
(Sadat et al., 2013). Además modula la expresión de eNOS en la
pared vascular, y reduce la actividad de NADPH oxidasa,
reduciendo la oxidación de lípidos, proteínas y ADN (Rahal et
al., 2014). De esta manera, el efecto antioxidante de la
vitamina C puede ejercer una acción nefroprotectora contra
agentes potencialmente nefrotóxicos como gentamicina y
cisplatino. (Mohamed & Lasheen, 2014)
BIBLIOGRAFÍA:
4.4) Propofol: Anestésico de rápida acción, utilizado
ampliamente en anestesia y para sedación en unidades de
cuidados intensivos. Además, propofol posee
efectos
antioxidantes, antieméticos y actividad ansiolítica (Li et al.,
2015). Este fármaco atenúa el estrés oxidativo mitocondrial,
disminuye la relación Bax/Bcl-2 que reduce la liberación de
citocromo C desde la mitocondria hacia el citoplasma,
atenuando la activación de caspasa-3 previniendo así la
apoptosis inducida por I-R renal. Propofol también participaría
en la modulación del estrés del retículo endoplásmico (Luo et
al., 2015).
5) CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS
La exposición del riñón a eventos de isquemia seguida de
reperfusión es un fenómeno frecuente en clínica. Sin embargo,
las medidas para atenuar o prevenir el daño morfológico y
funcional que puede sufrir este órgano han sido subexploradas. Los pacientes sometidos a cirugías mayores tienen
riesgo de desarrollar insuficiencia renal aguda, patología cuya
mortalidad se ha mantenido elevada a pesar de los avances en
el conocimiento de su fisiopatología. Mayor aún es el riesgo de
daño por I-R en los riñones destinados a transplante desde
donantes vivos. Se ha establecido el papel que el estrés
oxidativo puede cumplir en el mecanismo de producción del
daño renal en estas patologías. Fármacos antioxidantes de uso
clínico demostrado, incluyendo compuestos naturales
desprovistos de eventos adversos debieran ser explorados en
cuanto a su aplicación farmacológica experimental y clínica. De
esta manera, se podría contribuir a mejorar el pronóstico de
pacientes que actualmente sufren un daño severo que
probablemente
puede
ser
evitado
o
atenuado
farmacológicamente.
Financiado por FONDECYT, proyecto N° 1120594. Los autores
no tienen conflictos de intereses sobre el tema. No se presentó
ningún conflicto de intereses.
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ABSTRACT
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There are various clinical situations in which the blood flow experiences a significant drop followed by its restoration in the kidney, giving rise to
an event of ischemia-reperfusion. The intensity and duration of the ischemic phase will be crucial in the resulting morphological and functional
alterations; however, reoxygenation can also cause deleterious effects on the kidney. This is because during ischemia metabolic changes lead to
the activation of a cascade of pathophysiological events, reaching the highest development during the phase of reoxygenation. Reactive oxygen
and nitrogen species play an important role as mediators of the mechanism of renal injury in this clinical setting and are able to trigger
phenomena of oxidative stress, inflammation and cell death, among others. Comprehensive descriptions of the damage caused by these events
are presented to identify potential therapeutic targets leading to mitigate or prevent the morphological and functional effects on the kidney.
Keywords: Renal Ischemia; Reperfusion; Oxidative Stress, Antioxidants.
Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 18-24
Received 15-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015
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