Desafíos de las Neurociencias en el siglo XXI, Benjamín

UCM
Desafíos de las
Neurociencias en el
siglo XXI
Prof. Benjamín Fernández Ruíz
Catedrático Biología Celular, UCM
Investigación, Ciencia e Innovación para el
Desarrollo Sostenible
Patrocina: AECID
Organiza:
g
ISFODOSU y Academia de Ciencias de la
República Dominicana
7-8 Diciembre 2009
Sistema Nervioso: Clases
Sistema Nervioso Central:
encéfalo
y médula espinal
p
Sistema Nervioso Periférico:
ganglios sensitivos
y terminaciones nerviosas
Sistema Nervioso Vegetativo (Autónomo):
S. simpático
y S. parasimpático
Sistema Nervioso: Componentes
* Neuronas
* Células neurogliales
- astroglia (10 /1)
- oligodendrogía
g
g
- microglía
N
N
N
N
v
Interacción: astrocito-neurona
Ante daño neuronal
Astrocitos y microglía
Cambios morfológicos
Astrocitosis ó Gliosis
Astrocitos responden al daño neuronal:
- adopción de fenotipo reactivo
Astrocitos reactivos
* Presentan variedad de marcadores:
- proteinas del citoesqueleto
- moléculas de superficie de membrana
- moléculas de la matriz extracelular
- proteasas
- citoquinas
* Participan en la función inmune
* Participan en la inducción de
degeneración
g
de neuronas motoras
Patología SN
Enfermedades:
Neurales:
Epilepsia
Esquizofrenia
Depresión
......
Neurodegenerativas:
Alzheimer
Parkinson
Huntington
E l
Esclerosis
i llateral
t
l Amiotrófica
A i t ófi (ELA)
......
Actitud ante las Enfermedades Neurodegenerativas
Actitud: disposición de ánimo manifestada de algún modo
• Ante la enfermedad: conocimiento profundo
• Ante el enfermo: paciencia, ánimo, esperanza.
• Ante la familia del enfermo: ánimo, esperanza
• De los médicos: puesta al día
• De los estudiantes: estudiar las causas,, manifestaciones y
buscar los remedios.
Entre todos debemos procurar la mejor calidad de vida posible
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA
(ELA)
Enfermedad neurodegenerativa
También llamada de Charcot (Francia)
Enfermedad de Lou Gehrig (USA)
Enfermedad de la motoneurona
Caracterizada por:
*d
degeneración
ió de
d neuronas motoras
t
en:
- corteza cerebral
- tronco encefálico
- médula espinal
* conduce a:
- parálisis progresiva
- atrofia muscular
Origen de astrocitosis en ELA
* El envejecimiento
* El estrés oxidativo y peroxinitrito
* La axotomía y el daño neuronal
Patología astrocitaria en ELA
* Reacción glial alrededor de neuronas motoras (sup e inf)
* Diferentes grados de gliosis en:
- tracto corticoespinal y
- en puntos de entrada de los tractos en substancia gris
un “continuo” a lo largo de región dañada
* Astrocitos reactivos manifiestan:
- incremento inmunoreactividad p
para GFAP y S100β
β
- marcadores inflamatorios como COX-2, iNOS y nNOS
- aparición de inclusiones hialinas citoplásmicas
- marcadores de estrés oxidativo
Activación astrocitaria en ELA
• La extensión de la activación en correlación con degeneración neuronal
• Reacción primaria, sin aparente muerte neuronal, si está en situación
perineuronal
astrocitosis inducida por las neuronas
• La reactividad astroglial se incrementa en regiones de degeneración
neuronal
• Los agregados proteicos (inclusiones de SOD-1) se encuentran en:
- neuronas motoras y
- astrocitos
t
it
defectos en plegamientos de proteínas en todas las
células implicadas en procesos de degeneración
• El g
grado de reactividad astrocitaria correlacionado con:
- expresión de mediadores inflamatorios
- incremento de oxigeno y nitrógeno reactivo
- defectos en homeostasis de glutamato
degeneración de la neurona motora
Neurotoxicidad astroglial en ELA
** Disminución de transportadores astrogliales de
glutamato
** Liberación de glutamato por los astrocitos
** Producción de óxido nítrico y peroxinitrito
** Producción
d
ió de
d citoquinas
i
i
por astrocitos
i
** Producción de factores apoptóticos
p p
** Astrocitos reactivos y muerte de la neurona motora
Neurotoxicidad astroglial en ELA
** La captación de glutamato se realiza por astrocitos (98%),
mediante transportadores específicos (GLAST y GLT1).
** Si disminuye el número de transportadores, se produce un
incremento de glutamato extracelular,
glutamato
(en neuronas) NMDA-R
AMPA-R
Ca++
Ca
nNOS
NO
Ca++
Ca
Neurotoxicidad astroglial en ELA
** La captación de glutamato se realiza por astrocitos (98%),
mediante transportadores específicos (GLAST y GLT1).
** Si disminuye el número de transportadores, se produce un
incremento de glutamato extracelular,
glutamato
(en neuronas) NMDA-R
AMPA-R (en astrocitos)
Ca++
Ca
Ca++
Ca
muerte neuronal en minutos
activación incontrolada
nNOS
NO
iNOS
NO
Neurotoxicidad astroglial en ELA
*** Disminución de transportadores astrogliales de
glutamato:
- Pacientes de ELA presentan elevado nivel de glutamato en
el líquido cerebroespinal y
- Una
U reducción
d
ió del
d l transportador
t
t d astroglial
t
li l EAAT2 (GLT1)
excitotoxicidad
degeneración de n. motora
Disminución de transportadores de glutamato también se han
observado en Alzheimer y en patologías caracterizadas por la
presencia de “astrocitosis”
La pérdida de transportadores de glutamato en ELA
puede ser secundaria a la activación astroglial
Neurotoxicidad astroglial en ELA
*** El estrés oxidativo y peroxinitrito
¾ El estrés oxidativo causado por aumento en óxido nítrico (NO)
y peroxinitrito en motoneuronas dañadas puede constituir un
mecanismo de activación de astrocitos en ELA
El óxido nítrico difunde a través de la membrana celular y:
NO + superóxido
Peroxinitrito
nitrotirosina (producto estable)
¾ En astrocitos reactivos, el peroxinitrito induce inactivacion de
* Proteinas específicas como conexinas (uniones gap, con Cx43)
alterando interacciones entre astrocitos y neuronas
* Transportadores de glutamato
(incrementando glutamato extracelular)
incrementando excitabilidad neuronal en n. motoras
SOD en ELA
Las superoxido dismutasas (SOD) son oxidoreductasas y catalizan
H2O2 + O2
la dismutación del ión superóxido: 2 O2 + 2 H+
L mamíferos
Los
f
poseen tres SOD:
SO SOD1
SO
y SOD3 (Cu/Zn) y SOD2 (Mn)
SOD1 9 Se encuentra fundamentalmente en la mitocondria
9 El gen responsable se localiza en el cromosoma 21.
9 Las mutaciones carentes de actividad de SOD1 están presentes
en el 98% de pacientes con ELA de origen familiar.
Mutaciones del gen alteran la estructura de SOD1, causando pérdida de sus
propiedades antioxidantes, por lo que el superóxido reacciona con NO
2 O2- + NO
ONOO – (peroxinitrito)
mitocondrias
neurofilamentos
(disfunción)
(pérdida ensamblaje)
muerte neuronal
Neurotoxicidad astroglial en ELA
*** Producción de óxido nítrico y peroxinitrito
¾ El daño por radicales libres es característico de la patología que
afecta
f t los
l tejidos
t jid en ELA
¾ En ELA se produce NO (demostrado por sobreexpresión de iNOS y nitrotirosina)
¾ La
a producción de óxido nítrico o peroxinitrito por astrocitos induce: daños en el complejo mitocondrial (en co-cultivos con neuronas)
incremento de la excitabilidad inducida por NMDA
La producción de óxido nítrico por astrocitos reactivos se requiere
para la inducción de apoptosis en n. motoras (en co-cultivos)
¾Los astrocitos reactivos en ELA intervienen en:
- la excitabilidad neuronal y en la neurotransmisión, y
- podrían crear las condiciones que activasen la muerte de la neurona
motora mediante otros mecanismos independientes del NO
Neurotoxicidad astroglial en ELA
*** Producción de factores apoptóticos
Las citoquinas y los factores tróficos (FasL, TNF-α, NGF) producidos
por los astrocitos activados,
activados son capaces de activar los receptores
de muerte que se manifiestan en el SNC enfermo.
¾ El NGF producido por astrocitos, es crítico para:
- la diferenciación y supervivencia de poblaciones neuronales durante el desarrollo y
- sobre la plasticidad neural en el SN adulto
¾ NGF activa su señalización por especificidad por receptor TrKa, el
Los
astrocitos reactivos pueden ayudar a determinar que
cual activa receptor de neurotrofina p75NTR (miembro factores necrosis tumoral)
neuronas sobreviven ó no a la apoptosis en zonas dañadas
¾ Las neuronas motoras no responden a NGF (por carecer de receptor TrKa)
En pacientes ELA se ha detectado p75NTR , lo que sugiere que puede
modular la muerte neuronal en áreas dañadas
p
p75NTR
p
En astrocitos reactivos se expresa
Es posible que NGF actúe sobre astrocitos y que la expresión de p75NTR
pueda inducir a la apoptosis neuronal en ELA
CONCLUSIONES
La patología de ELA implica una disfunción no solo neuronal sino
también astrocitaria y que, en su conjunto, se manifiesta por:
™ Alteraciones
celulares:
- Excitotoxicidad por glutamato
- Daño por radicales libres
- Anomalías del citoesqueleto
- Apoptosis
A
t i
- Factores neurotróficos
- Mecanismos autoinmunitarios
™ Factores
genéticos:
- Mutaciones de la SOD
™ Factores
ambientales:
- Toxicidad por metales
- Infecciones virales
- Hormonas
Es probable que ELA sea un conjunto de síndromes que
cursan, finalmente, con la muerte de las motoneuronas.
CONCLUSIONES
Los avances terapeúticos de ELA dependerán de
un mejor conocimiento de los mecanismos celulares
(
(neuronales
l y astrogliales)
t
li l ) y genéticos
éti
que lla rigen.
i
Fármacos inhibidores de la transmisión
glutamatérgica como el riluzol,
glutamatérgica,
riluzol constituye una
medicación pionera. Se están realizando ensayos
ultimamente con talampanel y la memantina.
Un nuevo medicamento, llamado OLEOXIME,
actúa sobre los poros de las mitocondrias y los
mantiene despejados.
despejados La mitocondria es uno de los
orgánulos celulares cuyo principal cometido es
facilitar la energía que necesita el organismo.
Se está empezando a realizar una terapia combinada.
CONCLUSIONES
En cultivos celulares y en animales, el fármaco
retrasa la enfermedad y aumenta la supervivencia. El
objetivo
bj ti es, a medio
di plazo,
l
convertir
ti esta
t enfermedad
f
d d
neurodegenerativa en una dolencia crónica.
En el ensayo van a participar 500 enfermos de
toda Europa, 40 de ellos españoles (en España unas
3.000 personas están afectadas por ELA).
El Hospital Carlos III de Madrid es el único
centro español entre los quince seleccionados.
La esperanza, hoy, estriba en que la
denominada “enfermedad tratable” por el Dr. Mora,
gracias a los avances de la Ciencia
Ciencia, pronto podamos
denominarla como “enfermedad curable”
UCM
Muchas gracias por su
atención