Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de

Artículos originales
Tratamiento con trastuzumab en diversos
escenarios del cáncer de mama: experiencia
en la Fundación Santa Fe de Bogotá
Treatment with Trastuzumab In Different Scenarios Of Breast Cancer:
Experience in the Fundación Santa Fe de Bogotá
Hernán Carranza1, Carlos Vargas1, Andrés Felipe Cardona2,3, Andrés Yepes2,
Vanessa Ospina2, Jorge Miguel Otero1, Édgar Ospina3, Ludovic Reveiz3,
Laura Alejandra Abril4, Juan Guillermo Restrepo1
1
2
3
4
Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá D.C., Colombia
Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología E.S.E., Bogotá D.C., Colombia.
Grupo Colombiano de la Colaboración Cochrane, Bogotá D.C., Colombia.
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá D.C., Colombia.
Declaración de conflictos de interés: Carlos Vargas trabaja como asesor externo del Laboratorio Productos Roche de Colombia S. A. y
Édgar Ospina realiza asesorías para el Grupo de Trasplantes del Laboratorio Novartis de Colombia S. A.
Resumen
Introducción: el cáncer de mama HER2 positivo tiene mayor riesgo de progresión y muerte. Por ello se han desarrollado estrategias para
bloquear esta vía de señalización mejorando el control de una enfermedad biológicamente más agresiva.
Objetivos: describir la respuesta al trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante, adyuvante y en enfermedad metastásica.
Materiales y métodos: se revisaron 340 historias clínicas del Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá (FSB) de febrero
1999 a noviembre 2006.
Resultados: 55 casos tenían diagnóstico confirmado de cáncer de mama temprano, localmente avanzado o metastásico y sobreexpresión
del receptor HER2. 40 recibieron monoclonal sólo o combinado con quimio y hormonoterapia para tratamiento de enfermedad metastásica, 12 lo recibieron como parte del tratamiento adyuvante y 3 como intervención primaria. 40 mujeres entre 41 y 75 años (media 58, SD
± 9,52) tenían enfermedad metastásica; 72,5% tenían neoplasias recurrentes en progresión, y el resto, enfermedad metastásica de novo.
La respuesta global al esquema de primera línea fue 76%; 5 pacientes (14%) alcanzaron respuesta completa; 15 (41%), respuesta parcial; 8
(22%), enfermedad estable, y 8 (21%) tuvieron progresión. 22 pacientes con enfermedad metastásica recibieron tratamiento de segunda
línea. La respuesta global fue 35%; 5 pacientes lograron respuesta completa (12,5%); 3, respuesta parcial (7,5%); 6, enfermedad estable
(15%), y 6 tuvieron progresión (15%). 12 mujeres entre 32 y 67 años (media 53, SD ± 11) recibieron trastuzumab durante el tratamiento
adyuvante y 3 como neoadyuvancia.
Conclusiones: los resultados son equivalentes a los reportados en la literatura. Se requiere mayor número de pacientes y tiempo de
seguimiento para evaluar los resultados del tratamiento neo y adyuvante.
Palabras clave: neoplasias de la mama, quimioterapia adyuvante, terapia neoadyuvante, /secundario, /quimioterapia.
Correspondencia:
Andrés Felipe Cardona, Grupo Oncología Clínica, Instituto Nacional de Cancerología.
Av. 1ª No. 9-85, piso 2, Edificio de Consulta. Bogotá, Colombia. Teléfono: 334 1111, ext. 552.
Correo electrónico: [email protected]
Fecha de recepción: 16 de mayo de 2007. Fecha de aceptación: 25 de septiembre de 2007.
Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31
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Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá
Abstract
Introduction: HER2 positive breast cancer runs the greater risk of progression and death. Strategies have been developed for blocking
HER2 signaling route leading to improved control of biologically aggressive disease.
Objectives: Describe the response to trastuzumab in neo-adjuvant, adjuvant, and metastasic disease.
Materials and methods: 340 clinical histories between February 1999 and November 2006 at the Fundación Santa Fe de Bogotá - Institute of Oncology were reviewed.
Results: 55 patients fulfilled inclusion criteria (18+, early locally advanced or metastatic breast cancer, over-expression of HER2 receptor).
Forty patients received only monoclonal agents or in combination with chemo and hormone-therapy; 12 received trastuzumab as part
of adjuvant treatments, 3 as primary intervention. 40 women 41 to 75 (mean 58, SD ± 9.52) were included with metastatic disease; 72.5%
had progressive recurrent neoplasia and the rest had de novo metastatic disease. Overall response to first-line scheme was 76%; 5 patients
(14%) achieved complete response, 15 (41%) partial response, 8 (22%) stable disease, and 8 (21%) progressed. Twenty-two patients suffering
metastatic disease received second-line treatment. Overall response was 35%; 5 patients achieved complete response (12.5%), 3 partial
response (7.5%), 6 stable disease (15%), and 6 progressive disease (15%). Twelve women 32 to 67 (mean 53, SD ± 11) received trastuzumab
during adjuvant treatment and 3 as neo-adjuvant.
Conclusions: The results were similar to those reported in the literature. A greater number of patients are required, as well as longer
follow-up time, for evaluating results of neo-adjuvant and adjuvant treatment.
Keywords: Breast neoplasms, chemotherapy adjuvant, neoadjuvant therapy, /secondary, /drug therapy,
Introducción
El cáncer de mama (CM) representa el diagnóstico
más frecuente de cáncer en las mujeres y la segunda
causa de muerte por esta enfermedad en el mundo.
De acuerdo con estimaciones de la Organización
Mundial de la Salud (OMS), más de 1,2 millones
de mujeres tendrán anualmente CM, de las cuales el
18% estarán en América Latina (1). El riesgo de desarrollar CM durante la vida es del 13,4% (1 de cada 7
mujeres) y la posibilidad de morir por la enfermedad
después del diagnóstico es cercana al 30% (2).
La mortalidad por CM ha disminuido en los países
desarrollados, especialmente en el grupo de mujeres
jóvenes, debido a la implementación de programas
para el control temprano de la enfermedad; sin
embargo, en México, Colombia, Costa Rica, Puerto
Rico, Argentina y Venezuela se ha encontrado un incremento rápido y progresivo de las tasas de incidencia
y mortalidad a partir de 1980, con una razón entre
éstas que oscila entre 0,40 y 0,58, lo que manifiesta
la ausencia de prevención, un mínimo control de los
cánceres tempranos y una alta proporción de mujeres
que se diagnostican en estadios avanzados (1-4).
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Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31
En el Instituto Nacional de Cancerología ESE,
de Bogotá (Colombia), se registraron, en el 2002,
608 casos nuevos de cáncer de mama. Esta localización representó el 12,2% de todos los casos y
el 19,7% de las neoplasias entre las mujeres. De
éstos, el 40,5% era menor de 50 años y el 70%
ingresaron en estadios tardíos (III y IV). Durante
el mismo periodo, en 241 de estas pacientes se
documentó enfermedad metastásica, con una
mortalidad del 3,8% durante el mismo periodo
de observación (5).
Recientemente, Robledo y colaboradores describieron en una población de 1.325 mujeres ingresadas
a la Unidad de Oncología de la Clínica el Country,
Bogotá (Colombia), que el 50,8% (675/1.328)
tenían estadios tempranos (I a IIA) y el 40,7%
(541/1.328), estadios avanzados (IIB a IV) (6).
En esta cohorte, el 94,4% de las pacientes con estado I; el 88,2% de las pacientes con estadío IIA; el
14% con estadío IIB; el 27% con estadío IIIA-B, y el
33,4% de las mujeres con estadío IV sobrevivieron
a cinco años, respectivamente (6).
Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols.
Aproximadamente, el 30% de las mujeres con
cáncer de mama sobreexpresan el receptor HER2
(7). Un estudio realizado en Puerto Rico determinó que esta proporción no difiere en la población
latina, y se encontró que el 27,8% de las mujeres
tienen un resultado de 3+ por inmunohistoquímica
(Herceptest) (8).
Desde hace más de diez años se reconoce que
las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo
tienen un riesgo mayor de progresión y muerte
(9); es por esto que se han desarrollado estrategias
para bloquear la vía de señalización del HER2 que
permitan mejorar el control de una enfermedad
biológicamente más agresiva. En la actualidad, se
encuentra disponible el trastuzumab (Herceptin®),
un anticuerpo monoclonal humanizado que se une
al dominio extracelular de la proteína HER2, y el
lapatanib (Tikerb®), una pequeña molécula que
inhibe el residuo tirosin quinasa del HER2 y el
factor de crecimiento epidérmico tipo 1 (EGFR,
por sus siglas en inglés) (10). Múltiples estudios
que agrupan más de 15.000 pacientes han probado la eficacia y seguridad del trastuzumab en
el tratamiento neoadyuvante, adyuvante y en la
enfermedad metastásica por cáncer de mama (913); de igual forma, varias guías de práctica clínica
soportan su uso rutinario (14-16).
Pocos estudios han demostrado en nuestra región
que las mujeres con cáncer de mama HER2 positivo
tratadas con trastuzumab mejoran la supervivencia
global, libre de progresión, y, también, su calidad de
vida de forma significativa respecto a aquellas que no
lo reciben (17,18). Este estudio muestra un análisis
detallado de la eficacia y seguridad del trastuzumab
en diversos escenarios del cáncer de mama, en 55
mujeres tratadas entre febrero de 1999 y noviembre
de 2006 en el Instituto de Oncología de la Fundación Santa Fe de Bogotá, en Bogotá (Colombia). Los
objetivos son describir las variables demográficas, la
respuesta al trastuzumab en el escenario neoadyuvante, adyuvante y en el de enfermedad metastásica,
más varios desenlaces.
Materiales y métodos
Se revisaron las historias clínicas de 340 mujeres
del servicio de Oncología de la Fundación Santa
Fe de Bogotá (FSB) que ingresaron entre febrero
de 1999 y noviembre de 2006 con el diagnóstico
de cáncer de mama; se seleccionaron aquéllas tratadas con trastuzumab (Herceptin®) en diversos
escenarios. Los casos se identificaron mediante el
Registro Institucional de Cáncer y en la base de
datos del Instituto de Oncología de la Fundación
Santa Fe de Bogotá; 55 cumplieron los criterios de
inclusión considerados en el estudio: edad mayor
de 18 años y diagnóstico confirmado de cáncer de
mama temprano, localmente avanzado o metastásico, con sobreexpresión del receptor HER2, determinada por inmunohistoquímica (puntuación
igual a 3+ en más del 10% de las células tumorales
evaluadas) o por la prueba FISH (hibridación in
situ fluorescente) cuando fue necesario. Cuarenta pacientes recibieron el monoclonal sólo o en
combinación con diversos agentes de quimio y
hormonoterapia para el manejo de enfermedad
metastásica; 12 pacientes lo recibieron como parte
del tratamiento adyuvante, y 3 mujeres durante la
neoadyuvancia.
La información extraída de las historias clínicas
fue valorada por dos pares independientes de investigadores, quienes registraron la información en un
formato diseñado para el estudio. Posteriormente,
los datos se digitaron en una base de datos y se analizaron usando el paquete estadístico SPSS 11.0.
Se consideraron y analizaron diversas variables
demográficas, las tasas de respuesta, supervivencia
global, tiempo a la progresión, supervivencia libre de
enfermedad, efectos adversos y otros datos, como el
cambio en el peso después de iniciar el tratamiento
y el número de dosis de trastuzumab administradas.
Los resultados se obtuvieron y describieron por
medio de la determinación de frecuencias absolutas,
relativas, medidas de tendencia central y de dispersión. El cruce de variables se realizó con tablas de
contingencia sometidas a pruebas de dependencia
y asociación usando el estadístico Ji al cuadrado
(χ2) o el test exacto de Fisher cuando fue necesario.
Para todos los casos, el nivel de significancia fue p <
0,05. Las estimaciones de supervivencia se hicieron
utilizando el modelo no paramétrico del límite del
producto (método de Kaplan-Meier), y las funciones de supervivencia se compararon mediante la
prueba log-rank.
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Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá
Resultados
Trastuzumab en cáncer de mama
metastásico
Un total de 40 mujeres con edades entre 41 y 75
años (media 58, SD ± 9,52) fueron incluidas en
el grupo de enfermedad metastásica; de éstas, el
72,5% (n = 29) tenían neoplasias recurrentes en
progresión, y el resto (n = 11), enfermedad metastásica de novo. Treinta y seis sujetos tenían un
estado funcional, según el índice de Karnofsky,
mayor del 90%; 28 mujeres (70%) presentaban
dos o menos sitios de metástasis, y 12, tres o más.
El principal sitio de enfermedad a distancia fue el
pulmón (35%), seguido en frecuencia por el hueso
(27%), piel (12%) e hígado (10%). Ninguna de las
mujeres tenía metástasis cerebrales en el momento
de iniciar el tratamiento con tratuzumab. En la
Tabla 1 se presentan las principales características
de las pacientes incluidas en este grupo.
El 67,5% había recibido algún tratamiento
de quimioterapia previo a la administración del
monoclonal, especialmente durante el escenario
adyuvante. En este periodo, todas recibieron
antraciclinas y 20 tuvieron esquemas que incluyeron un taxano. La mediana de la supervivencia
global (Figura 1) después del diagnóstico de la
enfermedad metastásica fue de 55 meses (rango:
2,6-87), mayor para el subgrupo de mujeres con
enfermedad recurrente en progresión (66 contra
55 meses, P = 0,27), en las que tenían receptores
hormonales positivos (55 contra 36,2 meses,
P= 0,84) y para aquéllas con menos de dos sitios
de metástasis (53 contra 29 meses, P = 0,068)
(Figura 2).
La mediana del tiempo a la progresión para
las 36 pacientes (90% de la población en estudio)
que iniciaron el tratamiento con quimioterapia
más trastuzumab en primera línea fue de 7,3 meses (rango: 2,3-60,5). La tasa de respuesta global
al esquema de primera línea fue del 76%; 5 pacientes (14%) alcanzaron respuesta completa; 15
(41%), respuesta parcial; 8 (22%), enfermedad
estable, y 8 (21%) pacientes tuvieron progresión,
2 de ellas en el sistema nervioso central. El 47%
de las pacientes tuvo regresión completa de los
síntomas asociados con el compromiso metastá-
26
Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31
sico visceral, en promedio, después de 3 meses
de tratamiento; las 5 mujeres con enfermedad en
piel tuvieron una respuesta promedio del 80%
al completar 6 ciclos. La ganancia promedio de
peso después de iniciar el tratamiento con el monoclonal fue de 2,58 kg y la toxicidad principal
durante la primera línea de tratamiento fue la
neuropatía (14%).
Veintidós pacientes recibieron tratamiento de
segunda línea en combinación con trastuzumab, lo
que constituye el 55% de la población del grupo en
estudio. La mediana del tiempo a la progresión con
esta intervención fue de 5,2 meses (rango: 1,4-24) y
la tasa de respuesta global, del 35%. Cinco pacientes
lograron respuesta completa (12,5%); 3, respuesta
parcial (7,5%); 6, enfermedad estable (15%), y
6 tuvieron enfermedad en progresión (15%). La
toxicidad más frecuente durante el tratamiento de
segunda línea fue el síndrome mano-pie (13%). La
respuesta y el tiempo a la progresión con la primera
y segunda línea de tratamiento no tuvo relación con
el estado de los receptores hormonales (P = 0,27) ni
con el número de sitios comprometidos por tumor
(P = 0,092).
Cuatro pacientes recibieron trastuzumab sólo
o en combinación en tercera línea, una en cuarta
línea y una en combinación con hormonoterapia
como séptima línea de tratamiento después del
diagnóstico de enfermedad metastásica. El tiempo
a la progresión en estos grupos osciló entre los 3,2
y 12,6 meses. La mediana del número de dosis de
tratuzumab en combinación con quimioterapia
fue de 46 (rango: 1 a 114; esto corresponde a dosis
semanales).
Después de iniciar el tratamiento con trastuzumab, el 14% de los sujetos presentaron neuropatía
grado 1 a 3, la mitad de ellos con la primera línea; el
16% tuvo neutropenia grado 3 a 4; el 3% presentó
neutropenia febril; el 5% tuvo síndrome mano-pie,
y el 14% refirió fatiga. Ningún paciente tuvo disfunción cardiovascular sintomática secundaria a la
administración del monoclonal.
Sólo el 15% (n = 6) de las pacientes han muerto
después del diagnóstico de la enfermedad metastásica; ninguna de ellas debido a toxicidad por las
intervenciones oncológicas.
Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols.
Tabla 1. Características de los pacientes con enfermedad metastásica
Edad
> 60 años
< 60 años
Índice de Karnofsky
90%-100%
60%-80%
Patrón histológico
Ductal
Lobulillar
Ganglios positivos al diagnóstico
>4
<4
ND*
Grado histológico según Bloom-Richardson
I
II
III
Tratamiento previo
Quimioterapia adyuvante
Hormonoterapia†
Radioterapia†
Número de regímenes previos de quimioterapia‡
1
2
3o>
Número de regímenes previos de hormonoterapia‡
1
2
Sobreexpresión HER2
Inmunohistoquímica
2+
3+
FISH
Receptores estrogénicos
Positivos
Negativos
ND*
Receptores progestágenos
Positivos
Negativos
ND*
18 (45%)
22 (55%)
36 (90%)
4 (10%)
37 (92,5%)
3 (7,5%)
10 (25%)
14 (35%)
16 (40%)
3 (7,5%)
11 (27%)
13 (32,5%)
27 (67,5%)
21 (52,5%)
30 (75%)
22 (55%)
12 (30%)
3 (7,5%)
21 (52%)
3 (7,5%)
5 (12,5%)
35 (87%)
12 (30%)
24 (60%)
14 (35%)
2 (5%)
26 (65%)
12 (30%)
2 (5%)
* ND: no hay dato; † durante la adyuvancia; para el tratamiento de
enfermedad metastásica o ambos; ‡ antes de iniciar el trastuzumab.
Tabla 2. Tipo de respuesta y tiempo libre de progresión según línea
de tratamiento y esquema de quimioterapia
Esquema de
tratamiento
Número de
Mediana
Respuesta
pacientes
(rango, meses)
Primera línea de tratamiento con trastuzumab
Trastuzumab/
vinorelbine
15
Trastuzumab/
taxano
16
Trastuzumab/
hormonoterapia
5
Otros (CMF,
capecitabine,
trastuzumab
monoterapia)
4
EE 3
EP 4
RC 2
RP 6
EE 1
EP 4
RC 3
RP 8
EE 4
RP 1
-
6,36
(2,3-19,4)
7,96
(3,1-14,2)
13
(4-60,5)
4
(3,1-9,3)
Segunda línea de tratamiento con trastuzumab
Trastuzumab
monoterapia
8
Trastuzumab/
capecitabine
5
Trastuzumab/
taxano
4
Trastuzumab/
vinorelbine
3
Trastuzumab/
hormonoterapia
Trastuzumab/
doxorrubicina
liposomal
EE 4
5,28
(3,8-24,3)
EP 1
3,6
(2,4-6,5)
1
RC 3
EP 2
RP 3
EP 2
RC 2
EE 2
RC 1
EP 1
1
EE 1
-
4
(2,2-6,2)
4,3
(2-6,6)
-
EE: enfermedad estable. EP: enfermedad en progresión. RC: respuesta
completa. RP: respuesta parcial.
1,0
1,0
Enf. recurrente en progresión
0,8
Supervivencia
Supervivencia
0,8
0,6
0,4
0,6
Enf. metastásica
de novo
0,4
Log rank test P = 0,27
0,2
0,0
0,2
0
20
40
60
80
100
Meses
Figura 1. Supervivencia global a partir del diagnóstico de enfermedad
metastásica
0,0
0
20
40
60
80
100
Meses
Figura 2. Supervivencia global a partir del diagnóstico de enfermedad
metastásica (enfermedad recurrente y compromiso metastásico de novo)
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Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá
Trastuzumab en adyuvancia
Doce mujeres con edades entre 32 y 67 años (media
53, SD ± 11) recibieron trastuzumab durante el
tratamiento adyuvante. Todas las pacientes tenían
carcinomas ductales; 6 de ellas presentaban grado
histológico II, y el resto III; el 50% y el 41%, respectivamente, tenían receptores de estrógenos y progestágenos positivos. Cuatro mujeres presentaban
tumores estadio IIA (33%); 3, IIB (25%); 3, IIIB
(25%); 1 paciente, IIIA, y otra un estadio I.
Sólo 3 mujeres recibieron neoadyuvancia; 5
(41%) fueron llevadas a cirugía conservadora y
7 (58%) a mastectomía radical modificada. La
patología demostró que 3 mujeres no tenían compromiso ganglionar, en 5 se encontraron menos
de 4 ganglios positivos y el resto tuvieron 4 o más
nodos con tumor. Nueve pacientes recibieron radioterapia y 6, tratamiento hormonal (solamente
1 con inhibidor de aromatasa). El promedio entre
el momento de la intervención quirúrgica y el
inició del monoclonal fue de 3,68 meses, debido
a que la gran mayoría de los sujetos recibió cuatro
ciclos de un esquema con antraciclina antes de
la combinación con taxano más trastuzumab. La
media de ciclos mensuales de trastuzumab administrados fue de 8 (SD +/- 3,2) y, al momento de
esta publicación, sólo 5 pacientes terminaron el
año de tratamiento programado.
Sólo una paciente recayó 15,2 meses después de
iniciar la adyuvancia con trastuzumab; esta mujer
tiene un carcinoma estadio IIIB, grado histológico
III, con receptores hormonales negativos y extensa
invasión linfovascular, tratado con mastectomía y
vaciamiento axilar con 9 ganglios positivos para
tumor. Dos mujeres (16% de las mujeres tratadas
con trastuzumab en adyuvancia y 9% del total de
sujetos incluidos en el estudio) presentaron toxicidad cardiovascular sintomática después del décimo
y sexto ciclos de tratamiento con el monoclonal.
Una de ellas tenía el antecedente de hipertensión
pulmonar leve idiomática con fracción de eyección
inicial normal, y terminó la intervención con una
fracción del 30%. Durante el seguimiento no se ha
documentado regresión de la falla cardiaca en las
mujeres afectadas.
Trastuzumab en neoadyuvancia
Tres mujeres de 64, 49 y 43 años recibieron trastuzumab durante la neoadyuvancia siguiendo el
esquema descrito por Buzdar y colaboradores (13).
Dos tenían tumores localmente avanzados (IIIB y
IIIA) y 1 de ellas presentaba un estadio temprano
(IIA); el volumen tumoral promedio antes del
inicio de la intervención fue de 5,7 cm; 2 pacientes
tenían receptores hormonales positivos y un grado
histológico de II según la clasificación de BloomRichardson. La media de la respuesta clínica al
terminar el tratamiento con antraciclinas fue del
30%, después de 2 ciclos de taxano más trastuzumab fue del 60% y, al finalizar el cuarto ciclo
preoperatorio con esta combinación, del 85%. A
las 3 pacientes se les realizó cuadrantectomía con
patología negativa en la axila y respuesta completa
en dos de los primarios. A la fecha, las 2 pacientes
se encuentran sin evidencia de enfermedad y reciben
el monoclonal en adyuvancia. La Tabla 3 resume las
principales características de este grupo.
Tabla 3. Principales características de las pacientes tratadas con trastuzumab en el escenario neoadyuvante
Patología
28
GH Estado
Receptores
hormonales
Tamaño
tumoral
inicial (cm)
Respuesta
a la
antraciclina
(%)
Tamaño
después del
segundo ciclo
trastuzumab
+ taxano (cm)
Tamaño
tumoral
después
del cuarto
ciclo de
trastuzumab
+ taxano (cm)
Respuesta
patológica
Paciente 1
Carcinoma
canalicular
III
IIIB
RE + RP +
7,5
25
6
1
Parcial
Paciente 2
Carcinoma
canalicular
II
IIA
RE + RP -
2,7
30
1,5
0
Completa
Paciente 3
Carcinoma
canalicular
II
IIIA
RE - RP -
7
40
2
0
Completa
Rev Colomb Cancerol 2007;11(1):23-31
Hernán Carranza, Carlos Vargas, Andrés Cardona, Andrés Yepes, Vanessa Ospina, Jorge Otero y cols.
Discusión
Durante las últimas dos décadas se han desarrollado múltiples terapias para el manejo del cáncer de
mama; no obstante, en buena parte de los países en
vía de desarrollo estas opciones no se encuentran
disponibles, lo que favorece la progresión de la enfermedad y la mortalidad por esta causa (19).
El gen HER2/neu codifica una glicoproteína
transmembrana de 185 Kd (p185HER2/neu), que
pertenece a la superfamilia de los receptores para los
factores de crecimiento que tienen actividad tirosin
quinasa intrínseca. Este gen se sobreexpresa en el 25%
a 30% de los cánceres de mama, y se encuentra relacionado con una gran cantidad de factores a favor del
pronóstico adverso, incluyendo el compromiso axilar
avanzado, los receptores hormonales negativos, un
incremento de las células en fase S y un mayor grado
nuclear (20,21). El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal de origen murino, dirigido contra el HER2,
con efectos antiproliferativos frente a las células tumorales que expresan esta proteína. En 1999 se aprobó
su uso en mujeres con cáncer de mama metastásico
en Estados Unidos, Canadá y Europa (22).
Dos experimentos clínicos fase III probaron la efectividad y seguridad del trastuzumab en primera línea
para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, al
demostrar una mejoría significativa en la supervivencia
libre de progresión y en la supervivencia global cuando
este agente se utilizó en combinación con quimioterapia
(9,23). Slamon y colaboradores encontraron una tasa
de respuesta del 41% (24% mayor que el grupo de
quimioterapia; p < 0,001) y una mediana de tiempo a
la progresión de seis meses (3,9 meses superior que en
el grupo que sólo recibió quimioterapia; p < 0,001) en
mujeres tratadas con trastuzumab y paclitaxel después
de recibir antraciclinas (9). De forma similar, el estudio publicado por Gasparini y colaboradores encontró
una respuesta global del 61% con el trastuzumab, en
combinación con docetaxel semanal, un tiempo a la
progresión de 10,6 meses y una supervivencia global
de 27,7 meses, todos estadísticamente superiores a la
quimioterapia sola (23).
Al menos trece estudios fase II han evaluado la
utilidad del trastuzumab para el tratamiento del
cáncer de mama metastásico en combinación con
algún taxano, y se encontraron tasas de respuesta
que oscilan entre el 49% y 69%, y un tiempo a la
progresión entre 8,5 y 12,4 meses; de manera similar,
siete estudios fase II probaron la eficacia y seguridad
del monoclonal en combinación con vinorelbine, y se
encontró una tasa de respuesta entre el 52% y 82%,
y una supervivencia libre de progresión entre 4 y 17
meses (22). En todos los estudios la incidencia de
falla cardiaca congestiva sintomática fue del 2%.
Los resultados obtenidos a partir del análisis de los
registros de pacientes con cáncer de mama metastásico
tratados en la FSB son equivalentes a los reportados
en la literatura; la mediana del tiempo a la progresión
para las pacientes que iniciaron el tratamiento con
quimioterapia más trastuzumab en primera línea
fue de 7,3 meses y la tasa de respuesta global fue del
76%. Con el monoclonal en segunda línea se obtuvo
una mediana del tiempo a la progresión de 5,2 meses,
con una tasa de respuesta global del 35%. A pesar de
la imposibilidad de nuestro estudio para evaluar la
calidad de vida de las pacientes después de iniciar el
trastuzumab, es importante resaltar que el 47% tuvo
regresión completa de los síntomas asociados con el
compromiso metastásico visceral, en promedio, después de tres meses de tratamiento, lo que permitió
que la mayoría retornara a su vida laboral activa. A
diferencia de lo encontrado en los estudios publicados
a escala global, ninguna mujer con enfermedad metastásica tratada en la FSB tuvo disfunción cardiovascular, y la principal toxicidad reportada correspondió
a neuropatía y fatiga, atribuibles a la quimioterapia.
Estos hallazgos son explicables por el limitado tamaño
muestral de esta serie de casos.
En el estudio Herceptin Adjuvant Study Trial
(HERA), la adición de un año de trastuzumab después
de la administración de quimioterapia adyuvante fue
superior que la observación, en términos de supervivencia libre de enfermedad (razón de riesgo HR 0,54;
IC 95% 0,43-0,67), supervivencia libre de recurrencia
(HR 0,50; IC 95% 0,40-0,63) y supervivencia libre de
progresión a distancia (HR 0,40, IC 95% 0,40-0,66).
El análisis combinado de los estudios B-31 (National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP
B-31) y N-9831 (North Central Cancer Treatment
Group, NCCTG-9831) demostró que la administración de un año de trastuzumab concomitante con
paclitaxel, después de ciclofosfamida y doxorrubicina,
fue superior que el tratamiento sin el monoclonal
respecto a la supervivencia libre de enfermedad (HR
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29
Tratamiento con trastuzumab en diversos escenarios del cáncer de mama: experiencia en la Fundación Santa Fe de Bogotá
0,48; p = 3 x 10 -12), tiempo a la primera recurrencia
a distancia (HR 0,47; p = 8 x 10 -10) y supervivencia
global (HR 0,67; p = 0,015) (11,12,15).
A partir de la información publicada sobre el uso del
trastuzumab en diversos escenarios del tratamiento del
cáncer de mama, varias encuestas han demostrado que
el 84% y el 93% de los oncólogos clínicos de Canadá y
Estados Unidos están de acuerdo con el uso rutinario
del monoclonal en la enfermedad metastásica y durante
la adyuvancia, respectivamente (15,22). En nuestra
breve serie, 12 mujeres recibieron el trastuzumab en
el periodo postoperatorio; para ellas, el promedio entre
el momento de la intervención quirúrgica y el inicio
del monoclonal fue de 3,68 meses, la media de ciclos
mensuales de trastuzumab administrados fue de 8
(SD +/- 3,2) y sólo 1 paciente con cáncer estado IIIB,
receptores hormonales negativos y 9 ganglios positivos
recayó 15,2 meses después de iniciar el tratamiento.
Es posible que en un futuro cercano, estrategias
para el uso del trastuzumab en adyuvancia con un
perfil de costo efectividad más favorable para los
países en vía de desarrollo sean utilizadas de manera rutinaria. Joensuu y colaboradores presentaron
recientemente los resultados del estudio Finher,
el cual demostró que el uso del monoclonal como
tratamiento adyuvante durante 9 semanas mejoró
la supervivencia libre de recaída a 3 años con un
buen perfil de seguridad (24). La controversia ética
y económica sobre la utilidad del trastuzumab en el
escenario del tratamiento adyuvante del cáncer de
mama se resolvió con la aprobación de The National
Institute for Clinical Excellence (NICE), que determinó, a partir de un NNT (numero necesario a tratar)
de 13 (IC 95% 10 a 18), que por cada vida preservada
por esta intervención se ahorran £400.000 atribuibles al tratamiento de una recaída (25).
Desde 1998, el trastuzumab ha sido utilizado en
más de 230.000 mujeres con cáncer de mama HER2
positivo alrededor del mundo; no obstante, se ha estimado que sólo el 8% de las candidatas lo reciben en
los países en vía de desarrollo (26). Recientemente,
Mano realizó una reseña sobre las limitaciones económicas para el uso de nueva tecnología en oncología al
hacer énfasis en el costo de los agentes monoclonales
en América Latina (27); describió que el costo mensual del trastuzumab en Brasil es de US$4.500, lo
que significa un gasto de US$20 millones mensuales
30
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para tratar los 20.000 nuevos casos con cáncer de
mama HER2 en este país. Esto representa cerca del
9% del dinero destinado para cubrir mensualmente el
programa de alimentación de familias que viven en la
pobreza absoluta (se utilizó como fuente el Instituto
Nacional de Cáncer del Brasil [INCA]).
En Colombia, la incidencia anual de cáncer de
mama es de 4.677 casos (TAE 30 casos/100.000
mujeres) y la mortalidad es de 1.905 casos (TAE
12,4 casos/100.000 mujeres); en Bogotá, el 12%
de las muertes por cáncer en mujeres cada año son
atribuibles a esta enfermedad (5,6). El cáncer de
mama representa un problema de salud pública, y
nuestro sistema de seguridad social tiene importantes limitaciones para el uso de nuevas terapias.
En vista de que cerca del 30% de los casos incidentes tendrán sobreexpresión del receptor HER2,
es posible esperar que anualmente se presenten 600
casos nuevos candidatos para recibir el monoclonal
durante el escenario adyuvante, lo que representa
un gasto anual de US$23 millones.
A partir de la información publicada y de la
evaluación de los casos tratados en la FSB se puede
concluir que el uso del trastuzumab se encuentra
suficientemente soportado en mujeres con cáncer de
mama metastásico o como adyuvancia para sujetos
con neoplasias tempranas. En pacientes con enfermedad avanzada se debe asegurar el uso del monoclonal en primera línea para impactar los principales
desenlaces de la enfermedad metastásica.
Según los autores, este estudio representa la publicación con mayor número de casos tratados con
trastuzumab encontrada en la literatura nacional;
no obstante, los hallazgos de los sujetos incluidos
en la serie de la FSB no representan la realidad del
tratamiento de las mujeres con cáncer de mama
HER2 positivo en nuestro país.
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