Genética Molecular y Patologías Hereditarias

Cartas al director
Ataxia espinocerebelosa tipo 17.
Descripción del primer caso
en población española
Referimos el caso de una mujer de 63 años que acude a la consulta de
Neurología por presentar caídas recurrentes desde al menos 2 años antes. Su
ex-pareja (que la acompaña a la consulta) refiere un trastorno conductual de
evolución crónica, exacerbado en los últimos 5 años, consistente en irritabilidad, ataques de ira y, posteriormente, síndrome ansioso depresivo refractario
al tratamiento médico. No refiere alteración de esfínteres.
Como antecedente personal de interés destaca el diagnóstico de epilepsia
generalizada a los 11 años, por lo que sigue tratamiento desde entonces con fenobarbital y fenitoína, sin haber presentado crisis en los últimos 20 años.
Entre sus antecedentes familiares destaca que su padre también padeció
epilepsia y presentó un trastorno de la marcha de inicio a los 80 años y curso
progresivo, de origen no filiado. Falleció a los 86 años sin perder la deambulación autónoma. Además, una hermana de nuestro caso presenta alteración progresiva de la marcha de al menos 5 años de evolución, por lo que se desplaza en
silla de ruedas desde los 65 años. Por otra parte, un hermano de la paciente
presenta un trastorno psiquiátrico no filiado, sin alteración de la marcha.
En la exploración observamos una alteración conductual consistente en
una severa labilidad emocional, ansiedad, depresión, agresividad e ideación
paranoide. En el examen neurológico destaca una alteración en los movimientos de seguimiento ocular, nistagmo horizonto-rotatorio bilateral, hiperreflexia, dismetría de los miembros y ataxia de la marcha. No presenta alteración del tono. Advertimos movimientos coreicos ocasionales en los
miembros superiores. El MMSE fue de 29/30. El estudio neuropsicológico detallado mostró un déficit atencional, sin alteración de la memoria ni de otras
funciones cognitivas.
Entre las exploraciones complementarias realizadas destacamos su resonancia magnética encefálica, en la que observamos atrofia cerebelosa del
tronco de encéfalo y cortical (figs. 1 y 2).
Ante la sospecha de ataxia espinocerebelosa hereditaria se solicitó su
estudio genético. Este estudio se realizó mediante la amplificación por PCR
Figura 1
Resonancia magnética, corte sagital en T1.
Atrofia troncoencefálica y cerebelosa.
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Cartas al director
El número mínimo de tripletes hallado en pacientes afectos de
SCA 17 es 43. Sin embargo, en pacientes sanos puede observarse la
presencia de 43 a 48 repeticiones del triplete CAG, lo cual se denomina fenómeno de solapamiento10,12. El elevado número de tripletes
detectado, 66, excluye la posibilidad de solapamiento.
Aunque suponemos una herencia autosómica dominante en este
caso, no ha sido posible realizar a éstos el estudio genético dada la
desestructuración familiar, eventual consecuencia del trastorno psiquiátrico que provoca esta patología.
La patología psiquiátrica predomina en el espectro clínico de la
paciente. Los síntomas psiquiátricos se han descrito en al menos la
mitad de los pacientes con SCA 17 especialmente en fases precoces y
son muy variados, incluyendo depresión, ansiedad, agresividad, paranoia e incluso ideas delirantes y alucinaciones8,10. De hecho, la SCA 17
tiene un especial interés porque representa una de las pocas causas
genéticas conocidas de enfermedad psiquiátrica.
Figura 2
Resonancia magnética, corte coronal en T2.
Atrofia cortical generalizada.
empleando los oligonucleótidos cebadores descritos por Nakamura K. et al.1
que cubren la región polimórfica CAG/CAA del gen TBP (TATA-binding protein). El producto amplificado se separó por electroforesis en gel de agarosa
al 4 % que fue teñido con bromuro de etidio y analizado empleando el sistema de análisis de geles Gel Logic 100 (Kodak). El tamaño de las repeticiones se
calculó aplicando una fórmula que permite estimarlo con un margen de error
de ± 3 tripletes. Este método permitió determinar la presencia de un patrón
heterocigótico dado por la combinación de un alelo normal de 33 repeticiones CAG/CAA y otro en el rango expandido con aproximadamente 66 repeticiones CAG/CAA, propio de la SCA 17.
La ataxia espinocerebelosa (SCA 17) es una enfermedad neurodegenerativa de transmisión autosómica dominante. En 1999 se
identificó la expansión CAG/CAA en el gen de la proteína transportadora TATA1 que provoca dicha ataxia (SCA 17; MIM 607136).
Posteriormente se han descrito las características clínicas de varias familias con SCA 17 en Japón, Bélgica, Alemania, Francia, Finlandia, Estados Unidos, Brasil, Italia e Inglaterra2-9. En los casos descritos
en la bibliografía hay una gran variabilidad en el inicio de la sintomatología, desde los 3 hasta los 60 años, con una duración variable
de la enfermedad de 2 a 22 años9.
Se define un fenotipo complejo y muy variable; aunque el síntoma inicial más frecuente es la ataxia cerebelosa, no es inusual que
un trastorno psiquiátrico o movimientos coreicos indiquen el inicio
de la enfermedad8,10. Además, se han descrito otros síntomas asociados como la demencia, la epilepsia, signos piramidales y rigidez extrapiramidal.
Considerando la epilepsia como el síntoma inicial, la edad de presentación clínica es muy precoz, los 11 años. Sin embargo, la paciente
no parece presentar sintomatología discapacitante hasta los últimos 5
años. Tradicionalmente se ha considerado que, al igual que en las otras
enfermedades relacionadas con la expansión del triplete CAG, existe
una correlación inversa entre la edad de inicio y el tamaño de la expansión CAG; los últimos estudios discuten dicha relación8,11. Así,
nuestra paciente, que muestra un elevado número de repeticiones (66
tripletes), si bien presenta un inicio precoz de la sintomatología, no es
hasta fases tardías cuando provoca una severa discapacidad.
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En nuestro caso, observamos un leve deterioro cognitivo, sin demencia. El deterioro cognitivo no es habitual en el resto de las degeneraciones espinocerebelosas, salvo en la atrofia dentatorubropalidoluisiana (DPRLA). El deterioro cognitivo de leve a moderado se ha
presentado en casos de todas las familias estudiadas con SCA 17, a lo
largo de la evolución de la enfermedad13.
Destaca la presencia de movimientos coreicos en las extremidades en este caso, aunque son escasos. La sintomatología extrapiramidal es frecuente en la SCA 17, especialmente la corea y la distonía a
diferencia de otras SCA1. Dado que la corea puede ser el único síntoma extrapiramidal, suele compararse su fenotipo al de la enfermedad
de Huntington.
En la resonancia magnética realizada destaca la presencia de
atrofia cortical además de la esperable atrofia cerebelosa, lo cual caracteriza a la SCA 17 respecto a otras ataxias dominantes8. La indemnidad de los ganglios basales permite a su vez, discriminar la
SCA frente a la atrofia multisistema.
En resumen, la ataxia espinocerebelosa 17 es una enfermedad
muy infrecuente, aunque es preciso su conocimiento dada la posibilidad de transmisión genética y la severidad de la sintomatología que
provoca. Su fenotipo es muy variable y con una edad de inicio impredecible. Predomina la sintomatología psiquiátrica desde las fases
más precoces, incluso en ausencia de ataxia. De hecho, es una de las
escasas enfermedades genéticas que provoca enfermedades psiquiátricas. Asimismo, el deterioro cognitivo desde leve a moderado se observa en la mayoría de los casos.
Por otra parte, es preciso considerarla en aquellos pacientes con
un fenotipo compatible con Huntington cuyo estudio genético específico haya sido negativo.
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A. Pampliega-Pérez1
C. Martín-Estefanía1
J. I. Lao-Villadóniga2
1 Servicio
de Neurología
Hospital General Universitario
Alicante
2 Laboratorio de Análisis Dr. Echevarne
Unidad de Genética Molecular y Patologías Hereditarias
Barcelona
Correspondencia:
Ana Pampliega Pérez
Servicio de Neurología
Hospital General Universitario de Alicante
Maestro Alonso, 109
03010 Alicante
Correo electrónico: [email protected]
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Recibido el 3-6-09
Aceptado el 23-6-09
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