trabajo - Generación Elsevier

Una aproximación al síndrome de Brugada: Concepto y perspectivas.
Autor: Pablo Álvarez Ballesteros.
Colaboradores: Ana Sofía Álvarez Quintana y Helena Fernández Fernández.
er
Grado de Medicina (3 curso). Universidad de Oviedo.
Introducción
Descrito en 1992 por los cardiólogos españoles Pedro
y Josep Brugada, el síndrome de Brugada (SBr)
constituye
una
nueva
entidad
con
un
electrocardiograma (ECG) característico y asociada
con muerte súbita (MS)1.
Desde la publicación de los 8 primeros casos descritos
en 1992, el ritmo de aparición de nuevos casos ha ido
en aumento, obligando a la comunidad internacional a
realizar dos reuniones de especialistas para unificar el
conocimiento de este síndrome. En la primera, en
2002, se definieron los criterios diagnósticos
recomendados a seguir, y en 2005, se publicaron las
primeras clasificaciones con los diferentes factores de
riesgo y las terapias asociadas2.
En esta revisión describiremos las diferentes
características clínicas de este síndrome, los factores
genéticos asociados de reciente descubrimiento y las
diferentes líneas terapéuticas en las que se está
trabajando.
Definición
Este síndrome se caracteriza por un bloqueo de rama
derecha, con elevación persistente del segmento ST y
MS asociada3.
En el ECG se produce una alteración típica consistente
en una elevación del segmento ST ≥ 2mm en más de
una derivación precordial (V1-V3), seguido por una
onda T negativa. A este se le denomina patrón tipo I y
es el único considerado patrón diagnóstico de la
enfermedad. Con el aumento del número de casos, se
han descrito otros dos patrones ECG que pueden
aparecer. Así, definimos como patrón tipo II a la
elevación del segmento ST ≥ 2mm en las derivaciones
precordiales, seguido por una onda T positiva o
bifásica, dando al ECG un aspecto “en silla de
montar”. El patrón tipo III vendrá determinado como
un patrón similar a cualquiera de los anteriores, pero
con una elevación del segmento ST ≤1mm.
En las reuniones de 2002 y 2005, se consensuó el
diagnóstico de SBr por la aparición del ECG tipo I,
junto con uno o más de los siguientes criterios
clínicos:





Fibrilación ventricular (FV) y/o taquicardia
ventricular (TV) polimórfica documentada;
Capacidad de inducción de arritmias ventriculares
durante el estudio electrofisiológico (EEF);
Historia familiar de MS en miembros <45 años;
Familiares con patrón ECG tipo I;
Síncope o respiración agónica nocturna.
En nuevos estudios, Brugada et al4 demuestran que se
puede realizar un diagnóstico con la sola aparición de
un ECG tipo I. Esto obliga a reevaluar como población
de riesgo a todos los individuos con dicho patrón ECG.
Epidemiología
Clasificada como enfermedad rara por el NIH y
Orphanet, y con una prevalencia media de 1-5/10000
habitantes, el síndrome de Brugada se considera la
causa del 4-12% de todas las MS, y hasta un 20% de
las MS acontecidas en corazón normal5.
Esta prevalencia es muy variable dependiendo de las
diferentes zonas geográficas, siendo mucho más
común en el sudeste asiático y Japón, donde la
prevalencia llega a 12/10000 personas. En algunos
países de ese entorno es endémico, y se le conoce
como el “síndrome de la muerte súbita inexplicada”.
Estudios en hospitales de Singapur, datan que en
pacientes con pre-sincope, síncope y/o palpitaciones,
la prevalencia de SBr era de un 3,1%.
En Europa la prevalencia es significativamente más
baja, y en EEUU es de 12/100000 habitante, 10 veces
menor que en Japón.
Patogenia
Desde 1992, se describe como una canalopatía, un
desorden electrofisiológico provocado por la
alteración de los canales de conducción de las células
que conducen el estímulo eléctrico cardiaco, y sin
afectación aparente de la estructura del corazón.
1
Figura 1. Representación esquemática de la teoría de repolarización. (A) PA normal mostrando una fase 1
+
prominente en el Epi y M debido a su mayor expresión de Ito.(B) La pérdida de función de los canales de Na
aumenta la prominencia de la fase 1, aumentando el gradiente de voltaje trasmural inscribiendo un punto J y un
segmento ST elevados en el ECG. (C) La prolongación de la repolarización del Epi resulta en una onda T negativa. (D)
+
Una mayor pérdida de función en los canales de Na conlleva la repolarización a todo o nada de algunas células del
Epi, pero no de otras, resultando en un dispersión de repolarización del Epi. (E) Mecanismo de reentrada en fase 2,
que favorece la aparición de extrasístoles y fibrilación ventricular.
PA: Potencial de acción Endo: Endocardio M: Miocardio Epi: Epicardio y ECG: Electrocardiograma
Este último punto está puesto en discusión ya desde
1996, cuando Corrado et al6 describieron algunos
pacientes con SBr que tenían patología estructural
subyacente. Posteriores estudios han descrito
pacientes con SBr y anomalías en el ventrículo
derecho. Pese a la falta de pruebas definitorias, en los
últimos años empieza a ganar fuerza la teoría que
define este síndrome como un enlentecimiento de la
conducción del VD, unido a pequeños defectos
estructurales difusos.
Para explicar los mecanismos que provocan el patrón
ECG tipo I y el aumento en la susceptibilidad a
arritmias ventriculares se han propuesto dos modelos:
La teoría de repolarización y la teoría de
despolarización. Ninguna de ellas ha sido demostrada
como más valida que la otra.
Teoría de repolarización
Se basa en un incremento en el gradiente de
repolarización en la fase 1 del potencial de acción (PA)
del epicardio con respecto al endocardio.
En condiciones normales, las células del epicardio
tienen una mayor densidad de canales Ito (transient
outward potassium channels) que las células del
endocardio, lo cual favorece que el epicardio se
repolarice ligeramente antes que el endocardio,
formándose un gradiente de repolarización (lo que
conocemos como onda T del ECG).
En condiciones patológicas, en las que hay mutaciones
en los canales de conducción de membrana (como los
canales Na+), se puede producir un disbalance entre la
repolarización y la despolarización epicárdicas,
favoreciendo una repolarización temprana del
epicardio (en fase 1, cuando el potencial de acción se
dispara hasta -30 mV). En ese momento hay zonas del
epicardio que se repolarizan a todo o nada (como
ocurriría en la fase 3), provocando la pérdida de la
fase 2 (también llamada “dome” del potencial de
acción cardiaco). Al ocurrir únicamente en algunos
puntos, provoca una dispersión de la repolarización
epicárdica y refractariedad. Además, se produce un
aumento en el gradiente de repolarización transmural
que provoca la característica elevación del segmento
ST.
Si la repolarización del epicardio ocurre primero que
la del endocardio la onda T se mantendrá positiva,
proporcionando un patrón en “silla de montar” o tipo
II. Por el contrario, si hay zonas del epicardio que
2
debido a la dispersión prolongan su potencial de
acción, la repolarización se truncará en esas zonas,
pasando del endocardio al epicardio, dando la onda T
invertida (de los patrones I y III).
La arritmogenicidad que caracteriza al síndrome se
explicaría debido al desarrollo de un mecanismo de
reentrada en la fase 2 del PA, secundario a la
heterogeneidad y dispersión de la repolarización
tanto a nivel transmural como epicárdica (habrá zonas
despolarizadas y zonas con rápida repolarización).
Esto facilitará la formación de extrasístoles y arritmias
ventriculares malignas.
Teoría de despolarización
Más moderna que su predecesora, propone como
explicación al patrón ECG y a las arritmias
ventriculares, el retraso en la conducción en el tracto
de salida del ventrículo derecho (TSVD).
Este retraso provocaría un enlentecimiento en el
desarrollo del PA en el ventrículo derecho.
Meregalli et al7 describen que en el epicardio, al
comienzo del ciclo cardiaco, el potencial de
membrana del ventrículo derecho es más positivo que
el del TSVD, por tanto se produce un gradiente
eléctrico entre el VD y el TSVD que genera la elevación
del segmento ST. Ahora, como el TSVD tarda más en
despolarizarse, su potencial de membrana es más
positivo, y provoca un flujo eléctrico hacia el
ventrículo derecho, generando la onda T negativa.
Las arritmias estarían explicadas por reentradas
producidas en las zonas de transición entre zonas con
rápida y lenta despolarización.
Aunque se ha considerado que el SBr no lleva
patología estructural asociada, Coronel et al.8, y
recientemente, Postema et al.9 han documentado
patrones ECG fraccionados en el VD de pacientes con
SBr. Estos patrones se consideran efecto de pequeñas
alteraciones estructurales, así como se han
documentado,
fibrosis
focales
transmurales,
miocarditis, vacuolización e infiltrados fibroadiposos
en cardiomiocitos, con pequeña dilatación del VD y
del TSVD. Igualmente, Boukens et al.10 encontraron
una heterogeneidad significativa en la expresión de
conexinas y canales iónicos dependientes de voltaje,
que podría contribuir a la reducción de la conducción
en el VD.
Hoogendijk et al11 han tratado de combinar los
diferentes aspectos de ambas teorías, llegando a una
hipótesis intermedia en la que los defectos en la
conducción favorecidos por las mutaciones,
provocarían un current-to-load mismatch (demasiados
miocardiocitos
reciben
insuficiente
estímulo
despolarizante), en una aproximación que, por
seguro, se verá mejorada en los próximos años.
Genética
Presenta un patrón de herencia autosómica
dominante con una penetrancia y expresión variables.
Se describen una gran variedad de mutaciones en los
canales de sodio, potasio y calcio, relacionadas con
este síndrome. En 1998, Chen et al12. describieron en
Nature, la primera mutación asociada en el gen SCN5A
(locus 3p21), que codifica para la subunidad α de los
canales de sodio dependientes de voltaje cardiacos
(Nav1.5). Esta subunidad está formada por 4
dominios, cada uno de los cuales presenta 6
segmentos transmembrana unidos a sus respectivos
“loops” intracelulares.13 En los últimos estudios, se
han catalogado más de 300 mutaciones diferentes en
Figura 2. Esquema de la estructura de la subunidad α de Nav1.5.Se pueden observar las principales mutaciones
14
descritas hasta ahora para el síndrome de Brugada.
3
Figura 3. Genes con mutaciones asociadas con el síndrome de Brugada y su prevalencia relativa.
este gen, encontrándose en entre un 18 y un 30% de
los casos diagnosticados. Su principal efecto es la
reducción en el flujo de Na+ transmembrana debida a
una disminución en la densidad de canales o a una
disfunción de los mismos.
Continuando con el estudio de SCN5A, de las 300
mutaciones descritas, el 66% se catalogaron como
mutaciones puntuales sin sentido (missense), que
ponían fin al patrón de lectura. En el producto de una
de estas mutaciones (T1620M) se observó un cambio
en su expresión dependiente de la temperatura, lo
cual explicaría por qué en algunos pacientes con SBr
se desenmascara su ECG al padecer fiebre. Además, se
observó que el 80% de las mutaciones encontradas
afectaban a un único paciente o familia.15
Las mutaciones en SCN5A han sido asociadas al SBr
desde la primera descripción, y también se
encontraron en otras anomalías de la conducción
cardiacas, como el síndrome del QT largo, el síndrome
del nodo enfermo o la cardiomiopatía dilatada. Sin
embargo, en los últimos años su importancia como
agente causal está puesta en entredicho.
En un estudio de 13 familias portadoras de la
mutación, solo la mitad de los portadores
presentaban o se les podía inducir el patrón ECG
típico. Adicionalmente, sí se pudo inducir en ocho
pacientes no portadores de la mutación. De hecho, en
un caso con dos gemelos idénticos portadores, solo
uno de ellos presentó el fenotipo Br.
Por tanto, algunos autores consideran que esta
mutación no actúa como causa principal, sino como
un factor más añadido para el desarrollo del
síndrome.
Otras mutaciones encontradas se relacionan con los
genes que codifican para proteínas asociadas a
Nav1.5, GDP1L y MOG1, y provocan una reducción en
la corriente intracelular de Na+. Se han encontrado
mutaciones relacionadas con genes que codifican para
la subunidad β de Nav1.5, los genes SCN1B y SCN3B.
que se encuentran bajo estudio, ya que todavía no se
han encontrado evidencias de su significado funcional.
Otras mutaciones recientes son aquellas producidas
en los diferentes componentes de los canales de
calcio tipo-L, CACNA1C, que codifica para proteínas
del poro del canal, CACNB2B y CACNA2D1 que
codifican para proteínas auxiliares. Estas mutaciones
son las segundas más prevalentes en pacientes con
SBr, presentándolas hasta un 12% de los mismos
(aunque estudios posteriores refieren a una
prevalencia de únicamente el 2%), y también
provocan una pérdida de funcionalidad de estos
canales.
Otras mutaciones interesantes en las que se están
llevando a cabo ambiciosas investigaciones, son
aquellas que provocan una mejora en la funcionalidad
de los canales Ito (genes KCNE3, KCND3 y KCNJ8)16.
Pese a todo, estas mutaciones que no afectan a
SCN5A, están limitadas habitualmente a un simple
individuo o familia, aunque son muy importantes en el
mecanismo patogénico de sus portadores.
Clínica
Los pacientes con SBr permanecen en su mayoría
asintomáticos. No obstante, se ha descrito que entre
un 17-42% de ellos presentan síncope o MS como
consecuencia de complicaciones en algún cuadro
4
arrítmico, como la taquicardia ventricular polimorfa o
fibrilación ventricular.
Las manifestaciones clínicas son muy variadas. La
sintomatología suele aparecer hacia la cuarta década
de vida, inicialmente en forma de palpitaciones,
síncope, convulsiones y respiración agónica nocturna.
También se observan taquicardias supraventriculares
en el 20% de los pacientes y fibrilación auricular
espontánea en un 39% de los casos. Morita el al.
denotaron un mayor vulnerabilidad a sufrir fibrilación
auricular en pacientes sometidos a estimulación
eléctrica.
Se ha descrito antecedentes sincopales en el 23% de
los pacientes que han sufrido parada cardiaca.
Factores moduladores1,17.
demás de la genética hay dos factores moduladores
de gran peso que tendrán gran repercusión sobre la
clínica presentada por el individuo: la actividad del
sistema nervioso autónomo y el género.
Sistema nervioso autónomo
Las manifestaciones clínicas ya descritas del SBr
tienden a aparecer en momentos de un mayor tono
vagal, como durante el sueño. Esto explicaría la gran
cantidad de muertes súbitas nocturnas asociadas a
este síndrome. Estudios en pacientes con
desfibriladores automáticos implantables (DAI), han
sacado a la luz un patrón circadiano y estacional de
aparición de estos síntomas, observándose una mayor
incidencia de desfibrilación durante la noche y
principios de verano.
Se han realizado multitud de estudios sobre este
factor en los últimos años. Algunos de los más
relevantes, han revelado que más de la mitad de los
pacientes con ECG tipo I presentan algún tipo de
disfunción cardiaca autonómica. Estudios más
complicados, usando radioisótopos análogos de
noradrenalina e imagen PET (positron emission
tomography), subrayan una reducción en la inervación
simpática del corazón y un aumento en la recaptación
de noradrenalina en las células presinapticas. Las
investigaciones más recientes apuntan a la
descripción de las primeras evidencias histológicas de
concentraciones reducidas de noradrenalina en
biopsias cardiacas.
Pese a todos los esfuerzos, cómo se produce esta
disfunción simpática sigue siendo desconocido y es
uno de los primeros retos que se abren en el
horizonte.
Género
El SBr es más prevalente en hombres que en mujeres
siguiendo un ratio estimado de 8-10/1. Además,
suelen sufrir un fenotipo mucho más severo.
La explicación a estos sucesos en aún incierta, si bien
se cree que puede estar causado por una mayor
densidad de canales Ito en hombres frente a mujeres
(basado en diferentes estudios en caninos). Otra
hipótesis afirma que estas variaciones pueden estar
producidas por las diferencias hormonales entre
géneros. Diversos estudios sugieren la testosterona
como causante de esta diferencia. Es bien sabido
desde hace una década la influencia de las hormonas
sexuales sobre el grado de elevación del segmento ST,
disminuyendo significativamente en pacientes
sometidos a bloqueo androgénico como tratamiento
del cáncer de próstata. Llegando más lejos,
recientemente se han descrito dos pacientes que han
Figura 4. Condiciones que pueden cursar con ECG similar al síndrome de Brugada
5
sufrido una desaparición del patrón ECG característico
tras castración quirúrgica por prostatectomía debida a
un carcinoma.
Finalmente añadir que también se han encontrado
otros factores moduladores menos importantes,
como la temperatura corporal y la fiebre (ya
mencionado), las comidas copiosas y abundantes
(aumentan el estímulo parasimpático) y la
hipopotasemia.
Criterios diagnósticos
Como ya hemos descrito al principio de esta revisión,
es fundamental la aparición de un patrón ECG tipo I
para realizar el diagnóstico de SBr.
Este patrón aparece de manera natural en gran
cantidad de pacientes. Sin embargo, existe un
porcentaje muy significativo de pacientes con SBr que
pueden no presentar espontáneamente este patrón.
Para
desenmascararlo
se
realizan
pruebas
administrando bloqueantes de los canales de calcio,
también denominados agentes antiarritmicos tipo I,
como la procainamida o la flecainida. Diversos
estudios han demostrado la mayor efectividad con el
uso de ajmalina, alcanzándose una sensibilidad del
80% y una especificidad del 94,5% en el diagnóstico
de SBr. Además, recientes estudios en 600 pacientes
avalan los resultados anteriores, añadiendo la escasa
arritmogeneicidad (solo un 0,15%) provocada por el
empleo de este fármaco siguiendo los protocolos
establecidos.
Por lo tanto, se considera el principal fármaco de
elección para la realización de esta prueba. El mayor
problema radica en su limitada disponibilidad en
algunos países, en los que se sigue utilizando la
flecainida.
Otro problema todavía por resolver es la todavía
ineficiente sensibilidad de este método (80%). Para
mejorarlo, se están desarrollando nuevas estrategias,
como la colocación de los electrodos precordiales
derechas (V1-V3) en los segundos o terceros espacios
intercostales (habitualmente se colocan en el cuarto
espacio intercostal). En un estudio se observó que el
43% de los casos positivos tras provocación con
ajmalina, solo lo eran cuando los electrodos se
Figura 5. Fármacos bloqueantes de los canales de sodio que
pueden inducir síndrome de Brugada.
colocaban
en
los
espacios
superiores.
Consecuentemente, esta nueva técnica parece
mejorar sustancialmente la sensibilidad con y sin
provocación.
Podemos referir diversos estudios que sugieren una
elevación del segmento ST en una única derivación
precordial derecha como suficiente para realizar el
diagnóstico (el criterio estándar es que la elevación se
presente como mínimo en dos), como observó un
estudio en el que el 38% de los pacientes presentaban
una única elevación y mantenían la misma clínica y
riesgo de arritmias que los pacientes estándar.
Llegando más lejos, se está empezando a cuestionar la
utilidad diagnóstica de la derivación V3.
Volviendo al terreno de la genética, se está
planteando la posibilidad de incluir los test genéticos
como elementos de utilidad en el SBr. En 2011, la
Heart Rhythm Society y la European Heart Rhythm
Association publicaron un documento18 sobre el uso
de test genéticos en canalopatias que sugiere su
utilidad en caso de que el cardiólogo tenga una fuerte
sospecha clínica de SBr. Igualmente se aconseja la
realización de un test de screening en cascada en
familiares, para tratar de localizar la mutación causal
del síndrome y para permitir que aquellos familiares
con resultados negativos para el test puedan evitar un
seguimiento periódico.19
Contrariamente, el documento se opone radicalmente
al empleo de los test en uso diagnóstico siempre que
no haya una sospecha clínica clara. Además,
actualmente carecemos de herramientas y
conocimiento suficientes para la valoración del
pronóstico de pacientes a partir de test genético. Este
es uno de los campos abiertos para la investigación en
pocos años.
6
Valoración de riesgos
Lo que más ha preocupado siempre al cardiólogo es la
actitud a seguir ante un paciente en el que
sospechamos un SBr. Para ello, en las diferentes
reuniones de consenso se han publicado
documentos, con diagramas que resumen la actitud a
seguir en función de los hallazgos tanto en la historia
clínica como en los resultados de las pruebas
complementarias dirigidas al desenmascaramiento del
mismo.
El objetivo de estos diagramas es identificar a aquellos
pacientes que tengan mayor propensión a sufrir una
MS, para que puedan recibir tanto el seguimiento
clínico como el tratamiento adecuado.
Los principales factores de riesgo defendidos desde
hace años son: la presencia de síntomas (como
palpitaciones o convulsiones), presentar un patrón
ECG tipo 1 espontáneo y la inductividad de parada
cardiaca con EEF. Además, haber sufrido algún
episodio de MS es un factor de riesgo independiente e
indiscutible (Odds Ratio [OR]: 12.4).
Se consideran factores de riesgo de menor
importancia la presencia de FA y determinados datos
del ECG, como:





Prolongación del intervalo QT en V2;
El signo aVR, definido como la presencia de una
onda R ≥ 3 mm o un cociente R/Q ≥ 0,75 en la
derivación aVR;
La presencia de alternancia de la onda T,
observada tras inducción con fármacos;
Un patrón de repolarización precoz en
derivaciones inferiores o laterales;
La prolongación del complejo QRS en las
precordiales derechas.
Curiosamente, en los estudios epidemiológicos
realizados hasta ahora, ni los antecedentes familiares
de MS ni la presencia de mutaciones en el gen SCN5A
se han relacionado con mayor riesgo de MS.
Actualmente, la mayor controversia radica sobre el
empleo del EEF para valorar el riesgo de MS. Así,
diversos estudios mostraron porcentajes de riesgo de
desarrollar una TV/FV en pacientes con prueba EEF
positiva muy diferentes entre sí, alcanzando algunos
un riesgo 4 veces mayor que otros (12% vs 3%), sin
Figura 6. Diagrama publicado por la reunión de consenso del 2005
para el manejo del SBr.
que los pacientes presentasen algún otro tipo de
factor de riesgo conocido hasta ahora.
Por el contrario, en algunos de los últimos estudios
realizados, la prueba EEF sí ha demostrado obtener un
excelente resultado en la identificación de falsos
negativos (98-99%), con lo cual se empieza a
recomendar su uso para descartar a pacientes de
verdadero bajo riesgo, en los cuales solo habría que
aplicar un seguimiento controlado. Otros estudios
muy recientes, como el estudio PRELUDE,20
cuestionan a su vez estos últimos resultados. En
definitiva, a día de hoy solo se puede concluir que
pese a no estar muy definida la utilidad de la EEF en la
valoración de los riesgos, su papel parece secundario.
Actualmente, los mayores problemas radican en la
valoración de los pacientes asintomáticos. Sabemos
que presentan un riesgo bajo de MS, de
aproximadamente 0,5% al año. La cuestión es que la
mayoría de los pacientes con SBr son asintomáticos,
por tanto, un 0,5% de los mismos puede convertirse
en una cifra neta muy razonable. Esto pone tanto a
médicos como a pacientes en una encrucijada, ya que
por un lado, las herramientas diagnósticas de las que
poseemos no son suficientemente buenas para
permitirnos una decisión terapéutica en estos
pacientes (los beneficios no parecen superar a los
riesgos). Por otro lado, adoptar una postura de
observación hasta que aparezcan los primeros
síntomas, puede conllevar que en muchos pacientes
(no por porcentaje, pero sí por cantidad neta) los
7
Para concluir, la utilidad de los test de esfuerzo para la
valoración de riesgos está empezando a plantearse.
Algunos estudios describen un aumento en la
elevación del segmento ST en pacientes con SBr tras la
realización del esfuerzo. Esto se asocia con eventos
cardiacos como la MS. Así, se calculó que el 37% de
los pacientes de este estudio, presentaron dicha
elevación, siendo muy reseñable el factor de que el
20% de los pacientes asintomáticos en los que se
realizó también la presentaron.23
Tratamiento
Figura 7. Posibles cambios para futuras guías incorporando nuevos
marcadores de riesgo y tratamientos emergentes.
primeros síntomas que aparezcan sean la FV y con
ello, la MS.
Un reto en los años venideros es mejorar
sustancialmente nuestras armas diagnósticas para
valorar a estos pacientes. Los últimos estudios
proponen la creación de sistema unificado de
puntuaciones, aplicando
tu sintomatología, tus
resultados en diferentes pruebas y test genéticos. Este
proyecto está aún planificándose, y necesitaría la
realización de varios estudios prospectivos.
Un pequeño estudio prospectivo describe la aparición
de potenciales tardíos en SAECG (signal-average
electrocardigram) como un factor de riesgo que
multiplica por 10 la aparición de arritmias. Si bien,
todavía está por demostrar la utilidad de esta
técnica.21
También se plantea la aparición de complejo QRS
fragmentado, la disminución del periodo refractario
ventricular por debajo de 200 ms y la aparición de
repolarización temprana como futuribles en una lista
de factores de riesgo.
Las arritmias auriculares, como la fibrilación auricular,
se consideran factores de riesgo. Sin embargo, debido
a estas arritmias, el tratamiento estándar con DAI
puede inducir un mayor número de descargas de las
que realmente son necesarias. Como la mayoría de
fármacos antiarrítmicos están contraindicados en este
síndrome, se están buscando estrategias para
reprogramar los desfibriladores y evitar que lancen
estas descargas innecesarias.22
Los pacientes con SBr tienen que ser tratados por un
cardiólogo especialista en trastornos de la
conducción. Hoy en día, las principales opciones
terapéuticas se basan en la implantación de un DAI,
terapias farmacológicas y la ablación. También es muy
importante reeducar al paciente en sus hábitos de
vida y aconsejarle que tenga mucho cuidado con:



La reposición correcta de electrolitos en
trastornos intestinales. Recordamos que, por
ejemplo, la hipopotasemia era un factor
modulador a tener en cuenta;
El uso rápido de antipiréticos para tratar la fiebre,
ya que ésta es otro factor predisponente;
Evitar fármacos que favorezcan la aparición de
síntomas, como los antidepresivos tricíclicos o los
antiarrítmicos clase I.
DAI (Desfibrilador automático implantable)
Hasta ahora, es el único tratamiento efectivo
demostrado para el SBr. Sin embargo, su implantación
provoca gran cantidad de efectos secundarios. Así, el
aparato puede fallar tras un tiempo y aumenta la
susceptibilidad a infecciones. Además, a gran cantidad
de pacientes se les implanta desde muy jóvenes,
teniendo que someterse a varias intervenciones a lo
largo de su vida. En el estudio DEBUT24 (un ensayo
clínico: Defibrillator versus β-blocker in Unexplained
Death in Thailand) se encontró que el DAI ofrece
protección total contra la MS. Sin embargo, también
reveló que aproximadamente un tercio de los
pacientes habían sufrido alguna complicación
significativa. Otro estudio observacional reveló que
entre el 15-36% de los pacientes con DAI han recibido
descargas innecesarias por otros estímulos. Además,
8
se describe que el 18% de los pacientes sufren
complicaciones severas, como derrame pericárdico,
rotura de alguno de los cables del desfibrilador,
infecciones y trombosis de la vena subclavia.25
Por todo esto, hay que ser extremadamente cauto a la
hora de implantarlo en un paciente asintomático.
Como el porcentaje de eventos es tan bajo en
pacientes asintomáticos, algunos autores consideran
que los riesgos pueden exceder a los beneficios. La
reciente aprobación de un DAI completamente
subcutáneo, sin electrodos ni componente vascular,
que también se ha mostrado efectivo en el
tratamiento de arritmias ventriculares supone un paso
más para minimizar los efectos secundarios.26
Terapias farmacológicas
El fármaco más prometedor hasta la fecha es la
quinidina, con la que se ha podido suprimir la
inducción de fibrilación ventricular tras EEF. También
se ha descrito que puede reducir el número de
descargas anuales realizadas por el DAI. Además en
algunos casos, se ha utilizado para el tratamiento
agudo de arritmias ventriculares. Además, puede ser
una muy buena opción terapéutica en niños, en los
cuales la implantación de un DAI puede no estar del
todo indicada. Sin embargo, tiene unos efectos
secundarios muy fuertes. A dosis estándar (1-1.5 g) un
tercio de los pacientes han tenido que suspender el
tratamiento continuado por una trombocitopenia,
diarrea muy profusa o incluso algún caso de
hepatitis.27 Recientemente, se ha publicado una serie
de casos en los que utilizan quinidina a dosis menores
de 600mg diarios, teniendo efectos similares y mucha
mejor tolerancia.28 Otro problema asociado es la
escasa disponibilidad que tienen muchos países para
la quinidina. Así, en Tailandia y Japón han probado a
utilizar amiodarona y bepridil, sin grandes resultados.
También se han utilizado β-bloqueantes como la
isoprenalina y la oxiprenalina, logrando buenos
resultados en el tratamiento agudo de la FV. Otro
fármaco utilizado es el inhibidor de la fosfodiesterasa,
cilostazol, sin resultados concluyentes.
Kanters et al. describen la ranolazina como una nueva
alternativa farmacológica, debido a su capacidad para
inhibir corrientes tardías de Na+ sin afectar al flujo
principal electrolítico.29
Finalmente, en un futuro cercano se está planteando
el uso de iPSCs (células madre pluripotentes
inducidas) como modelo de estudio en la búsqueda
del entendimiento fisiopatológico y terapéutico de la
enfemedad.30
Ablación con catéter
La ablación se utiliza cuando el resto de terapias no
consiguen controlar la FV. Se han descrito diversos
casos en los que se han conseguido eliminar la FV
mediante ablación de focos ectópicos presentes en el
endocardio. Este método presenta la limitación de
que se necesita mapear donde están los focos
ectópicos, y para eso se necesita una gran frecuencia
de despolarización descontrolada de los mismos.
También se ha probado la ablación del epicardio del
TSVD, con excelentes resultados en los 9 pacientes
realizados
hasta
la
fecha.
Todos
llevan
aproximadamente 2 años sin episodios de arritmias, y
ocho han perdido el patrón ECG tipo I.31 La limitación
de esta técnica es el difícil acceso al epicardio,
causándose hemorragia pericárdica y retroperitoneal
en el 6,6% de los pacientes. Recientemente se ha
probado a realizar la ablación del endocardio del
TSVD, con similares resultados.32
Conclusión y perspectivas futuras
Tras dos décadas desde la primera descripción del SBr,
hemos sido testigos de una gran evolución en el
conocimiento de esta enfermedad. Se ha descubierto
que el síndrome de Brugada es una patología
extremadamente compleja, en la que todavía quedan
multitud de incógnitas por explicar. Existe aún mucha
controversia en temas que en un futuro van a
adquirir, si no la tienen ya, una importancia capital en
la enfermedad, como pueden ser los test genéticos o
las nuevas estrategias de valoración de riesgos.
Además, hemos visto como el conocimiento de la
fisiopatología de la enfermedad sigue siendo limitado,
habiendo
diferentes
teorías
parcialmente
incompletas, aunque con intentos de unificación en el
horizonte. También se han realizado grandes avances
en los últimos años, que abrirán el campo hacia
avances mucho mayores en el futuro cercano, como
son los test de desenmascaramiento con bloqueantes
de Na+, poner las derivaciones en los espacios
9
Nombre
Ajmaline Utilization in
the Diagnosis and
Treatment of Cardiac
Arrhythmias (AJUAR)
AnalyST & SBr Feasibility Study
Hydroquinidine
versus placebo in
patients with SBr
Empiric quinidine
for asymptomatic SBr
Modifier Genes in
Sudden Cardiac Death
DAPERB 3,4DiAminoPyridine and
Electrophysiological
Response in Brugada
Syndrome (DAPREB)
Registry of
Unexplained Cardiac
Arrest
Status
Fecha de
inicio/
finalización
Lugar/
Organización
Número de
pacientes
Completado
Jun 2008/
Ene 2010
H.Clinic de
Barcelona
(España)
123
Completado
Feb 2011/
May 2011
St. Jude Medical
16
Feb 2009/
suspedido
Universidad de
Nantes (Francia)
200 pacientes
(60 con historia
de MS abortada,
70 con historia
de síncope y 70
asintomáticos)
Reclutando
Dic 2009/
Dic 2019
Internacional
Registry of
asymptomatic
Brugada
syndrome
-
Ni en fase de
reclutamiento
Mar 2014/
Mar 2024
Maastricht
University
Medical Center
Estimado 400
Julio 2013/-
Hospitales
públicos de
Paris
Suspendido
Desconocido
Desconocido
May 2004/
Jun 2013
Lawson Health
Research
Institute
Objetivos
Estudio comparativo entre la
eficacia de ajmalina y los
antiarrítmicos habituales
previniendo FA (vs
flecainida) y TV (vs
procainamida)
Evaluar la correlacion entre
la elevación de ST en el ECG
y los cambios de ST en los
electrogramas intracardiacos
registrados con AnalySTDAI, para evaluar su
capacidad de detectar
patrones ECG tipo I
Determinar si la
hidroquinidina puede
prevenir la aparición de VF
detectada por el DAI
Determinar si el uso de
quinidine puede recudir el
riesgo a largo plazo de
padecer una arritmia en
pacientes asintomáticos
Identificar factores genéticos
modificadores mediante la
secuenciación del exoma y el
establecimiento de
correlaciones entre genotipo
y fenotipo, en pacientes con
mutaciones en SCN5A y
arritmias ventriculares
42
Evaluar el efecto 3,4-DAP
(bloqueante de Ito) en
prevenir la formación de
arritmias ventriculares en
pacientes con SBr
400
Evaluar un protocolo
estandarizado para detectar
la causa de fallo cardiaco y
muerte súbita familiar en
pacientes con MS no
explicada
Figura 8. Tabla con los diferentes ensayos clínicos acontecidos en los últimos años o en proceso de realización.
intercostales superiores y el screening en cascada. El
futuro deja abiertas preguntas como, ¿por qué la
arritmogénesis ocurre en la pared anterior del TSVD?
33
¿Tendrá la quinidina el poder terapéutico que
necesitamos? ¿Qué papel pueden desempeñar
nuevos fármacos como la ranolazina? ¿Qué papel
10
tienen realmente las hormonas sexuales y los ritmos
circadianos en la patología?
En las próximas décadas esperamos poder avanzar en
el entendimiento de las bases moleculares y
fisiopatológicas de esta enfermedad, con el objetivo
final de poder mejorar la calidad de vida de estos
pacientes.
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