Diapositiva 1 - Universidad Icesi

Síntesis y Caracterización de Hidrogeles
de Quitosano Entrecruzados con Ácidos
Dicarboxílicos
Jonathan Agudelo, Nora Valderruten, Eduardo Ruiz - Facultad de Ciencias Naturales, Universidad ICESI – Cali, Colombia
Introducción:
El quitosano es un copolímero de unidades D-glucosamina y N-acetil-D-glucosamina unidas
mediante enlaces β[1→4]. Puede formar hidrogeles químicos cuyas cadenas se encuentran
entrecruzadas a través de enlaces covalentes adquiriendo la forma de una red tridimensional,
que puede absorber agua o solución a través del hinchamiento de su estructura, permaneciendo
insolubles y sin perder su forma original. El entrecruzamiento covalente requiere de una molécula
difuncional como dialdehídos o ácidos dicarboxílicos como el adípico, glutárico y succínico que
son los estudiados en este proyecto. Como estos sistemas son pH-sensibles, es decir, cambios
de pH promueven el hinchamiento por procesos de difusión de agua y solvatación de cargas, es
posible hacer liberación controlada de moléculas como fármacos retenidas en su interior.
Objetivos:
H OH
H OH
H OH
H O
H O
H O
HO
HO
HO
O
O
O
H
H
NH
H
H
H
H
O
O
H
H
HN
n
R
O
H
O
NH
H
H
O
O
O
H
NH
HN
H
H
H
H
O
OH
OH
OH
O H
O H
OHH
H
O
O
O H
H
OHH
OHH
n
Esquema de la red tridimensional de un hidrogel químico
y las cadenas poliméricas de quitosano entrecruzadas
con ácido succínico
Metodología:
 Evaluar y optimizar el método de entrecruzamiento in situ de
quitosano disuelto en el ácido dicarboxílico mediante activación con
carbodiimida.
 Caracterizar la cinética de hinchamiento de los tres hidrogeles a pH 5,
7.5 y 9 tanto a 25 como 37°C.
 Analizar los hidrogeles por espectroscopia FTIR, estudios reológicos
de viscoelasticidad y análisis térmicos DSC
 Determinar la cinética de liberación para cada tipo de hidrogel con
dos fármacos diferentes, cefalexina monohidrato y betahistina
clorhidrato mediante seguimientos por UPLC.
Quitosano al 2% en solución de dicarboxílico (10°C)
en relación 2:1 para un 100% de entrecruzamiento
Mezcla NHS y EDC (4°C) en
relación 3:1 respecto al quitosano
Reacción por 5h a 4°C
Cortes de Ø12mm y lavados por 3 días en agua
Hidrogeles
Secado a 30°C
Cinéticas de hinchamiento
FTIR y DSC
Xerogeles
Hidrogeles
Carga con solución de fármacos
Análisis de recuperación fluencia
(creep recovery) y de relajación
Cinéticas de liberación
Resultados y Conclusiones
100
2E-04
6E-03
5E-03
Deformación / Esfuerzo (1/Pa)
Grado de hinchamiento W, (%)
90
80
70
60
Adípico
Glutárico
Succínico
50
3E-03
Adípico
Glutárico
Succínico
2E-03
5E-05
1E-03
5E-04
40
0E+00
0
100
200
300
400
Tiempo (min)
Gráfica 1: Espectros FTIR de los xerogeles de
quitosano entrecruzados con ácido adípico (A),
glutárico (G) y succínico (S)
1E-04
Gráfica 2: Cinética de hinchamiento a pH 9 y 25°C
para los hidrogeles de quitosano entrecruzados con
ácidos dicarboxílicos
-5E-04
0
100
200
300
400
500
600
Tiempo (s)
Gráfica 3: Recuperación de fluencia para los
hidrogeles de quitosano entrecruzados con ácidos
dicarboxílicos
Como se observa en la gráfica 1, se obtienen las bandas características
para la estructura del quitosano entrecruzado con los respectivos
dicarboxílicos, para los cuales no hay diferencias entre si. Bandas de los
reactivos, ácidos o subproductos no están presentes.
se obtiene que los hidrogeles entrecruzados con succínico tienen valores
que van del doble a triple que las de adípico y glutárico, indicando mayor
velocidad de hinchamiento y alcance de W mas rápido. En general K
disminuye a mayor pH y por ello se alcanzan finalmente mayores W.
Respecto a las cinéticas de hinchamiento, como se observa en la tabla,
el grado de hinchamiento en equilibrio a tiempo infinito (W) de los
hidrogeles entrecruzados de adípico y glutárico son mayores que los de
succínico, pero prácticamente ninguno se favorece a pH ácido y mayor
temperatura, a excepción del succínico que a cada pH si incrementó W
a 37°C. Con el adípico se observa que predomina la hidrofobicidad
respecto al glutárico para dar menores W. Los procesos de
hinchamiento tienen cinética de segundo orden y con las constantes (K)
Los análisis Creep mostraron que los hidrogeles entrecruzados con
adípico y glutárico tienen un comportamiento linear viscoelástico de
polímeros amorfos mientras que el de succínico tiene un comportamiento
puramente viscoso ya que no evidencia zona de fluencia ni de elasticidad.
Está en proceso aun la cinética de liberación y se espera que los
fármacos cefalexina y betahistina sean liberados uniforme y
equilibradamente, para sean consistentes con las cinéticas de
hinchamiento previas.
W∞ (%)
pH 5
pH 7,5
Agradecimientos:
pH 9
Ácido
25°C
37°C
25°C
37°C
25°C
37°C
Adípico
Glutárico
Succínico
82,6
86,2
67,6
80,0
83,3
68,5
82,0
82,0
87,0
85,5
71,9
74,6
K (x10-3min-1)
2,73
3,94
2,63
3,56
7,29
7,30
85,5
89,3
74,6
85,5
86,2
78,7
Adípico
Glutárico
Succínico
3,84
4,29
13,3
5,83
5,48
15,1
3,10
2,57
5,1
3,72
3,27
4,10
Grados de hinchamiento infinito y constantes cinéticas de segundo orden
Al profesor Jairo Perilla y Felipe Vogelsang de la Universidad Nacional de
Colombia por la colaboración con las pruebas mecánicas
Referencias:
Katime, I., Quintana, J.R., Valderruten, N.E., Cesteros, L.C., Macromolecular Chemistry and Physics,
2006, 207, 2121
Chien-Chi Lin a, Andrew T. Metters. Advanced Drug Delivery Reviews 58 (2006) 1379–1408
Cowie J. M., Arrighi Valeria. Polymers: Chemistry and physics of modern materials. Third edition, p 360.
2008