EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA REVISIÓN NARRATIVA AUTOR: Mariluz Torres González PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS CARRERA DE NUTRICION Y DIETETICA Bogotá, D. C. Febrero 11 de 2009 EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA REVISIÓN NARRATIVA Mariluz Torres González TRABAJO DE GRADO Presentado como requisito parcial Para optar al título de Nutricionista Dietista Maria Silvia Bohórquez N.D. Director(a) PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA FACULTAD DE CIENCIAS CARRERA DE NUTRICION Y DIETETICA Bogotá, D. C. Febrero 11 de 2009 2 NOTA DE ADVERTENCIA Artículo 23 de la Resolución N° 13 de Julio de 1946 ―La Universidad no se hace responsable por los conceptos emitidos por sus alumnos en sus trabajos de tesis. Solo velará por que no se publique nada contrario al dogma y a la moral católica y por que las tesis no contengan ataques personales contra persona alguna, antes bien se vea en ellas el anhelo de buscar la verdad y la justicia‖. 3 EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS EN LA PREVENCION DEL CÁNCER DE MAMA REVISIÓN NARRATIVA Mariluz Torres González APROBADO ____________________________ Maria Silvia Bohórquez. N.D.MSc. Director (a) ___________________________ Miguel Pinzón. Asesor estadístico ___________________________ Martha Diaz Perilla. N.D. Jurado ___________________________ Claudia Preciado. N.D. Jurado 4 EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS EN LA PREVENCION DEL CÁNCER DE MAMA REVISIÓN NARRATIVA Mariluz Torres González APROBADO __________________________ Ingrid Schuler Ph.D. Decana Académica _________________________ Lilia Yadira Cortes. N.D. M.Sc Directora de Carrera 5 DEDICATORIA Este trabajo lo dedico a todas las mujeres, en especial a aquellas que han sido victimas de enfermedades como el cáncer de seno, que han tenido que pasar sufrimientos y dolorosos tratamientos, que han sido afectadas no solo en su área física sino también en su autoestima; a aquellas que a pesar de un diagnostico desalentador siguen luchando por salir adelante y superar esta enfermedad. También esta dedicado a madres, hijas, abuelas, que aunque no tienen ese diagnostico son testigos de las angustias y tristes momentos por los cuales algún familiar con cáncer de seno vive, quienes tienen que sacar fuerzas de donde no las hay para alentar y motivar. Y por ultimo, pero no menos importante, dedico este trabajo a las mujeres en general sin importar condición económica, edad o educación, las cuales a pesar de tener un riesgo muy grande por su genero, siguen en la pelea con la vida asumiendo sus responsabilidades y en algunas ocasiones ocupando no solo el papel de mujer sino también el papel de madre y padre al mismo tiempo, a esas mujeres valientes que vencen sus limites y sin importar las circunstancias avanzan hasta lograr sus objetivos. 6 AGRADECIMIENTOS Primero agradezco a Dios el cual me permitió iniciar y culminar mi carrera y este trabajo es fruto del esfuerzo y la sabiduría que Él me ha dado, sin Él no lo hubiera logrado; también agradezco a mi familia que ha sido mi apoyo en todo cuanto he hecho los cuales me han aconsejado y guiado; agradezco a mi directora de trabajo de grado pues su orientación ha sido parte fundamental para la elaboración de este trabajo, agradezco a cada profesor y en especial a mi consejera de semestre que con su conocimiento intervino en mi formación y en la elaboración de este proyecto, y a todos los demás profesores pues han contribuido en cada paso de mi carrera. Finalmente agradezco a mis compañeras de estudio pues han sido de motivación durante este paso por la universidad de las cuales aprendí no solo como profesional sino como persona. A todos gracias. 7 TABLA DE CONTENIDOS Pág., 1. Introducción 11 2. Generalidades del cáncer 13 2.1 Definición 13 2.2. Fisiopatología 13 2.3 Tipos de cáncer 21 2.4 Cáncer de seno 24 2.4.1 Tipos 27 2.4.2 Epidemiología 28 2.4.3 Etiología 30 2.5 Generalidades de los fitoestrogenos 35 2.5.1 Fuentes alimentarías 35 2.5.2 Estructura bioquímica, Absorción y Metabolismo 40 2.5.3 Acción de los fitoestrogenos y cáncer de seno 41 2.5.4 Complementos nutricionales con fitoestrogenos 43 3. Formulación del problema y justificación 46 3.1 Formulación del problema 46 3.2 Justificación 46 3.4 Objetivos 46 4 Materiales y métodos 48 4.1 Diseño de la investigación 48 4.2 Variables de estudio 48 4.3 Metodología 48 4.4 Recolección de información 49 4.5 Análisis de la información 49 5. Resultados y discusión 50 6. Conclusiones 68 7. Recomendaciones 70 8. Referencias 71 9. Anexos 80 8 RESUMEN Objetivo: Describir los resultados de estudios observacionales y clínicos controlados publicados entre 1995 a 2008, sobre el efecto del consumo de fitoestrogenos en la prevención del cáncer de seno en mujeres en edad fértil. Metodología: Se realizo una búsqueda de estudios con los siguientes buscadores:highwire.stanford.edu, Cochrane, Hinari, clinicaltrials.gov, controlledtrials.com, Biological & Agricultural Index Plus, ProQuest, Journals@Ovid Full Text , Medline, PubMed Science Citation Index Expanded, Science Full Text Select; de esta búsqueda se seleccionaron para el análisis veinticuatro estudios observacionales, de los cuales quince eran de casos y controles y nueve eran de cohortes. Resultados: el 67% (16) de los estudios encontró que la ingesta de fitoestrogenos reduce el riesgo de cáncer de seno, el 29% (7) de los estudios no asocio ningún efecto, y el 4% (1) de los estudios asocio el consumo de fitoestrogenos con aumento de cáncer de seno. No se logró establecer una ingesta recomendada de fitoestrogenos para que actúen como protectores de cáncer; pero se evidencio que a mayor consumo menor riesgo de cáncer. Conclusiones: aunque los estudios son heterogéneos en el tamaño de la muestra, en el tipo de medición, en la duración de la intervención, y en la ingesta de fitoestrogenos, el 67% de ellos asocian el consumo de fitoestrogenos como factor protector de cáncer de seno, sin embargo es necesario establecer una ingesta recomendada. ABSTRAC Objective: To describe the results of observational and controlled clinical studies published between 1995 and 2008, on the effect of the consumption of phytoestrogens in the prevention of breast cancer in women of childbearing age. Methods: We conducted a search of studies in the following links: highwire.stanford.edu, Cochrane, Hinari, ClinicalTrials.gov, controlled-trials.com, Biological & Agricultural Index Plus, ProQuest, Journals @ Ovid Full Text, Medline, PubMed Science Citation Index Expanded, Science Full Text Select; from this search twenty-four observational studies were selected, of which fifteen were casecontrol studies and nine were cohort . 9 Results: 67% (16) of the studies reported that the intake of phytoestrogens reduces the risk of breast cancer, 29% (7) of the studies did not associate any effect, and 4% (1) of the studies associated the consumption of phytoestrogens with increased breast cancer. The studies failed to establish a recommended intake of phytoestrogens to act as protectors or promoters of cancer but it was evident that a higher consumption of them reduced risk of cancer. Conclusions: Although the studies had big differences on sample size, type of measurement, duration of the intervention and the intake of phytoestrogens, 67% of them associated consumption of phytoestrogens as a protective factor for cancer breast, however is necessary to establish a recommended intake 10 INTRODUCCIÓN Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer es la primera causa de mortalidad a nivel mundial; se le atribuyen 7,9 millones de defunciones ocurridas en el 2007 (aproximadamente un 13% del total de muertes). Estas muertes se deben principalmente a cáncer de pulmón, estómago, hígado, colon y mama; sin embargo, aunque estas cifras van en aumento, aproximadamente el 30% de las defunciones por cáncer son prevenibles. En Colombia el cáncer de seno, representa la tercera causa de muerte por tumores malignos. El Instituto Nacional de Cancerología, en la guía de Prevención de cáncer publicada en el 2004, reporta que los grupos poblacionales más frecuentemente afectados son las mujeres de 30 a 69 años y en los últimos años su incidencia ha aumentado de forma considerable, a su vez en el anuario estadístico para el año 2006 se reportó 629 casos nuevos de cáncer de seno, lo que ha generado que esta enfermedad se convierta en un problema de Salud Pública en nuestro país. (Instituto Nacional de Cancerología. 2004). La incidencia ponderada en las mujeres de 30-50 años es de 33 por cada 100.000 mujeres y el 80% de los casos se encuentran en estado avanzado. Según la Asociación Colombiana ―Ámese‖ estima que durante el 2008 serán diagnosticados alrededor de 5526 nuevas pacientes y muchas en edades tempranas y aproximadamente 700 mujeres morirán por esta causa. Los factores de riesgo principales para contraer cáncer de seno son: genética, estilo de vida, y factores hormonales. Las estadísticas indican que del 70 al 80 por ciento de los tumores malignos de mama son estrógeno dependientes, no obstante el factor genético es una causa de gran importancia ya que incluye antecedentes familiares y anteriores episodios de cáncer, sin embargo, se considera que este factor no es modificable y por lo tanto se hace difícil su manejo; sin embargo existe un factor modificable y es el de estilo de vida, el cual va a influir en la actividad física y la alimentación, de tal manera que al intervenir en este factor la incidencia de esta enfermedad puede disminuir. 11 Estudios científicos han asociado que el consumo de alimentos y complementos fuente de fitoestrogenos, son un factor protector para prevenir el cáncer de mama, esto se debe a los receptores estrogénicos presentes en la mama, ya que cumplen funciones pro o anti tumoral. El primero de ellos es el receptor alfa que cumple la función pro-tumoral y el segundo es el receptor beta con función antitumoral y es ahí en donde los fitoestrogenos actúan, bloqueando o inhibiendo los receptores estrogénicos alfa y estimulando a los receptores beta. Es decir, estas sustancias mantienen el balance hormonal al actuar como estimulantes o bloqueadores de los receptores celulares, dependiendo de las necesidades del organismo, de esta manera, el consumo de estos alimentos se desempeñan como moduladores hormonales. Después de la presente revisión de literatura científica, se afirmó que el consumo de fitoestrogenos, influyen en la prevención del cáncer de seno, encontrándose que el 67% de los estudios analizados, asociaron que a mayor consumo de fitoestrogenos se reduce el riesgo de cáncer de seno. 12 CAPITULO 2. GENERALIDADES DEL CANCER 2.1 DEFINICION DE CÁNCER Según el Instituto nacional de Cancerología: ―El cáncer no es solo una enfermedad sino es el nombre de una variedad de aproximadamente cien enfermedades distintas entre sí, y que se producen por el crecimiento anormal y desordenado de células del cuerpo. Esto es causado por alteraciones celulares ocurridas cuando la clave cromosómica genética es alterada, por lo que las células reciben mensajes erróneos. La célula cancerosa pierde el control de su propio desarrollo, de modo que se divide en más células a mayor velocidad que el resto de tejidos a los que pertenece, sin cumplir las funciones para las que ha sido creada. Este crecimiento anormal de las células puede llegar a formar masas de tejidos llamados tumores.‖(Instituto Nacional de cancerología 2004). Estos tumores pueden ser benignos (no cancerosos) o malignos (cancerosos). Los tumores malignos tienen la capacidad de dividirse e invadir no solo el órgano del cual surgió, sino también órganos aledaños, destruyendo células, órganos y tejidos y por lo general su crecimiento es rápido, progresivo e invasivo. Mientras que los tumores benignos son de crecimiento lento, llegan hasta determinado tamaño, no destruyen células normales y no se propagan. (Instituto Nacional de cancerología 2004). El cáncer es una patología que se puede considerar de origen mixto, es decir, puede ser producida por agentes externos pero con un componente genético de base. Sin embargo se considera que los agentes ambientales son mucho más importantes que los genéticos, esta alteración patológica se produce en el material genético de las células somáticas. (Mataix. et al 2006). 2.2 FISIOPATOLOGIA Existen tres tipos de agentes carcinogénicos: los químicos (en los que se incluyen algunos componentes de los alimentos), físicos (como radiaciones) y biológicos. Todos los anteriores parecen actuar en la formación de los 13 oncogenes, los cuales contribuyen a la excesiva proliferación celular. (Mataix. et al 2006). Un oncogen es una versión alterada de un gen celular normal, (protooncogenes) cuya actividad exacerbada o desregulada constituye una etapa decisiva en la formación de un tumor. Los proto-oncogenes producen proteínas con la función de controlar fisiológicamente el crecimiento, mientras que las proteínas sintetizadas por los oncogenes (oncoproteínas) conllevan a un crecimiento no regulado ni controlado. (Mataix. et al 2006). Si bien existen genes promotores, también existen genes protectores, a estos últimos se les conoce como antioncogenes o genes supresores de tumores, es decir suprimen la proliferación celular. Por lo tanto la aparición de un tumor se debería a su ausencia. (Mataix. et al 2006). Igualmente, en la génesis del cáncer puede estar involucrados fallos en la reparación del ADN alterado. Cada triplete de bases de la estructura del ADN, codifica un aminoácido particular; la reproducibilidad de la estructura esta asegurada por el hecho de que solo hay dos pares legítimos. Si una base equivocada se incorpora en una rama de la doble hélice, el sistema de reparación del ADN reconoce el error, la otra rama corta la base y la reemplaza por la correcta. Si la célula, y por tanto el ADN, se replica antes de ser separado, la mutación se mantiene en una de las dos células resultantes y por consiguiente en las células hijas. Por lo tanto, es mas probable que las mutaciones ocurran en las células que se reproducen mas rápidamente o si falla el mecanismo reparador de ADN. (Mataix. et al 2006). Como se ha indicado uno de los agentes carcinogénicos es el químico, para que este se de existe una primera fase y es la de iniciación en la cual el agente carcinogénico se fija al ADN produciendo alteraciones del mismo, sin embargo esta alteración no implica necesariamente que la célula se convierta en una célula neoplásica, pues muchas mutaciones pueden conducir a la muerte de la célula, o en otros casos, los sistemas celulares de reparación del ADN pueden restablecer la normalidad, y si por ultimo la mutación de este ADN no produce 14 la muerte celular y no se repara adecuadamente, la célula se convierte en una célula iniciada para la promoción del cáncer. (Mataix. et al 2006). Todos los organismos mantienen la homeostasis regulando la proliferación celular y en caso de no ocurrir este mecanismo, se puede presentar la proliferación celular descontrolada. (Mataix. et al 2006). El cáncer tiene tres etapas, la etapa de iniciación, la de promoción y la de progresión. Etapa de iniciación: esta etapa presenta dos momentos importantes los cuales son la formación del carcinógeno activo y la interacción con el ADN. Formación del carcinógeno activo: La iniciación se desencadena a través de los carcinógenos que interactúan breve e irreversiblemente con el material genético de la célula diana, sin embargo la mayor parte de los carcinógenos químicos no poseen acción directa siendo de esta forma pro carcinógenos. Para transformarse en carcinógenos tienen que pasar por un proceso llamado activación metabólica, en la que actúan los sistemas enzimáticos oxidativos, que también son los que metabolizan a nivel hepático los xenobióticos, es decir, algunos componentes alimentarios, hormonas, drogas entre otros. (Mataix. et al 2006). Los sistemas enzimáticos presentan dos fases. En la primera transforman un pro carcinógeno en un carcinógeno iniciador, que se convierte en un compuesto electrolítico, con la capacidad de reaccionar con moléculas ricas en electrones como proteínas y ADN, y en el último caso provocan mutaciones. El organismo a través de este mecanismo busca formar sustancias mas solubles en agua y por tanto mas fáciles de excretar por orina. Los carcinógenos activos como sus precursores pueden ser eliminados por el organismo a través de reacciones de conjugación como UDG glucuronil transferasa la cual conduce a metabolitos estables y de fácil excreción, o glutatión transferasa (principalmente) que cataboliza la reacción con compuestos neutrofílicos como el glutatión. Estas dos enzimas glutatión transferasa y glucuronil transferasa constituyen las enzimas de la fase dos. (Mataix. et al 2006). 15 Las características genéticas y la ingesta de determinados componentes de la dieta pueden influir en la activación metabólica como en la detoxificación. Entre los compuestos de la dieta se han propuesto varios mecanismos de acción. La administración de colina parece conducirá una disminución en la formación de tumores; la restricción calórica y la administración de selenio inhiben la unión de aflotoxina a ADN en hígado de animales; el selenio disminuye la activación metabólica de 2-acetilaminofluorano en hígado de rata y aumenta su detoxificación; determinados fotoquímicos contenidos en plantas aumentan los niveles celulares de glutatión, glutatión transferasa y glucuronil transferasa, facilitan la conversión de compuestos electrofílicos reactivos y oxidantes en metabolitos inocuos y de fácil excreción. (Mataix. et al 2006). Interacción con el ADN: el carcinógeno interactúa con el material genético de diversas maneras, provocando alteraciones somáticas como son: oncogenes, genes supresores de tumores y genes reparadores de ADN. Sin embargo, estas mutaciones y alteraciones de los genes no forman necesariamente una célula neoplásica, pues como ya se mencionó se pueden presentar otras alternativas como son la reparación del ADN en donde los sistemas celulares restablecen la normalidad del mismo; muerte celular o apoptosis en el cual se asegura la muerte si el daño del ADN no puede repararse, cuando este proceso no ocurre es debido a la perdida de función de determinados genes que controlan el proceso de apoptosis; finalmente, si la mutación no produce ninguno de los anteriores mecanismos la célula se convierte en una célula iniciada capaz de propagar a las células hijas fallos moleculares, por lo tanto se van a presentar células anormales pero no necesariamente tumores. (Mataix. et al 2006). La mutación genética puede ocurrir en cualquier punto del genoma, sin embargo, se desarrollará el cáncer solo si se dañan los genes que controlan la proliferación y sobrevivencia de las células, es decir, daños de los protooncogenes, genes supresores de tumores y genes que regulan la reparación del ADN. (Mataix. et al 2006). 16 Estudios han revelado que en la iniciación del cáncer, los componentes alimentarios pueden actuar. Entre ellos se encuentra que la iniciación de carcinógenos mamaria en ratas se inhibe con una dieta rica en proteínas o suplementada con selenio, pero puede exacerbarse con una dieta alta en grasa; la deficiencia de folato aumenta el desarrollo de tumores de colon. Si bien, la alimentación desempeña un papel fundamental para el desarrollo o inhibición del cáncer, se desconoce el efecto de nutrientes y componentes alimentarios que influyan sobre los mecanismos de reparación de ADN. (Mataix. et al 2006). Cualquier elemento que sea capaz de inducir una modificación en el ADN se puede considerar un carcinógeno, por lo cual los radicales libres, las especies reactivas del oxigeno y del nitrógeno pueden considerarse de este tipo. Sin embargo, estos compuestos se pueden producir a través de procesos metabólicos relacionados con los nutrientes y asimismo la prevención se puede disminuir a través de la alimentación. (Mataix. et al 2006). Estos elementos pueden promover los siguientes mecanismos: a. Daño directo del ADN: la elevada concentración de especies reactivas del oxigeno, puede generar modificación química de las bases del ADN, y/o cambios en la conformación del mismo, lo que conlleva a alteraciones en la replicación y finalmente a la aparición de mutaciones. (Mataix. et al. 2006) b. Alteración oxidativa de lípidos: las especies reactivas de oxígenos pueden ocasionar peroxidación lipídica; se puede deber a la liberación de productos de oxidación lipídica y por lo tanto al incremento de material oxidativo en el interior celular que conlleva a la susceptibilidad del daño oxidativo nuclear. El aumento de los productos de la peroxidación lipídica altera el estado redox celular cuyo equilibrio mantiene los sistemas de transducción de señales a nivel citoplasmático y nuclear, importantes en los procesos de promoción y progresión del cáncer.(Mataix et al. 2006) 17 c. Oxidación de proteínas: cuando la proteína dañada desempeña funciones de reparación del ADN o control del ciclo celular, se presenta mayor susceptibilidad carcinogénica. (Mataix et al. 2006) d. Efectos sobre la transducción celular: los radicales libres activan las señales de transducción, estimulando la proliferación celular y controlando algunos puntos de las rutas de la apoptosis, así, el exceso de dichas sustancias oxidativas, aumenta la muerte celular por necrosis o por apoptosis. (Mataix et al. 2006) e. Alteración en la comunicación célula a célula: estas alteraciones pueden modificar el comportamiento de las células tumorales, lo cual puede conllevar al aumento en la proliferación de estas células.(Mataix et al. 2006) f. Inflamación crónica: los radicales libres promueven los procesos de inflamación crónica, lo cual es un factor de riesgo en cáncer. (Mataix et al. 2006) Etapa de promoción: en esta etapa se presentan alteraciones en la expresión génica y proliferación celular, transformando la célula iniciada en una célula precancerosa. Los promotores de tumores causan replicación celular y ejercen cambios importantes en la expresión génica la cual altera el control del crecimiento celular, igualmente, actúan aumentando el estrés oxidativo y la peroxidación lipídica, lo que conlleva a un mayor daño de ADN. (Mataix. et al 2006). Estos efectos producen cambios estructurales de las células del tejido afectado, aumento de la mitosis o crecimiento, y alteraciones en su capacidad de diferenciación. Aunque los promotores tumorales influyen en la etapa de promoción, otros factores como la exposición constante a carcinógenos químicos exógenos los cuales pueden provocar mas daños del ADN, o mecanismos endógenos que alteran el balance hormonal del organismo, pueden intervenir en esta. No obstante, todos los promotores tienen una acción reversible y necesitan estar presentes de modo continuo. (Mataix. et al 2006). 18 Algunos compuestos químicos tienen la capacidad de iniciar y promover el cáncer, como también pueden intervenir varios carcinógenos de diferente naturaleza, los cuales pueden acelerar el proceso. Se considera que entre la iniciación y el desarrollo del cáncer pueden transcurrir de diez a 20 años. (Mataix. et al 2006). Entre los compuestos que actúan como promotores, se encuentran los derivados de esteres de forbol presentes en determinadas plantas (piñón de México), ciertos barbituratos, alcohol, ciertas hormonas endógenas y algunos componentes alimentarios. Entre éstos se encuentra que la ingesta aumentada de grasa o energía aumenta la promoción tumoral, la ingesta de selenio y vitamina D son al parecer los nutrientes que ejercen mayor efecto protector de la promoción tumoral. Etilos de vida como la obesidad, parece aumentar la promoción de tumores de seno, endometrio, colon y riñón, la actividad física parece reducir la promoción de cáncer de colon y seno. (Mataix. et al 2006). Etapa de Progresión: en esta fase se presenta un crecimiento aumentado y la expansión de células precancerosas o también conocidos como tumores benignos, los cuales pasan de una lesión focalizada a una masa tumoral invasiva, acompañada por un daño generalizado del ADN, con perdida, rotura y duplicación del material cromosómico el cual se considera un tumor maligno. En algunas ocasiones se puede presentar metástasis o invasión de células tumorales a otros tejidos. (Mataix. et al 2006). Durante el proceso de metástasis, el tumor se desintegra para la dispersión de las células cancerigenas hacia el torrente sanguíneo. Se ha observado que la expresión génica de las moléculas responsables de la adhesión de las células cancerigenas a la unidad tumoral esta disminuida. Al mismo tiempo, las moléculas de adhesión presentes en el endotelio vascular (ICAM 1, VACM 2) están sobre expresadas. Este aumento en la expresión es complementario a la disminución en la expresión de las moléculas de adhesión tumoral y se trata de un paso fundamental para que la célula cancerigena pase del torrente sanguíneo hacia el órgano diana. 19 Varias hormonas y factores de crecimiento han sido implicados en la tumorogénesis de cáncer de próstata y mama, entre ellos se encuentra la progesterona, los estrógenos, los andrógenos, los glucocorticoides, la prolactina, las hormonas tiroideas, el factor de crecimiento dependiente de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento endotelial (EGF). Se considera que un tercio de los canceres de mama son hormonodependientes y requieren la presencia de estrógenos para desarrollar su crecimiento. La etapa para reducir estos niveles o para inhibir sus efectos mediante el bloqueo competitivo de sus receptores conduce a una disminución de los tumores. (Mataix. et al 2006). Algunos alimentos o componentes alimentarios se han asociado como protectores del cáncer, entre ellos encontramos a los ácidos grasos y determinados antioxidantes, pues modulan la función del sistema inmune, al parecer los ácidos grasos Poli insaturados omega 6, potencian la respuesta inmune , como la proliferación de linfocitos, respuesta de células T, activación de macrófagos entre otras. Las prostaglandinas derivadas del acido araquidónico (precursor de eicosanoides de omega 6) son inmunosupresoras y esta relacionada con el crecimiento tumoral, en cambio las prostaglandinas derivadas del acido eicosapentaenoico (precursor de eicoesanoides de omega 3) tienen muy poca actividad sobre el sistema inmune, lo cual pude explicar el efecto negativo sobre el desarrollo tumoral. (Mataix. et al 2006). La peroxidación lipídica también actúa en los procesos de promoción y progresión del cáncer, en los cuales influye en la señal intracelular por los peróxidos correspondientes, mientras que en la etapa de iniciación daña directamente la estructura o funciones celulares. (Mataix. et al 2006). Durante el proceso de metástasis, el tumor se desintegra para la dispersión de las células cancerigenas hacia el torrente sanguíneo. 20 2.3 TIPOS DE CÁNCER Existen muchos tipos de cáncer dependiendo del lugar afectado, por lo tanto es necesario clasificarlos de acuerdo al sistema que este involucrado y de acuerdo al órgano afectado. El Instituto Nacional de Cáncer los clasifica en: (www.cancer.gov): Cabeza y cuello: los canceres que se destacan son Cáncer de glándula salival, Cáncer de hipofaringe, Cáncer de la cavidad oral y de labio, Cáncer de la cavidad nasal y de seno paranasal, Cáncer de laringe, Cáncer de nasofaringe,Cáncer de orofaringe, Cáncer escamoso de cuello con tumor primario oculto metastático, Cáncer paratiroideo, Cáncer tiroideo. Aparato respiratorio y tórax: se encuentra: Cáncer de pulmón, Mesotelioma maligno, Timoma y carcinoma tímico Digestivo/gastrointestinal: se encuentra el Cáncer de ano, Cáncer de colon, Cáncer de esófago, Cáncer de estómago (gástrico), Cáncer de hígado, Cáncer de intestino delgado, Cáncer de las vías biliares extrahepáticas, Cáncer de páncreas, Cáncer de recto, Cáncer de vesícula biliar, Tumor carcinoide gastrointestinal. Endocrino/Sistema Hormonal: se encuentra el Cáncer tiroideo, Cáncer paratiroideo, Carcinoma de la corteza suprarrenal, Feocromocitoma, Tumor carcinoide gastrointestinal, Tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), Tumores de glándula pituitaria. Hueso: se encuentra el Grupo de tumores de Swing, Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno óseo. Ojo: se encuentra el Melanoma intraocular (ojo), Retinoblastoma. Piel: se encuentra Cáncer de piel, Carcinoma de células de Merkel, Linfoma de células T cutáneo, Melanoma, y Sarcoma de Kaposi. 21 Cerebro y sistema nervioso: se encuentra el Astrocitoma cerebeloso infantil, Astrocitoma cerebral/glioma maligno infantil, Ependimoma infantil, Glioma de las vías ópticas (ojo) y de hipotálamo infantile, Glioma del tronco encefálico infantil, Linfoma primario del sistema nervioso central, Meduloblastoma infantil, Neuroblastoma, Tumor cerebral, Tumor neuroectodérmico primitivo supratentorial infantil y pineoblastoma. Célula germinal: se encuentra el Tumor de células germinales extracraneal infantil, Tumor de células germinales extragonadal, Tumor de células germinales de ovario, Cáncer de testículo. Riñones y aparato urinario: se encuentra el Cáncer de célula renal (riñón), Cáncer de células de transición de pelvis renal y de uréter, Cáncer de uretra, Cáncer de vejiga, Tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles. Sangre-Sistema hematológico: se encuentra la leucemia y los linfomas, estos a su vez se dividen en: Leucemia: Leucemia de células pilosas, Leucemia linfoblástica aguda en adultos, Leucemia linfoblástica aguda infantil, Leucemia linfocítica crónica, Leucemia mielógena crónica, Leucemia mieloide aguda en adultos, Leucemia mieloide aguda infantil/otras malignidades mieloides. Linfoma: Linfoma de células T cutáneo, Linfoma de Hodgkin, Linfoma no Hodgkin, Linfoma primario del sistema nervioso central, Linfoma relacionado con el sida, Micosis fungoides y Síndrome de Sézary Otros cánceres: Enfermedades mielodisplásicas y mieloproliferativas, Mieloma múltiple y otras neoplasias de células plasmáticas, Síndromes mielodisplásicos, Trastornos mieloproliferativos crónicos. Seno (mama): se encuentra el Cáncer de seno (mama), Cáncer de seno (mama) masculino 22 Sistema reproductor femenino: Cáncer de cuello del útero o uterino, Cáncer de endometrio, Cáncer de vagina, Cáncer de vulva, Cáncer epitelial de ovarios, Sarcoma de útero o uterino, Tumor de células germinales de ovario, Tumor de ovario de bajo potencial maligno, Tumor trofoblástico gestacional. Sistema reproductor masculino: se encuentra el Cáncer de pene, Cáncer de próstata, Cáncer de testículo. Aparato locomotor: Grupo de tumores de Swing, Osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno óseo, Rabdomiosarcoma infantil, Sarcoma de tejido blando. El Ministerio de Protección Social en su publicación ―Situación de salud en Colombia-Indicadores básicos‖ divulga las siguientes estadísticas de mortalidad por cáncer para el año 2005: Mortalidad por neoplasias de todo tipo: se presentaron 31.571 casos, (Tasa: 73,6 por cien mil habitantes). Mortalidad por neoplasias malignas: se presentaron 30.717 casos, (Tasa: 71,6 por cien mil habitantes). Mortalidad por neoplasias malignas de pulmón, traquea, y bronquios en mayores de 45 años de edad: se presentaron 3.476 casos, (Tasa: 36,5 por cien mil habitantes). Mortalidad por neoplasias malignas de los órganos digestivos y peritoneo en personas de 45 y más años de edad: se presentaron 9.890 casos, (Tasa: 103,9 por cien mil habitantes). Mortalidad por neoplasias malignas del útero en mujeres de 35 y más años de edad: se presentaron 1.985 casos, (Tasa: 24,7 por cien mil habitantes). Mortalidad por neoplasias malignas de mama en mujeres de 35 y más años de edad: se presentaron 1.793 casos, (Tasa: 22,3 por cien mil habitantes). 23 En el año 2005 las mujeres entre 45 a 65 años presentaron 899 muertes (6.2%) por cáncer de seno, con una tasa de 25.2 por cien mil habitantes. 2.4. CÁNCER DE SENO El cáncer del seno es un tumor maligno que se origina de las células del mismo. La enfermedad ocurre principalmente en las mujeres, pero los hombres también pueden presentarla. Se cree que una alteración genética ocasiona la disminución de la actividad de un gen supresor de tumor o aumento de la actividad de un oncogen, le confiere ventajas de crecimiento a una sola célula, en la cual alteraciones posteriores desarrollan clones capaces de invadir tejidos cercanos, establecer metástasis y evitar la reacción inmune (Gómez et al.2001). Se ha estimado que el 5-10% de los canceres de seno son hereditarios, y aproximadamente el 30-40% de casos se atribuyen a la mutación de los genes BRCA1 y BRCA2. (Kotsopoulos J. et al. 2005) ESTRUCTURA ANATOMICA: La mama es un órgano superficial, cuyo objetivo es la producción láctea. La glándula mamaria está compuesta por quince a veinte lóbulos aproximadamente, que al originarse en el pezón se irradian hacia la región torácica. La glándula mamaria se encuentra vascularizada por las arterias mamarias internas y externas y por las arterias intercostales. La mama se drena por un plexo de vasos linfáticos que se originan lobulillos en los y recorren la mama hasta unirse en vasos de mayor calibre, drenando un 7% hacia los ganglios axilares. La inervación de la mama viene dada por los tercer, cuarto y quinto nervios intercostales que le proporcionan terminaciones sensitivas y simpáticas. (Amy D. et al.2002) La mama es una glándula túbulo-acinosa epitelial compuesta, apocrina, con conductos, conductillos y acinos. La pared interna de estas estructuras se encuentra tapizada por de células epiteliales y mioepiteliales, cuya estructura de sostén está constituida por tejido conectivo. Las estructuras epiteliales, mioepiteliales y conectivas constituyen el lóbulo. Un conjunto de 15-20 lóbulos 24 dispuestos radialmente al pezón, componen el parénquima mamario. (Amy D. et al.2002) Cada lóbulo drena independientemente por uno o más conductos galactóforos principales que convergen centralmente. Los conductos desembocan a nivel del pezón en número variable, de 5 a 10. En la proximidad de la desembocadura al exterior, el conducto presenta una leve dilatación sacular: el seno lactífero. A medida se profundiza en el lóbulo el conducto se divide en conductillos de calibre más pequeño, para así llegar a los conductillos terminales que drenan un solo lobulillo. La distribución de las ramificaciones de los conductos en la mama no es homogénea, predominan en la región central, retroareolar y en el cuadrante superoexterno. Por lo tanto, se debe tener presente que, a veces las ramificaciones terminales de los conductos galactóferos pueden prolongarse hasta la región paraesternal, alcanzando incluso el segundo espacio intercostal. La porción realmente funcionante de la mama es la unidad lobulillo-alveolar, la cual está formada de ramificaciones de las porciones intralobulillares de los conductos terminales que toman el nombre de conductillos. (Amy D. et al.2002).Los conductos galactóferos están tapizados por un epitelio escamoso estratificado en la proximidad de la superficie del pezón, y de un epitelio estratificado cuboidal-cilíndrico en la porción más distal (Amy D. et al.2002) (Ver grafico No. 1) Grafico No.1 ESTRUCTURA ANATOMICA DEL SENO Fuente: www.cancer.org www.cancer.org 25 La glándula mamaria esta sometida a cambios hormonales que se dan en algunas etapas especificas de la vida de la mujer. Desde la fase embrionaria en la que se reciben influjos hormonales maternos, la mujer ya se encuentra bajo la influencia hormonal, posteriormente los ovarios y otros órganos endocrinos ejecutaran la función, y aun en la etapa de gestación la placenta cumple funciones endocrinas en la cual se producen hormonas que influyen sobre la glándula mamaria para la practica de la lactancia. En la menopausia por ausencia de acción hormonal ovárica, la glándula mamaria se atrofia, por lo tanto se puede decir que ésta es un órgano hormonodependiente (Fernández A. et al 2000) Para que un tejido con células normales, se cambie a un tejido con células anormales como en el caso del cáncer, se produce un gran proceso de proliferación celular, con aumento del número de mitosis, así que cualquier factor que aumente la actividad mitótica en la glándula mamaria, aumenta el riesgo de cáncer de seno. Una hormona que puede aumentar esta actividad es el estrógeno (Fernández A. et al 2000) El cáncer se origina del epitelio o del mioepitelio a nivel conductillo-lobulillar y éste se puede propagar por el sistema linfático. Este sistema tiene varias partes las cuales son: Los ganglios linfáticos: los cuales son grupos de células del sistema inmunitario que están conectados por los vasos linfáticos. Los vasos linfáticos transportan linfa en lugar de sangre fuera del seno. Las células cancerigenas pueden ingresar en los vasos linfáticos y comenzar a crecer en los ganglios linfáticos.(www.cancer.org) Los vasos linfáticos: la mayoría de estos vasos del seno conducen a los ganglios linfáticos debajo del brazo, los cuales son los ganglios axilares. Si las células cancerigenas del seno llegan a los ganglios linfáticos y extienden su crecimiento, éstas harán que se inflamen los ganglios. Una vez que las células cancerosas han alcanzado estos ganglios, tienen mayor probabilidad de 26 propagarse a otros órganos del cuerpo. (American Cáncer Society. www.cancer.org) Algunas mujeres presentan protuberancias o masas en los senos, sin embargo éstas por lo general son benignas y como se menciono anteriormente estos tumores son de crecimiento lento, llegan hasta determinado tamaño, y no se propagan fuera del seno, de tal forma que no ponen en riesgo la vida de la persona. No obstante estas protuberancias pueden aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de seno en la mujer. (American Cáncer Society. www.cancer.org) Con frecuencia, estas protuberancias resultan ser el resultado de cambios fibroquísticos. Los quistes son sacos llenos de líquido. La fibrosis es la formación de tejido cicatricial. Estos cambios fibroquísticos pueden causar inflamación y dolor en el seno. Los senos pueden sentirse con protuberancias y en ocasiones presentan una secreción clara o ligeramente turbia del pezón. (American Cáncer Society. www.cancer.org) 2.4.1 TIPOS DE CÁNCER DE SENO Existe muchos tipos de cáncer de seno, sin embargo La Sociedad Americana de Cáncer (ACS) los clasifica en cinco tipos: 2.4.1.1 Carcinoma ductal in situ (DCIS): éste es el tipo más común de cáncer no invasivo del seno. DCIS significa que el cáncer está solamente proliferando en los conductos mamarios y no se ha extendido a través de las paredes de los conductos al tejido del seno. 2.4.1.2 Carcinoma lobulillar in situ (LCIS): es la proliferación de células epiteliales atípicas en la unidad lobulillar terminal hasta ocupar y distender el acino. Aunque no es en verdad cáncer, el carcinoma lobulillar in situ aumenta el riesgo de que una mujer desarrolle cáncer del seno más adelante. 27 2.4.1.3 Carcinoma ductal invasivo (infiltrante) (IDC): este es el cáncer del seno más común. Comienza en un canal o conducto lácteo, penetra la pared del conducto e invade el tejido del seno. Desde ese lugar puede propagarse a otras partes del cuerpo. Es responsable de aproximadamente ocho de 10 de todos los casos de cáncer invasivo del seno. 2.4.1.4 Carcinoma lobulillar invasivo (infiltrante) (ILC): este cáncer comienza en las glándulas mamarias o lobulillos. Puede propagarse a otras partes del cuerpo. Aproximadamente uno de cada 10 de los cánceres invasivos del seno son de este tipo. 2.4.1.5 Cáncer inflamatorio del seno (IBC): este tipo de cáncer invasivo del seno no es común. Representa aproximadamente del 1 al 3% de todos los cánceres del seno. Por lo general, no se presenta una sola protuberancia o tumor. En lugar de esto, el cáncer inflamatorio del seno produce enrojecimiento y aumento de la temperatura de la piel del seno. Además, la piel adquiere una apariencia gruesa y porosa, lo que hace que se asemeje mucho a la cáscara de una naranja, debido al bloqueo en los vasos linfáticos de la piel. Éste cáncer es usualmente confundido con una infección pero presenta mayor probabilidad de propagación y un peor pronóstico que el cáncer ductal invasivo o lobulillar invasivo. 2.4.2 EPIDEMIOLOGIA Según las estimaciones de la Agencia Internacional de Investigación en Cáncer (IARC) en el año 2002 la tasa de cáncer de seno en la mujeres colombianas fue de 30.3 por 100.000 habitantes, y la Asociación Colombiana ―Ámese‖ (Asociación sin ánimo de lucro, no gubernamental dirigida a acompañar a personas con cáncer de seno) considera que en Colombia 1 de cada 33 personas puede desarrollar cáncer de seno. En el grafico No. 2 se observa que la incidencia de cáncer de seno para el 2000 fue de 33 por cada 100.000 mujeres, y la mortalidad 10 de cada 100.000 mujeres, ocupando el tercer lugar con respecto a otros países. Es la segunda causa de 28 incidencia en cáncer de la mujer Colombiana y en algunas ciudades pasa a ser la primera causa. (www.amese.net). Grafica No.2 INCIDENCIA Y MORTALIDAD DEL CÁNCER DE MAMA Fuente: GLOBOCAN 2000 Sin embargo para el año 2005, El Ministerio de la Protección social en su publicación ―Situación de salud en Colombia-Indicadores básicos‖ Divulga las siguientes estadísticas: Mortalidad por neoplasias malignas de mama en mujeres de 35 y más años de edad: Casos: 1.793, Tasa: 22,3 por 100000 habitantes. Las mujeres entre 45 a 65 años presentaron 899 muertes (6.2%) por cáncer de seno, con una tasa de 25.2 por 100000 habitantes (www.minproteccionsocial.gov.co) De lo cual se concluye que la tasa de mortalidad ha ido en aumento, convirtiéndose en un problema de salud publica. Para el año 2006 el Instituto Nacional de Cancerología, reportó 628 nuevos casos de cáncer de seno (20.5%), Distribuidos de acuerdo a la edad así: 20-24 años:2 casos, 25-29 años: 7 casos, 30-34 años:15 casos, 35-39 años:34 casos, 40-44 años: 63 casos, 45-49 años: 84 casos, 50-54 años:102 casos, 55-59 años:89 casos, 60-64 años:78 casos, 65-69 años:70 29 casos, 70-74 años:46 casos. (www.incancerologia.gov.co) De lo cual se puede concluir que la edad más afectada es de los 35 años en adelante, teniendo en cuenta que su aumento es directamente proporcional a la edad con una leve disminución a partir de los 70 años. De acuerdo a la distribución de casos nuevos de cáncer según localización primaria y diagnóstico histológico de cáncer de mama se encuentra: Neoplasia maligna 28 casos (4,5%), Carcinoma in situ: 2 casos (0,3%), Carcinoma: 18 casos (2,9%), Adenocarcinoma: 3 casos (0,5%), carcinoma ductal in situ:2 casos (0,3%), Carcinoma intraductal no infiltrante: 22 casos (3,5%), Carcinoma ductal infiltrante :467 casos (74,2%), Adenocarcinoma papilar intraductal no infiltrante 1caso (0,2%),Carcinoma intraquístico: 1caso (0,2%) Carcinoma medular 3 casos (0,5%) Carcinoma lobular 26 casos (4,1%), Carcinoma ductular infiltrante 3 casos (0,5%), Enfermedad de Paget 3 casos (0,5%). (www.incancerologia.gov.co) De acuerdo a esto se puede concluir que el carcinoma ductual infiltrante es el tipo de cáncer de seno mas incidente en la población colombiana. Los casos de Mortalidad por Tumor maligno de la mama de acuerdo a la edad que se presentaron en el año 2006 fueron: 0-14 años: 0 casos, 15-44 años: 17 casos, 45-54 años: 33 casos, 55-64 años: 38 casos, 65-mas años: 29 casos. Para un total de 117 casos. (www.incancerologia.gov.co) Encontrando que el grupo con mayor casos de mortalidad fue el de mujeres entre 55 a 64 años. Siendo así la tercera causa de mortalidad por cáncer en las mujeres 2.4.3 ETIOLOGIA El cáncer de seno se ha asociado con múltiples factores de riesgo, sin embargo la genética y las hormonas han tenido mayor asociación para contraer esta enfermedad. Entre los factores de riesgo para contraer cáncer de seno, se encuentran los modificables y los no modificables. www.ligacontraelcancer.com) 30 (Fitzpatrick L. et al. 2004, 2.4.3.1. FACTORES DE RIESGO NO MODIFICABLES: Género: el hecho de ser mujer es el factor de riesgo principal de cáncer del seno. Aunque los hombres también pueden desarrollar la enfermedad, resulta 100 veces más común entre las mujeres. (www.ligacontraelcancer.com) Edad: las probabilidades de contraer cáncer del seno aumentan a medida que la mujer avanza en edad, se considera que la edad más propicia para desarrollar este tipo de cáncer oscila entre los treinta y cincuenta y cinco años. (www.ligacontraelcancer.com) Genéticos: aproximadamente de 5 a 10% de los casos de cáncer del seno está relacionado con mutaciones en ciertos genes. Los cambios genéticos más comunes son los cambios en los genes BRCA 1 y BRCA 2. (www.ligacontraelcancer.com). Los genes BRCA participan en la trascripción del ADN, reparan los daños oxidativos de éste, controlan el ciclo celular y regulan la apoptosis. (Kotsopoulos J. et al. 2005) Sin embargo se han observado otros genes supresores como el p53, y parece ser uno de los mutados con más frecuencia en el cáncer de mama. La sobrexpresión de estas mutaciones se ha encontrado asociada con un bajo contenido de receptores estrogenicos, aumento de la actividad mitótica, compromiso de los ganglios axilares, amplificación del protoncogen HER2/neu y disminución de la sobrevida de las pacientes que presentan esta alteración. Las mujeres con estos cambios genéticos presentan hasta un 80% de probabilidad de desarrollar cáncer del seno durante sus vidas. .(Gómez. et al. 2001) Hormonas: el estrógeno es producido en su mayor parte por los ovarios. Es el que produce el desarrollo sexual de una mujer, incluso el crecimiento del seno y la regulación del ciclo menstrual. Al llegar la menopausia (generalmente a los 51 años), los ovarios dejan de producir estrógeno pero las glándulas suprarrenales siguen produciéndolo, en cantidades más pequeñas, mediante la transformación de prehormonas a estrógeno por el tejido grasoso. El estrógeno circula por el flujo sanguíneo y se adhiere a los receptores de estrógeno en células específicas del cuerpo. El tejido mamario tiene este tipo de células y es uno de los destinos principales del estrógeno. El estrógeno estimula el 31 crecimiento de las células mamarias. Por ejemplo, las mujeres embarazadas tienen niveles más elevados de estrógeno, lo cual hace que las mamas aumenten de tamaño en preparación para amamantar el bebé. Por esta misma razón, si la mujer desarrolla células cancerosas en la mama, el estrógeno puede estimular el cáncer a que crezca. (Santen R. et al. 2007) Antecedentes familiares: el riesgo de cáncer del seno es mayor entre las mujeres cuyos parientes consanguíneos cercanos desarrollaron esta condición. Sin embargo, no existe evidencia clara de que el cáncer mamario sea hereditario, pero se dice que el riesgo de una mujer es dos a tres veces mayor cuando presentó cáncer de mama un miembro de su familia.(Gómez. et al. 2001) Antecedentes personales de cáncer de seno: una mujer que ha sufrido cáncer de mama tiene mayores un riesgo de cuatro a seis veces mayor de padecer cáncer en el otro seno o en otra parte del mismo seno. (Gómez. et al. 2001) (Santen R. et al. 2007) (www.ligacontraelcancer.com) Antecedentes de biopsia del seno anormal: ciertos tipos de resultados anormales de una biopsia pueden asociarse con un riesgo ligeramente más alto de cáncer del seno. (Gómez. et al. 2001; Santen R. et al. 2007; www.ligacontraelcancer.com) Exposición a radiación: las mujeres que recibieron tratamiento con radiación en el área del tórax cuando eran niñas o jóvenes tienen un riesgo más alto de cáncer del seno. (Gómez. et al. 2001;Santen R. et al. 2007;www.ligacontraelcancer.com) Períodos menstruales: menarquia a edad temprana (antes de los 12 años), o que experimentaron la menopausia después de los 55 años de edad, tienen un riesgo dos veces mayor con relación a las mujeres que presentan dicho fenómeno después de los 12 años o antes de los 55 años. (Gómez. et al. 2001;Santen R. et al. 2007; www.ligacontraelcancer.com) Nuliparidad: las mujeres que no han tenido hijos o aquéllas que tuvieron su primer hijo después de los 30 años, tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer cáncer 32 del seno. El haber tenido más de un embarazo a una edad joven reduce el riesgo. (Gómez. et al. 2001;Santen R. et al. 2007;www.ligacontraelcancer.com) Terapia de reemplazo hormonal: el uso a largo plazo (varios años o más) de la terapia de reemplazo hormonal combinado (estrógenos junto con progesterona) después de la menopausia, puede aumentar el riesgo de cáncer del seno, así como el riesgo de enfermedad cardiaca, coágulos sanguíneos y embolias cerebrales. Se cree que la estrona E1 y el estradiol E2 son carcinógenos en ciertos animales; mientras que el estriol E3 tiene un efecto antagónico para el E1 y E2, y protege el tejido mamario. (Gómez. et al. 2001) 2.4.3.1.2. FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES: Alcohol: el consumo de alcohol está claramente relacionado con un ligero aumento en el riesgo de cáncer del seno. Dieta: Se conoce que la mutación de los genes BRCA1 y BRCA2 favorece el desarrollo de cáncer de seno, sin embargo otros factores pueden influenciar en el riesgo de cáncer de seno, tanto para su promoción como para su prevención, y los factores dietéticos pueden modificar este riesgo. (Kotsopoulos J. et al. 2005) Una función protectora de los nutrientes contenidos en la dieta es la propiedad antioxidante, al modular el riesgo de cáncer de seno mediante la reducción de daños del ADN (vinculado a exposición a los estrógenos) o mediante la mejora de dicha reparación, sin embargo, esta prevención necesita más estudios. (Kotsopoulos J. et al. 2005) ―En la carciogénesis se destacan dos eventos: el primero que es llamado iniciación, el cual involucra una alteración en el material genético de la célula, como es el caso de una mutación, seguido de una serie de pasos denominados promoción o conversión, en los cuales se presenta una serie de cambios bioquímicos. El proceso que sigue a la iniciación y a la conversión se denomina progresión. Con respecto a la génesis del cáncer se sabe que las especies reactivas de oxigeno están ligadas a la activación de los carcinógenos en la fase de iniciación del cáncer, así como en la alteración de la actividad celular en las fases de promoción y progresión; por tanto se sugiere que el hecho de inactivar la producción de los 33 radicales libres puede ser un factor protector para prevenir el desarrollo de carcinogenesis.‖. (Gómez. et al. 2001) Los índices mas altos de cáncer de seno se presentan en los países occidentales, en donde se ha estimado que la dieta es alta en grasa y en carbohidratos, baja en frutas, verduras y fibra, mientras que en países orientales se estima que tienen una dieta alta en verduras y leguminosas fuentes de fitoestrogenos, y por lo tanto se evidencia menor incidencia de cáncer de seno. (Ingram D, et al 1997; Tham et al 1997) Entre los nutrientes a los cuales se le han atribuido efectos protectores del cáncer de seno, se encuentra el selenio por ser un cofactor de enzimas antioxidantes como la glutation peroxidasa, aparte de su efecto antioxidante, ejerce otras funciones como la supresión de síntesis de DNA, Inhibición de la proliferación celular, aumento de la respuesta inmune, alteración del metabolismo cancerigeno e inducción a la apoptosis. (Kotsopoulos J. et al.2005) También se encuentra los glucosinatos contenidos en verduras como el repollo, el brócoli y el coliflor, los cuales por hidrolisis se convierten en diindolimetanos precursores de indolecarbinol3 que protegen el metabolismo del estrógeno y reducen el riesgo de cáncer. (Kotsopoulos J. et al.2005) El licopeno contenido en el tomate pero que por acción del calor o cocción se activa, reduce el daño oxidativo del ADN previniendo el cáncer principalmente de próstata, y el té verde el cual contiene polifenoles que actúan como antioxidantes. (Kotsopoulos J. et al.2005) Por otro lado el sobrepeso se asocia con un riesgo más alto de cáncer del seno, especialmente para las mujeres después de la menopausia y si el aumento de peso ha ocurrido en la edad adulta. Además, el riesgo parece ser mayor si la grasa adicional se encuentra en el área de la cintura. (Tejerina et al. 1992) Sedentarismo: estudios ha demostrado que el ejercicio reduce el riesgo de cáncer del seno, ya que activa el sistema inmunológico y disminuye los niveles de estrógeno. (Tejerina et al. 1992) 34 2.5 GENERALIDADES DE FITOESTROGENOS Una dieta equilibrada, suficiente, completa, y adecuada, no solo contiene macro y micro nutrientes, sino también, una serie de compuestos no nutrientes bioactivos, de origen vegetal, con beneficios para la salud, denominados fitoquímicos. Entre los cuales se encuentra los fitoestrogenos, los cuales constituyen un grupo de compuestos anticancerígenos, que pueden comportarse como agonistas o antagonistas de los estrógenos (Garrido. et al.2003). Estos son compuestos biológicamente activos de origen vegetal cuya estructura es similar al estrógeno mamario 17 beta- estradiol. Los principales anticancerígenos con importancia en nutrición y que pueden tener relevancia sobre la salud humana son las isoflavonas, los lignanos, los cumestanos, los anticancerígenos del ácido resorcílico (Alvernia et al.2002), siendo principalmente activa la primera. (Setchell et al. 1999). 2.5.1 FUENTES ALIMENTARIAS Los fitoestrogenos se encuentran en una gran variedad de plantas, especialmente cereales, leguminosas y hortalizas, sin embargo, los granos de soya y los granos enteros al parecer son las fuentes más abundantes. En el caso de los lignanos, Los principales son el metairesinol y secoisolariciresinol, que se convierten en enterodiol y enterolactona (respectivamente) los cuales se producen por acción de las bacterias intestinales. (Duffy et al. 2007;Garrido. et al.2003;Alvernia et al.2002;Setchell et al. 1999) y sus fuentes principales son los granos enteros como trigo, cebada, lúpulo, centeno, arroz, entre otros, frutas como manzanas, peras, cerezas, no obstante, la concentración más elevada se encuentra en las semillas de lino (linaza). (Garrido. et al.2003; Haya, J. et al 2002). Las isoflavonas son los fitoestrogenos más conocidos y nombrados los mas estudiados son la genisteína y la daidzeína, y sus fuentes principales son la leguminosas, encontrándose en mayor concentración en la soya y derivados. Los cumestanos, entre los que se encuentran el cumestrol y el metoxicumestrol, se hallan principalmente en las coles, la alfalfa y otras plantas destinadas al forraje de animales. (Garrido. et al.2003; Haya, J. et al 2002). Los anticancerígenos del ácido resorcílico son producidos por algunos hongos que contaminan los cereales, es decir, en el moho que crece sobre el grano en condiciones de humedad, y por lo tanto se consideran deben ser agrupados dentro 35 del término micoestrógenos. Su ingesta es muy rara, debido a que el moho desaparece al eliminar la cáscara de los cereales, en el proceso de preparación para el consumo. (Garrido. et al.2003; Haya, J. et al 2002). En la tabla 1, se muestra la clasificación de los principales anticancerígenos y los alimentos fuente de los diferentes compuestos. Tabla 1. Clasificación y origen de los principales Anticancerígenos Grupo Compuestos Enterodiol Enterolactona Lignanos Genisteina Daidzeina Isoflavonas 4’-cumestrol Alimentos Granos enteros Cereales Lentejas Granos de soja Harina de soja Tofú Alfalfa Cumestanos Metoxycumestrol Coles Fuente: Alvernia G. et al. 2000. Las isoflavonas son el tipo de fitoestrogenos más comunes y se encuentran en forma de genisteina, la daidzeina y la gliciteina, las cuales son formas activas no glicosiladas que provienen de sus precursores glicosilados genistin, daidzein y glicitein, y que son producidas por acción de las glicosidasas de la flora intestinal. (Garrido. et al.2003, Alvernia et al.2002, Setchell et al. 1999). Las isoflavonas glicosiladas ingeridas son hidrolizadas a las formas agliconas genisteína, daidzeína y gliciteína por bacterias en el intestino delgado, donde la daidzeína puede ser metabolizada, también por bacterias, a otras dos formas de isoflavonas: equol (que presenta actividad estrogénica) y O-desmetilangolensina (sin actividad estrogénica). Las agliconas son absorbidas por la mucosa intestinal y transportadas por la vena porta al hígado. Aquí, por acción de las enzimas glucoroniltransferasas y sulfotransferasas forman conjugados de glucoronidos y sulfatos, siendo la glucoronidación la principal vía de biotransformación de las 36 isoflavonas. (Alvernia et al.2002). Entre los alimentos que mayor contenido de fitoestrogenos en forma de isoflavonas contiene es la leche de soya, seguido de la semilla se soya. (Tabla 2) (Alvernia et al.2002, Garrido et al. 2003). Sin embargo, la concentración de isoflavonas en cada gramo de soya puede variar entre distintas regiones del mundo por diferencias genéticas de las semillas, según su variedad o subtipo, por la diversidad de los suelos, por el uso de pesticidas o por su forma de cultivo, por su procesamiento, entre otros. (Bonilla C.2003; Allred C., et al 2004) Se ha considerado, que los alimentos elaborados a partir de soya en países occidentales como Estados Unidos son muy procesados, mientras que países orientales como China, el proceso es menor, lo cual hace que su contenido de fitoestrogenos varíe ampliamente y por lo tanto no evidencien los mismos efectos beneficiosos (Allred C., et al 2004) Tabla 2. Contenido de isoflavonas de algunos alimentos ALIMENTO ISOFLAVONAS TOTALES (mg/100g) Semilla de soya 153 Harina de soya 148 Leche de soya en polvo 194 Salsa de soya 0.1-1.6 Tofu 28 Te verde 0.05 Fuente: Garrido et al. 2003 Según un estudio canadiense sobre el contenido de fitoestrogenos en algunos alimentos de dicho país, los alimentos con más alto contenido de fitoestrogenos son la linaza y la soya con sus respectivos derivados, sin embargo, existen alimentos diferentes a estos con menor contenido, pero que son fuente de estas sustancias, un ejemplo de esta diferencia es la leche de soya comparada con la leche de vaca, el contenido de fitoestrogenos es significativamente mayor en la primera que en la segunda. (Thompson et al. 2006). El contenido de fitoestrogenos de dichos alimentos se muestra en la tabla 3: 37 Tabla 3. Alimentos con alto contenido de fitoestrogenos. Alimento Contenido de fitoestrogenos (µg/100g) Semilla de linaza 379380 Semillas de soya 103920 Tofu 27150.1 Yogur de Soya 10275 Semilla de sésamo 8008.1 Leche de soya 2957.2 Ajo 603.6 Albaricoques 444.5 Semillas de girasol 216 Aceite de oliva 180.7 Almendras 131.1 Cebolla 32 Mora azul 17.5 Maíz 9 Sandia 2.9 Leche de vaca Fuente: Thompson et al. 2006 1.2 Este mismo estudio revela el contenido de fitoestrogenos en forma de lignanos en algunos alimentos como verduras, frutos secos y bebidas. Los alimentos con mayor contenido de este tipo de fitoestrogenos son: el ajo, la ciruela pasa, los pistachos y el pan de centeno. (Tabla 4) 38 Tabla 4. Contenido Total de fitoestrogenos y lignanos en verduras, frutas, frutos secos y bebidas Contenido de Total Lignano fitoestrogenos (µg/100g) (µg/100g) Alimento Verduras Soya 2.2 789.6 Ajo 583.2 603.6 Coliflor 97.8 101.3 Brócoli 93.9 94.1 Repollo 79.1 80 Ciruela pasa 177.5 183.5 Melocotón 61.8 64.5 Fresa 48.9 51.6 Frambuesa 37.7 47.6 Sandia 2.9 2.9 Frutas Frutos secos y leguminosas Pistachos 198.9 382.5 Nueces 85.7 139.5 Avellanas 77.1 107.5 Lentejas 26.6 36.5 Vino rojo 37.3 53.9 Te verde 12 13 Vino blanco 8 12.7 Cerveza 1.1 2.7 Bebidas Otros Pan de centeno 142.9 Fuente: Thompson et al. 2006 146.3 Se ha estimado que la población asiática consume de 20-80mg/día de genisteina derivado principalmente de la soya y presenta los índices mas bajos de cáncer de 39 seno, mientras que la ingesta de genisteina en los Estados Unidos se ha estimado en 1-3 mg/día (Barnets S. et al. 1995) 2.5.2 ESTRUCTURA BIOQUIMICA, ABSORCION Y METABOLISMO Los fitoestrogenos son moléculas no esteroideas que poseen una estructura difenólica heterocíclica, a la cual se encuentran unidos grupos oxo, ceto, hidroxi, y ésteres de metilo. (Grafica 3) (Duffy et al. 2007). Debido a la similaridad de estas estructuras con la del estrógeno 17beta-estradiol, se permite la unión a los receptores de estrógenos (ER) α y β, y la posición de los grupos hidroxilo parece determinar la capacidad de activar la transcripción (Sirtori et al. 2005, Tham et al 1997). Grafica No.3 ESTRUCTURA QUIMICA DE LOS FITOESTROGENOS Fuente: Garrido G. et al 2003 Fuente: Pérez R. et al 2007 Los compuestos de los fitoestrogenos en los vegetales se encuentran como precursores y solamente después de ser ingeridos, y mediante la acción enzimática 40 de las bacterias intestinales, se transforman en sus formas activas, las cuales son entonces absorbidas, ingresan a la circulación enterohepática y pueden ser excretados en la bilis, desconjugados por la flora intestinal, reabsorbidos, reconjugados nuevamente por el hígado, y excretados en la orina. Por lo tanto la absorción por la mucosa intestinal está condicionada por las bacterias de la flora intestinal, Así que el uso de antibióticos, o las enfermedades gastrointestinales, van a afectar el metabolismo de estos compuestos, adicionalmente la dieta rica en fibra va a afectar la absorción hasta un 55%. (Duffy et al. 2007; Bonilla C.2003) Como se menciono anteriormente, una vez consumidos los fitoestrogenos son biotransformados por la acción de la flora intestinal, y convertidos en hormonas como compuestos estrogénicos con una actividad débil. Para que la isoflavonas se eliminen, se conjugan con el acido glucorónico en el hígado y se excretan por orina, esta eliminación tiene gran importancia ya que se puede determinar la cantidad de ingesta de isoflavonas por medio de la cantidad de eliminación. (Haya, J. et al 2002). Así que cuanto más alto es el consumo de los precursores de los fitoestrogenos mas alta es la transformación y eliminación de estos. (Tham et al 1997). 2.5.3 ACCIÓN DE FITOESTROGENOS Y CÁNCER DE SENO Se ha considerado que los fitoestrogenos tienen potencialidad anticancerígeno. Se estima que el consumo de fitoestrogenos es un factor protector contra el cáncer de mama, esto se debe a que en la mama existen dos tipos de receptores estrógenicos: el receptor alfa que tiene acción pro-tumoral y el receptor beta con acción antitumoral. Las isoflavonas y fitoesteroles o fitoestrogenos bloquean a los receptores estrogénicos alfa y estimulan los beta. (Duffy et al. 2007) Inicialmente los estudios sobre fitoestrogenos y cáncer, se centraron en la actividad estrogénica de éstos, en especial en la capacidad para reducir el riesgo de cáncer de mama, sin embargo, estudios han revelado que sus efectos sobre la prevención del cáncer pudieran estar mediados por mecanismos no hormonales. (Garrido. et al.2003; Alvernia et al.2002; Setchell et al. 1999). Los mecanismos propuestos para estas acciones incluyen: 1. Inhibición de DNA topoisomerasas I y II, tirosina cinasa, cinasa ribosomica y aromatasas, todas implicadas en la diferenciación y crecimiento tumoral: los 41 fitoestrogenos tienen actividades antitumorales independientes de la actividad estrogénica. Se cree que los fitoestrogenos inhibe la proteína tirosin quinasa, la cual esta involucrada en el crecimiento y señalización celular de la glándula mamaria. (Setchell et al. 1999). Los fitoestrogenos inhiben la actividad de las principales enzimas que intervienen en la síntesis de estradiol a partir de los andrógenos circulantes de estrógeno y sulfato del tejido. En la grafica 4 se evidencia el mecanismo de acción de los fitoestrogenos, específicamente las isoflavonas inhibiendo el 17beta estradiol el cual convierte los estrógenos a su forma activa (estradiol), por otro lado los flavones inhiben la enzima Aromatasa que es precursor del estradiol. (Rice S. et al 2006, Limer J. et al 2004; Harris R. et al.2004) Grafica No.4 ACCIÓN DE LOS FITOESTROGENOS EN LOS PRECURSORES ESTROGENICOS DE LOS TEJIDOS DEL CARCINOMA DE SENO Fuente: Rice S. et al 2006 2. Supresión de la angiogénesis: dada por la genisteina, la cual inhibe la angiogénesis y la progresión del ciclo celular, así como bloquea la proliferación de células humanas de cáncer de mama RE(+) (positivas para receptores estrogénicos). Sin embargo esto dependerá de la afinidad de estos receptores estrogénicos con los fitoestrogenos. Al parecer los fitoestrogenos tienen mayor afinidad por lo receptores estrogénicos beta, los cuales inhiben el crecimiento de células tumorales y el crecimiento de los receptores estrogénicos alfa. 42 El mecanismo de este proceso es el siguiente: la genisteina se une a los receptores estrogenicos en el citosol celular, la movilización de este complejo, entra al núcleo para activar la respuesta estrogénica. (Anderson J. et al. 1999) 3. Inhibición de la inducción a diferenciación en líneas celulares de cáncer: los fitoestrogenos se unen competitivamente a los receptores estrogénicos en células cancerosas mamarias. Esta unión competitiva puede bloquear la unión celular de estrógenos como el estradiol, resultando en un efecto antiestrogénico que puede inhibir el crecimiento y proliferación de las células cancerosas hormonodependientes. (Ronco et al. 1999) 4. Inducción de la apoptosis o muerte programada principalmente por el fitoestrogeno genisteina (Setchell et al. 1999, Adlercreutz H. 2003). 2.5.4 COMPLEMENTOS DE FITOESTROGENOS En el mercado existen muchos tipos de complementos elaborados a partir de isoflavonas derivados de la soja o del trébol rojo, y otros contienen ingredientes botánicos. Para el 2001 se consideró que existían en el mercado más de 100 complementos de fitoestrogenos, (Mindy et al. 2003) No obstante, el uso de estos complementos es principalmente para los síntomas vasomotores de la menopausia (calores y sofocos) ya que los fitoestrógenos representan una alternativa eficaz y natural, debido a esto, los complementos son muy aceptados por las pacientes, pues no ven en ellos un tratamiento farmacológico. Además de esto, los fitoestrogenos no solo tienen efectos favorables sobre el cáncer y los sofocos, sino también sobre los huesos, el aparato cardiovascular y el perfil lipídico. (Haya J. et al 2002). Se cree que el consumo de soya disminuye los síntomas vasomotores por su alto contenido de fitoestrogenos, sin embargo en un estudio clínico controlado realizado en Canadá en el cual comparaban la ingesta de una bebida de soya que contenía 90mg de isoflavonas, con un placebo (bebida elaborada a partir de arroz), se evidenció que no hubo diferencias significativas entre las mujeres que consumieron soya y las que consumieron placebo, no obstante ambos grupos tuvieron una reducción significativa de los síntomas. Este estudio concluye que el consumo de 43 fitoestrogenos para disminuir los síntomas vasomotores en las mujeres que sobreviven al cáncer de seno, no tiene un efecto mayor que el placebo. (Van Patten B. et al. 2002) Algunos de los complementos que han sido empleados en estudios científicos son (Tice et al. 2003): Promensil: su principio activo son las isoflavonas de trébol rojo, ayuda a aliviar síntomas de la menopausia incluyendo los sofocos, bochornos y sudores nocturnos, se utiliza como una alternativa ideal para Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH). Rimostil: contiene 57 mg de isoflavonas extraídas de trébol rojo (Trifolium pratense) Un estudio publicado por Setchell y colaboradores en el Journal Nutrition, menciona los siguientes complementos elaborados a partir de isoflavonas y su contenido en mg/g: (Setchell et al.2001) PRODUCTO CONTENIDO mg/g Carlson Easy Soy 17.52 Carlson Easy Soy Gold 46.91 Estroven 7.63 Solgar 6.56 Kudzu Root Extract 35.89 Healthy Woman 67.77 One a Day 9.94 PhytoEstrin 16.83 Phyto Soya 31.97 Soy Extract 32.32 Phyto Estrogen-Power 10.03 Promensil 78.15 PhytoEstrogen Solaray 18.20 H & B Soya Isoflavones 20.81 Soyamax 1.96 Soy Care 66.02 N Resources Soy Isoflavones 96.21 Soy Plus 37.21 Trinovin 73.59 44 Basic Soy Isoflavones 27.74 Nature’s Bounty Flash Fighters 11.6 Herbal Blends Menopause Balance 3.13 Phytosoy 10.21 Entre estos productos se encuentra que el complemento con mayor contenido de fitoestrogenos es el N Resources Soy Isoflavones, elaborado a partir de soya, seguido de Promensil y Trinovin estos dos elaborados a partir de trébol rojo. 45 CAPITULO 3. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACION 3.1. FORMULACION DEL PROBLEMA ¿El consumo de fitoestrogenos ejerce un efecto protector frente al desarrollo del cáncer de seno? 3.2. JUSTIFICACION Siendo el cáncer un problema de salud publica , dado que las cifras de incidencia y prevalencía por cáncer de seno van en aumento y es la segunda causa de mortalidad de cáncer en Colombia, teniendo en cuenta que existen controversias sobre el efecto de los fitoestrogenos y debido a que no existe claridad en cuanto a la dosis, edad ideal del consumo de estos para la prevención del cáncer de mama, se quiere realizar una revisión de literatura científica para identificar y describir el efecto de los fitoestrogenos, ya sea en alimentos o complementos nutricionales fuente de éstos, con el fin de agrupar la información revisada y brindar una información basada en estudios, que permita al personal de salud dar una mejor información al respecto. Igualmente fortalecer la educación alimentaria y nutricional a las mujeres con cáncer de seno y al público en general. 3.3 OBJETIVOS. 3.3.1 OBJETIVO GENERAL. Describir los resultados de los estudios observacionales y clínicos controlados publicados entre 1995 a 2008, sobre el efecto del consumo de fitoestrogenos en la prevención del cáncer de seno en mujeres en edad fértil. 3.4.1 OBJETIVOS ESPECIFICOS Identificar los tipos de estudios publicados, que respondan a la pregunta de investigación. Identificar las características socio-demográficas de los participantes (nivel socioeconómico, edad, origen étnico, ubicación geográfica, etc.) de los estudios incluidos. 46 Comparar el efecto de los fitoestrogenos según grupo de edad y la fuente administrada (alimentos o complementos), en los estudios seleccionados. 47 CAPITULO 4. MATERIALES Y METODOS 4.1 DISEÑO DE LA INVESTIGACION El presente trabajo de grado es una revisión narrativa que incluyó dos tipos de estudios observacionales (quince de casos y controles, nueve de cohortes), los cuales trataban sobre el efecto de los fitoestrogenos en la prevención de cáncer de seno. 4.2 VARIABLES DE ESTUDIO Dependiente: Desarrollo de cáncer de seno Independientes: Características sociodemográficas: -Edad en la cual se considera útil el consumo de fitoestrogenos para la prevención de cáncer de seno - Ubicación geográfica Características alimentarias: -Fuente: Consumo de fitoestrogenos: alimentos o complementos -Ingesta mínima y máxima -Efectos adversos relacionados con el consumo de fitoestrogenos 4.3 METODOLOGIA 4.3.1 Búsqueda de estudios observacionales y experimentales: estos artículos se buscaron como se muestra en el ítem 4.4‖Recolección de información‖ 4.3.2 Selección de estudios: se realizó una selección de artículos, los cuales cumplieron los siguientes criterios: Tipos de estudios Se incluyeron los datos de los estudios observacionales y clínicos controlados que respondían a la pregunta de investigación. Tipos de participantes Mujeres en edad fértil 48 4.3.3 Organización y extracción de la teniendo en cuenta variables información: cada estudio se describió como: características de los participantes, características de las intervenciones, dosis, duración de la intervención y resultados medidos, se utilizó el formato 9.1‖Síntesis de datos‖ (ver anexo) 4.4 RECOLECCION DE INFORMACIÓN Se tuvo en cuenta los siguientes criterios: FECHA: se tomaron los artículos publicados entre 1995 al 2008 IDIOMA: solo se seleccionaron aquellos estudios que fueron publicados en ingles y en español PALABRAS UTILIZADAS phytoestrogens, breast cáncer, nutrition breast cáncer, nutrition cáncer, isoflavones, or lignanos, or cumestanos BASES DE DATOS ELECTRONICAS- Se realizo por medio de motores de búsqueda y en los cuales se encontraron estudios clínicos controlados y estudios observacionales,los buscadores fueron: highwire.stanford.edu, Cochrane, Hinari, clinicaltrials.gov, controlled-trials.com, Biological & Agricultural Index Plus, ProQuest, Journals@Ovid Full Text , Medline, PubMed Science Citation Index Expanded, Science Full Text Select. A parte de la búsqueda electrónica se revisaron las revistas oncológicas. 4.5 ANALISIS Y PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS Para el análisis se seleccionaron veinticuatro artículos que cumplían con los criterios de selección y respondían a la pregunta de investigación. Una vez seleccionados los artículos se agruparon por tipos de estudio, y en una tabla se extracto las variables a analizar. Por ultimo se uso estadística descriptiva para su análisis: Medidas de tendencia central: promedio. Porcentaje Tablas Graficas 49 CAPITULO 5. RESULTADOS Y DISCUSION Se realizó una búsqueda de literatura en la cual se obtuvo 235 resultados, de los cuales, se excluyeron 211 en total, esta exclusión se presento porque 137 no eran estudios experimentales ni observacionales (review y comentarios), 4 eran estudios en animales, 7 trataban del efecto en otros tipos de cáncer, 38 estudiaban el efecto en los calores de la menopausia, 19 estudiaban el tratamiento para mujeres con cáncer, y 6 los cuales no se pudieron acceder. El total de artículos seleccionados fueron veinticuatro, entre los cuales quince eran estudios observacionales observacionales de de casos cohortes, sin y controles embargo, no y se nueve eran estudios encontraron estudios experimentales sobre el tema. A continuación se presentan los resultados de los estudios analizados. En la tabla 5 se muestra la información general de los estudios seleccionados, para la realización de esta tabla fue necesario dividirla teniendo en cuenta las variables de estudio: Tipo de estudio (casos (C) y controles (Cn) o cohortes), Muestra (n), características de los participantes (edad y origen), características de las intervenciones,(medición en alimentos, y medición en plasma y orina), ingesta, duración de la intervención, resultados de cada estudio. Cada estudio tiene un numero asignado (de mayor a menor), con el fin de realizar el análisis. En esta tabla se puede evidenciar que no hay homogeneidad en los estudios seleccionados, en cuanto al tamaño de la muestra, edad de los participantes, ingesta mínima y máxima, fuente de fitoestrogenos y duración de la intervención. Lo cual, presento dificultad para el análisis de los resultados. Variables como estado civil y uso de complementos elaborados a partir de fitoestrogenos no fueron incluidos en los estudios. TABLA 5 50 Efecto de los fitoestrogenos en los estudios analizados En el Grafico 4, se observa que de los veinticuatro estudios analizados el 67% asocia el consumo de fitoestrogenos como factor protector del cáncer de seno, es decir, disminuye su incidencia, de los cuales 12 (81%) eran de casos y controles y 4 (19%) eran de cohortes, 8 fueron realizados en países orientales y los 8 restantes en países occidentales. No obstante, hay que tener en cuenta que algunos artículos midieron los fitoestrogenos en alimentos y otros en plasma y orina; los estudios 21,22, y 24 analizaron el efecto de fitoestrogenos en plasma y orina le atribuyen a los fitoestrogenos un factor protector, se dice que la excreción en plasma o concentración en orina equivale a la ingesta de fitoestrogenos (Dai Q., et al 2002; Verheus M., et al. 2007, Ingram D., et al 1997; Tham et al 1997; Haya, J. et al 2002). Si bien, el estudio 14 no analizó directamente el papel de los fitoestrogenos en la alimentación, sí evidencio que el consumo de verduras una vez al día disminuye el riesgo de cáncer de seno (Fung T., et al 2006), este efecto puede ser como resultado del alto contenido de fitoestrogenos y de otros nutrientes que actúan como antioxidantes, en las células del seno. (Garrido. et al.2003; Haya, J. et al 2002; Kotsopoulos J. et al.2005). Grafico No 4. EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS SOBRE EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO EN LOS ESTUDIOS ANALIZADOS 29% Disminuye Aumenta No asociacion 4% 67% El estudio 23 (4%), afirma que el consumo de fitoestrogenos aumenta el riesgo de contraer cáncer de seno, es decir actúan como promotores del mismo, debido a la alta concentración de fitoestrogenos en plasma, sin embargo este estudio es basado 51 en un numero pequeño de casos, y no excluye otros factores de confusión que se pueden presentar y que pueden alterar los resultados. (Grace P., et al.2004), El 29% (7) de los estudios analizados no encuentran ninguna asociación entre cáncer de seno y consumo de fitoestrogenos, es decir no encuentran ningún efecto ni negativo ni positivo, de los cuales 2 (29%) eran de casos y controles, y 5 (71%) eran de cohortes, y 3 fueron realizados en países orientales y los 4 restantes fueron realizados en países occidentales. (Horn-Ross P. et al. 2001; Nishio K. et al. 2007; Keinan-Boker L., et al. 2004; Boker L., et al. 2002; Key TK., et al. 2004; Touillaud M., et al. 2006; Lee M, et al. 2005) Los estudios 6,13,15 y 19 no encontraron asociación y se destacaron por que la ingesta mínima y máxima de fitoestrogenos fue muy baja y no hubo cambios significativos entre ellas, la ingesta de dos de estos estudios (estudios 15 y 19) era menor de 1.2mg/dia. La ingesta de fitoestrogenos tan baja, puede corresponder a los hábitos alimentarios que presenta la población de estudio, pues eran mujeres Africanas, de América latina y Holanda (Horn-Ross P, et al. 2001; Keinan-Boker L., et al 2004; Boker L., et al. 2002; Touillaud M., et al. 2006). Sin embargo en otro de los estudios que no encontró asociación (estudio 17), la ingesta de fitoestrogenos era alta, pero la edad de las mujeres en estudio era avanzada (mayores de 40 años), lo cual los llevo a considerar que los fitoestrogenos no tienen un efecto preventivo de cáncer de seno en mujeres de edad o posmenopáusicas. (Nishio K, et al.2007). En los estudios 16 y 19 no analizaron ingesta de fitoestrogenos, sino ingesta de soya, en estos concluyeron que la ingesta de soya no tiene asociación con el riesgo de cáncer de seno, sin embargo el análisis esta basado en un cuestionario que no tiene cantidad en gramos o porciones estandarizadas, siendo este un sesgo muy importante. No obstante asocian el consumo de grasa como factor promotor o de riesgo para el desarrollar cáncer de seno. (Touillaud M. S, et al 2007; Key TK., et al 2004.) Es primordial conocer el tipo de estudio realizado, pues permite determinar sesgos de confusión, como por ejemplo el sesgo de memoria de los participantes en el caso de los estudios de tipo caso y control ya que estos suelen ser retrospectivos, lo cual influirá en los resultados.(Hernández M et al. 2000) 52 El 81% de los estudios de casos y controles y el 19% de los estudios de cohortes, concluyo que el consumo de fitoestrogenos ejerce un factor protector de cáncer de seno. Entre los estudios que no asociaron ningún efecto el 71% fueron de Cohortes, y el 29% fueron de Casos y controles. El Estudio que asocio el consumo de fitoestrogenos con mayor riesgo de cáncer fue de cohortes. Efecto de los fitoestrogenos según la medición En los estudios seleccionados, analizaban la ingesta de fitoestrogenos provenientes de la alimentación diaria, de alimentos específicos como soya y derivados y concentración de fitoestrogenos en plasma u orina. En la tabla No.6 se observa el efecto de los fitoestrogenos según medición analizada, en donde se evidencia que fue mayor la reducción del riesgo de cáncer de seno, en aquellas mujeres que consumían fitoestrogenos provenientes de la alimentación diaria, comparado con las mujeres que su fuente de fitoestrogenos era proveniente de la soya y derivados, esta diferencia puede ser consecuencia de los micronutrientes contenidos en algunos alimentos entre los cuales se encuentran la vitamina E, la vitamina A, la vitamina C, el Selenio entre otros, a los cuales también se les asocia efector protector del cáncer. (Kotsopoulos J. et al. 2005). El 40% de los estudios que analizaron el efecto de los fitoestrogenos contenidos en la soya no encontraron asociación, esto se le puede atribuir a que la ingesta de fitoestrogenos fue baja y a que en algunos estudios se incluyeron mujeres de edad o posmenopáusicas. (Nishio K, et al.2007).Sin embargo esto no se puede afirmar del todo, pues al parecer los fitoestrogenos pueden ser mas eficaces después de la menopausia ya que los niveles de estradiol son mucho mayor en las mujeres posmenopáusicas que en las mujeres premenopáusicas, por lo tanto, la competencia entre estradiol y fitoestrogenos hace que estos últimos sean mejores en esta etapa de la vida. (Verheus M., et al.2007) 53 Tabla No 6. EFECTO DE LOS FITOESTROGENOS SOBRE EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO SEGÚN MEDICION En alimentación En soya y Efecto de los Fitoestrogenos diaria derivados % Reducción del riesgo de CA de seno 70% (7) 60%(6) % Aumento del riesgo de CA de seno 0% (0) 0%(0) % No Asociación 30%(3) 40%(4) TOTAL ESTUDIOS 10 10 En plasma/ orina 75%(3) 25%(1) 0%(0) 4 El 75% de los estudios que analizaron la concentración de los fitoestrogenos en plasma u orina, describe la disminución del riesgo de cáncer de seno, esta disminución se debe a la acción que ejercen los fitoestrogenos en plasma, pues al ser metabolizados por las enzimas intestinales, se activan y ejercen su efecto sobre las enzimas que sintetizan los estrógenos endógenos. (Rice S. et al 2006, Limer J. et al 2004; Harris R. et al.2004) La excreción urinaria de fitoestrogenos puede ser una medida más exacta de la biodisponibilidad de los fitoestrogenos, adicionalmente refleja los niveles de ingesta de las últimas 24-96 horas, sin embargo no revela el consumo habitual de fitoestrogenos (Dai Q., et al. 2002) Los pacientes que presentaron cáncer de seno excretaron más bajos niveles de isoflavonas y lignanos comparados con los que no presentaron cáncer, adicionalmente la alta excreción urinaria de fitoestrogenos de asocio a una reducción del riesgo del cáncer de seno. (Dai Q., et al. 2002) Si bien las altas concentraciones de fitoestrogenos en orina son indicadores de menor riesgo de cáncer de seno, las altas concentraciones de fitoestrogenos en plasma también. Verheus afirma que aunque los niveles de fitoestrogenos circulantes en plasma en mujeres de países orientales son 50 a 100 veces mayor que en las mujeres de países occidentales, puede esperarse un efecto protector de los fitoestrogenos frente al cáncer de seno. (Verheus M., et al.2007) 54 Efecto de los fitoestrogenos según países en los que se realizaron los estudios En las graficas 5 y 6 se muestra el efecto de los fitoestrogenos de acuerdo al país en el que fueron realizados los estudios. El total de estudios realizados con población de países occidentales fueron trece, de los cuales el 61% (ocho) asocia el consumo de fitoestrogenos con reducción del riesgo de cáncer de seno, mientras que el 31% (cuatro) no asocia ningún efecto (Keinan-Boker L., et al.2004; Boker L., et al 2002; Touillaud M., et al. 2006, HornRoss et al. 2001) Estos estudios (6,13,15 y 19) presentaron las ingestas mas bajas de fitoestrogenos, éstas fueron menores a 3.1mg/día lo cual equivale a menos de un tofu a la semana. (Keinan-Boker L., et al.2004; Boker L., et al 2002; Touillaud M., et al. 2006, HornRoss et al. 2001). Grafica No.5 EFECTO DE FITOESTROGENOS SOBRE EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO EN PAISES OCCIDENTALES n=13 31% Disminuye Aumenta 61% 8% No asociacion Se esperaría que en los países occidentales no se presentaran ingestas altas de fitoestrogenos, ya que en estos países no es habitual el consumo de soya, por lo tanto la fuente de fitoestrogenos es proveniente de verduras, frutas y algunos cereales. (Boker L., et al. 2002), Se ha estimado que en países occidentales como Estados Unidos, la ingesta de fitoestrogenos es baja, el consumo de isoflavonas y genisteina es de 0.9mg/día y de 1,3mg/día respectivamente, (Barnets S. et al. 1995; Boker L., et al. 2002), 55 comparado con la ingesta promedio en países orientales que es de 15-30mg/día, (Horn-Ross et al. 2001) , sin embargo a diferencia de los países occidentales, las fuentes de fitoestrogenos en países orientales dependen por lo general de la soya y derivados, mientras que la ingesta de fitoestrogenos en países occidentales dependen del contenido en la alimentación en general y se ha encontrado que el fitoestrogeno consumido principalmente es el lignano y no las isoflavonas (Boker L., et al. 2002), adicionalmente en estos países los alimentos son mas procesados y pierden fitoestrogenos y otros nutrientes, lo cual hace que el contenido de fitoestrogenos en los alimentos sea menor y se vea reflejado en la ingesta. (Allred C., et al 2004) En la grafica 6 se muestra el efecto de los fitoestrogenos en los países orientales, se evidencia que un 73% (ocho) de los artículos realizados en estos países asocian el consumo de fitoestrogenos con reducción de cáncer de seno, llama la atención que en estudios realizados en estos países el 27% (tres)no asocian ningún efecto del consumo de fitoestrogenos con el riesgo de cáncer de seno (Nishio K, et al 2007; Key TK., et al 2004; Lee M, et al 2005) Grafica No. 6 EFECTO DE FITOESTROGENOS SOBRE EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO EN PAISES ORIENTALES n=11 27% Disminuye Aumenta 0% No asociacion 73% En el estudio 16 analizaron si el consumo de soya previene el cáncer de seno, y observaron que el consumo máximo se soya era cinco veces a la semana, sin embargo el cuestionario de consumo no incluía tamaño de las porciones, lo cual impidió estimar la ingesta de fitoestrogenos (isoflavonas) y es un sesgo para determinar si el consumo de soya realmente no tiene asociación con el riesgo de cáncer, (Key TK., et al 2004),pues es subjetivo, ya que es diferente decir que se 56 consume determinada cantidad de soya a la semana, que decir que se consume determinadas veces soya en la semana. La ingesta mínima de fitoestrogenos en los estudios realizados en países occidentales fue de 0.8mg/día y la máxima fue de 115mg/día (tabla 7), no obstante las variaciones de la dosis fueron significativas pues entre cada dosis se presento una variación de aproximadamente 15 mg/día, lo cual impide establecer un promedio de dosis. Estas variaciones pueden deberse a los diferentes tipos de alimentación analizada. En los estudios realizados en los países orientales, la ingesta mínima de fitoestrogenos fue de 1.25mg/día y la máxima fue de 53.2mg/día, sin embargo el 83% de los estudios tuvo una ingesta mayor a 15mg/día confirmando lo dicho por Horn-Ross (Horn-Ross et al. 2001). El 83% de los estudios evaluó la ingesta de fitoestrogenos en soya y derivados, mientras que en los estudios realizados en países occidentales solo representa un 11%, confirmando que es mayor el consumo de estos alimentos en países orientales que en países occidentales. Al analizar los cambios entre cada ingesta de fitoestrogenos, no se encuentra diferencias significativas. Tabla 7. INGESTA DE FITOESTROGENOS SEGÚN PAIS (mg/dia) No. ESTUDIO PAIS ORIENTAL INGESTA INGESTA No. PAIS OCCIDENTAL ORIENTALmg/día ESTUDIO OCCIDENTAL mg/día 2 Asia 1,25-4,7 18 Francia 0,8 - 5,7 20 Japón 6,9 - 25,2 19 Francia 0,84 - 4,6 17 Japón 8,4 - 14,5 15 Holanda 0,85 - 1,36 5 Japón 8,69 - 22,26 13 Holanda 0,88 -1,11 9,3 - 26,8 3 18,1 - 79,7 18,7 - 53,2 4 Italia New York (Long Island) 6 África, América latina 3,1 - 3,3 8 Uruguay 13 - 115 10 Canadá 33 - 54 11 1 China, Japón, Filipinas ShangaiChina 2,4 - 10,3 *Para esta tabla se tuvieron en cuenta solo los estudios que analizaron ingesta cuantitativa de fitoestrogenos 57 Cambios en la Ingesta de fitoestrogenos En la tabla 8 se presenta la ingesta de fitoestrogenos mínima, máxima e ingesta en la cual inicio el efecto. La ingesta se organizó de mayor a menor para realizar el análisis. Se observó que la ingesta mínima de fitoestrogenos varió de 0.8mg/día a 33mg/día, la ingesta máxima varió de 1.11mg/día a 115mg/día, la posible razón para estos cambios puede ser el tipo de alimentación analizada ya que las ingestas menores a 2.4mg/día corresponden a fitoestrogenos en alimentación diaria (Touillaud M. S, et al 2007; Boker L., et al. 2002; Touillaud M., et al. 2006; KeinanBoker L., et al. 2004; Fink N B., et al 2006; Dos Santos I., et al. 2007;) adicionalmente estos estudios tienen las muestras mas grandes, las cuales oscilan entre quince mil a setenta y cuatro mil, lo cual puede influir en los datos. Tabla No 8. INGESTA DE FITOESTROGENOS* No. ESTUDIO INGESTA MINIMA mg/dia No. ESTUDIO INGESTA MAXIMA mg/dia No. ESTUDIO INICIO EFECTO mg/dia 18 0,8 13 1,11 6 0 19 0,84 15 1,36 13 0 15 0,85 6 3,3 15 0 13 0,88 19 4,6 17 0 2 1,25 2 4,7 19 0 4 2,4 18 5,7 18 1,3 6 3,1 4 10,3 2 4,7 20 Mediana: 6,9 17 Mediana:14,5 4 10,3 17 8,4 5 22,26 11 12,68 5 8,69 20 25,2 5 18,47 11 9,3 11 26,8 1 18,7 8 13 1 53,2 20 23,2 3 18,1 10 54 10 44 1 18,7 3 79,7 3 44,1 10 33 8 115 8 115 *Para esta tabla se tuvieron en cuenta solo los estudios que analizaron ingesta cuantitativa de fitoestrogenos 58 La mediana de la ingesta mínima es de 6.9mg/día valor que corresponde a un estudio hecho en un país oriental (estudio 20) y en el cual fueron analizados los fitoestrogenos en soya y derivados. (Yamamoto S., et al. 1999) Al convertir este valor en alimentos se necesitaría una ingesta de 237g de tofu, es decir aproximadamente media libra de tofu al día, o 3.56g de leche de soya en polvo, que en medidas caseras es una cucharada semi-rasa aproximadamente. (Tomando el contenido de fitoestrogenos reportado por Thompson et al. 2006; Alvernia et al.2002). La ingesta máxima de fitoestrogenos fue 115mg/día, este valor corresponde a un estudio hecho en Uruguay (estudio 8) en donde se cree que el consumo de soya es bajo. (Ronco A., De Sthepany E. 1999) Al convertir este valor en alimentos se necesitaría una ingesta de 59g de leche de soya en polvo, en medidas caseras corresponde aproximadamente a 17 cucharadas semi rasas al día. La mediana de la ingesta máxima de fitoestrogenos fue 14.5 mg/ día, lo cual correspondería a 7g de leche de soya en polvo es decir 2 cucharadas semi-rasas o 52g de tofu. La ingesta de fitoestrogenos en la cual inició el efecto protector de cáncer de seno, oscilo entre 1.3mg/día a 115mg/día. El estudio 18 mostró efecto de los fitoestrogenos como factor protector en dosis tan bajas (1.3mg/día), analizó el contenido de estos en la alimentación diaria, (Touillaud M. S, et Al 2007) de tal forma que pueden influir otros componentes de la alimentación en el resultado encontrado, por otro lado en este estudio analizaron el total de lignanos, de los cuales una fuente importante es la linaza, así que 1.3mg/día de fitoestrogenos equivale a 0.34g/día de linaza. Por lo tanto surge la pregunta, ¿los fitoestrogenos tipo lignanos son mas efectivos que las isoflavonas? (ya que se requeriría de menor ingesta), sin embargo la respuesta a esta pregunta no se puede establecer y necesitaría confirmación. La ingesta mediana de fitoestrogenos en la cual inicio el efecto fue de 18.5mg/día, en alimentos, lo cual equivale a 12.5g de harina de soya, 9.5g de leche de soya en polvo es decir 3 cucharadas semi rasas, 6.8g de tofu. Es de resaltar que los dos estudios que se tuvieron en cuenta para sacar la mediana fueron estudios 59 realizados en países orientales (Shangai y Japón) (Hirose K., et al 2005; Dai Q., et al 2001) los cuales tienen patrones dietarios similares, como por ejemplo el consumo de soya y derivados. La concentración en la cual se dio efecto de los fitoestrogenos como factor protector de cáncer de seno en plasma fue de 3.78ng/ml y 23nm/dl en orina. (Verheus M., et al 2007; Dai Q., et al 2002), sin embargo estos resultados necesitan de un análisis mayor, pues un estudio realizado en Europa concentraciones en plasma mayores a 2.42ng/ml se asociaron con mayor riesgo de cáncer (Grace P., et al 2004) y concentraciones en orina mayores a 185nm/dl se asocian a la reducción del cáncer de seno, lo cual es para un eventual análisis. (Ingram D., et al 1997) Por otro lado, el estudio 12 que analizo el consumo de soya y derivados como factor protector para el cáncer de seno, evidencó que la ingesta de una unidad de tofu a la semana y mas de 43 unidades de tofu al año, disminuyen el riesgo de cáncer de seno, sin embargo cabe resaltar que no se puede realizar análisis de fitoestrogenos, ni determinar una medida exacta a consumir de tofu, pues el cuestionario alimentario con el que fue realizado no incluía tamaño de porción (Wu. H. A. et al 1996) En un estudio realizado en Shangai (estudio 9), encontraron que el consumo de 5.4g/soya al día durante la adolescencia, reduce el riesgo de cáncer de seno. (Shu Ou X., et al. 2001); igualmente un estudio realizado en China, Japón y Filipinas (estudio 11) revela que el consumo de 12.68mg de isoflavonas provenientes de la soya, en edades tempranas (adolescencia) reduce el riesgo de cáncer de seno en la edad adulta. (Wu H. et al 1995) lo cual pone de relieve la importancia de iniciar programas de prevención de cáncer a edades tempranas. Ingesta de fitoestrogenos según duración intervención En la tabla No. 9 se observa la variación de la dosis según la duración de la intervención; el 16.6% (4) de los estudios duraron de uno a dos años y de estos el 75%(3) fueron realizados en países occidentales y el 25% restante fueron realizados en países orientales; el 42% (10) de los estudios duraron de dos a cuatro años y de estos el 50% se realizaron en países occidentales y el 50% restante en países 60 orientales, el 21% (5) de los estudios duraron de cuatro a seis años de los cuales el 40%(2) fueron realizados en países occidentales y el 60%(3) restante fueron realizados en países orientales, el 8%(2) de los estudios duraron de seis a ocho años de los cuales el 50% fueron realizados en países orientales, y el 12% (3) de los estudios duraron mas de ocho años, de los cuales el 33% (1)fueron realizados en países occidentales. Se puede percibir que en las intervenciones que duraron menos de cuatro años, se presentaron las ingestas mas altas de fitoestrogenos, y en estos se puede encontrar la ingesta promedio de fitoestrogenos consumida en los países orientales (15- 30mg/día) (Horn-Ross et al. 2001). Sin embargo en las mismas se observan las ingestas mas bajas, esta variación se puede atribuir a que los estudios que duraron menos de cuatro años el 40% fueron realizados en países occidentales. Las intervenciones que duraron entre cuatro y seis años tienen las dosis más bajas, es decir, menos de 5mg/día de fitoestrogenos. La intervención que duro más de ocho años tuvo una ingesta de fitoestrogenos promedio, teniendo como referencia la ingesta estimada de países orientales. (Horn-Ross et al. 2001) Tabla No. 9 INGESTA DE FITOESTROGENOS SEGÚN DURACION DE LA INTERVENCION* No. ESTUDIO INGESTA MINIMA (mg/dia) No. ESTUDIO INGESTA MAXIMA (mg/dia) 4 2,4 4 10,3 5 10 8,69 33 5 10 22,26 54 1-2 INGESTA MAXIMA (mg/dia) DURACION INTERVENCION AÑOS 1,36 3,3 4,6 26,8 53,2 79,7 115 2-4 INGESTA MAXIMA (mg/dia) DURACION INTERVENCION AÑOS 1,11 4,7 4-6 INGESTA MINIMA (mg/dia) 19 15 6 11 8 3 1 0,84 0,85 3,1 9,3 13 18,1 18,7 15 6 19 11 1 3 8 INGESTA MINIMA (mg/dia) 13 2 0,88 1,25 13 2 61 DURACION INTERVENCION AÑOS Continuación tabla No.9 INGESTA MINIMA (mg/dia) 18 17 INGESTA MAXIMA (mg/dia) 18 17 0,8 8,4 INGESTA MINIMA (mg/dia) 20 5,7 14,5 6-8 INGESTA MAXIMA (mg/dia) DURACION INTERVENCION AÑOS 25,2 >8 20 6,9 DURACION INTERVENCION AÑOS *Para esta tabla se tuvieron en cuenta solo los estudios que analizaron ingesta cuantitativa de fitoestrogenos Duración de la intervención vs. Efecto Todos los estudios realizados en un periodo inferior a dos años, demostraron que la ingesta de fitoestrogenos redujo el riesgo de cáncer de seno; sin embargo, no todos los estudios que se llevaron a cabo durante un mayor periodo de tiempo, encontraron evidencia o asociación entre el consumo de estas sustancias y cáncer de seno. (Grafica 7).La variación de los resultados con respecto a la duración de las intervenciones, puede ser consecuencia del menor tiempo de observación. Los estudios que cuya intervención tuvo una duración de dos a cuatro años, se encontró que el 40% de no hallaron asociación entre el consumo de fitoestrogenos y el cáncer de seno, esto puede ser consecuencia de las bajas ingestas de fitoestrogenos. Sin importar la duración de la intervención, más del 50% de los estudios asociaron el consumo de fitoestrogenos con la reducción del riesgo de cáncer de seno. 120 10 0 Grafica No. 7 DURACION DE LA INTERVENCION vs EFECTO SOBRE EL CÁNCER DE SENO 50 60 Reduccion del riesgo 60 60 67 80 50 40 40 No asociacion 33 20 20 0 0 0 0 20 0 Porcentaje 100 0 1-2 2-4 4-6 6-8 Años 62 >8 Aumento del riesgo Estudios que concuerdan con la cantidad de fitoestrogenos con la cual se reduce el riesgo de cáncer de seno. Los resultados de la grafica 8, revelan que el 60% de los estudios coinciden que la ingesta de fitoestrogenos en la cual se reduce el riesgo de cáncer de seno varia de 0.8 a 20.8mg/día, dentro de este rango se puede encontrar la ingesta promedio de fitoestrogenos de países Orientales y Occidentales. (15-30mg/día, 09-3mg/día respectivamente) (Barnets S. et al. 1995; Boker L., et al. 2002; Horn-Ross et al. 2001). El estudio que asoció una ingesta entre 20.8-30.8mg/día se realizo en Japón y analizo el contenido de fitoestrogenos en la ingesta de soya y derivados, así que este resultado podría esperarse pues este país se destaca por el consumo de este tipo de alimentos (Yamamoto S., et al 1999). Los estudios que concordaron en el rango de ingesta de fitoestrogenos entre 40.850.8mg/día (estudio 3 y 10) como factor protector de cáncer de seno, tenían características similares; la edad de las participantes oscilo entre 23-74 años y los fitoestrogenos fueron analizados en la alimentación diaria. La edad puede ser un factor importante en esta similaridad, debido a los patrones dietarios de las mujeres jóvenes, ya que por lo general éstas cuidan de su alimentación y buscan acceder a una alimentación saludable que incluya frutas y verduras (fuentes de fitoestrogenos), sin embargo esta hipótesis necesita confirmación con la evaluación de hábitos alimentarios. No obstante, aunque estos estudios coincidieron en algunas variables, difirieron significativamente en otras como la duración de la intervención y el tamaño de la muestra. En el estudio realizado en Italia la duración fue de cuatro años y la muestra de dos mil ciento cincuenta y siete mujeres, al compararlo con el estudio realizado en Canadá el cual tuvo una duración de un año y una muestra de seis mil cuatrocientas cuarenta y cuatro mujeres. (Bosetti C., et al 2005, Thanos J., et al 2006). Solo un estudio (estudio 8) coincidió que la ingesta mayor a 115mg/día de fitoestrogenos ejerce un factor protector de cáncer de seno, este estudio se realizo en Uruguay, la muestra estudiada fue de setecientas sesenta y dos mujeres, una 63 duración de cuatro años, y el análisis de fitoestrogenos se realizo en la alimentación diaria. (Ronco A., De Sthepany E. 1999) Grafica No.8 NUMERO DE ESTUDIOS QUE CONCUERDAN CON LA CANTIDAD DE FITOESTROGENOS EN LA CUAL SE 4 REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE SENO Estudios 3 2 1 0 0,8-10,8 10,8-20,8 20,8-30,8 40,8-50,8 110,8-120,8 Ingesta Fitoestrogenos (mg/dia) Ingesta de fitoestrogenos en los cuales no se encontró asociación Cuatro estudios (6, 13, 15 y 18) observaron que la ingesta de 0.8-10,8mg/día de fitoestrogenos no presentó asociación con el riesgo de cáncer de seno. (Grafica 9) Uno de ellos fue realizado en América latina con una duración de cuatro años y analizaron el contenido de fitoestrogenos en soya y derivados, lo cual puede justificar este resultado, pues en estos países el consumo de este tipo de alimentos es bajo y el consumo de alimentos promotores de cáncer como embutidos y grasas saturadas es alto, adicionalmente el sedentarismo desempeña un papel importante para el desarrollo del cáncer. (Horn-Ross P, et al. 2001) Dos estudios que no encontraron asociación presentaron características similares como país en donde fueron realizados (Holanda), tamaño de la muestra (quince mil quinientos cincuenta y cinco y diecisiete mil trescientos cincuenta y siete mujeres), ingesta mínima y máxima (0.85-0.88mg/día, 1.11-1.36mg/día respectivamente); sin embargo la duración de la intervención fue de tres y cinco años. (Keinan-Boker L., et al.2004; Boker L., et al 2002) Un estudio realizado en Francia, con una duración de tres años y una muestra de setenta y cuatro mil quinientos veinticuatro mujeres mayores de cuarenta y siete 64 años, presento una baja ingesta de fitoestrogenos , la cual oscilo de 0.86-4.6mg/día (Touillaud M., et al. 2006), por lo cual no asociaron ningún efecto. El estudio que no encontró asociación (estudio 17) con una ingesta de fitoestrogenos entre el rango de 10.8-20.8mg/día, fue realizado en Japón, este estudio se caracterizó por tener una de las muestras mas grandes, treinta mil cuatrocientos cincuenta y cuatro mujeres de edad entre cuarenta a setenta y nueve años, y una duración de siete años; la ingesta máxima fue de 14.5 mg/día de fitoestrogenos. Países como este tiene ingestas altas de fitoestrogenos a partir de la soya, no obstante, la ingesta máxima no alcanzó la ingesta estimada para estos países (15-30mg/día). (Nishio K, et al. 2007) Grafica No 9.INGESTA DE FITOESTROGENOS EN LOS ESTUDIOS EN LOS CUALES NO HUBO ASOCIACION 4 Estudios 3 2 1 0 0,8-10,8 10,8-20,8 Ingesta Fitoestrogenos (mg/dia) Variación de la ingesta de fitoestrogenos en la alimentación diaria En la grafica No 10 se evidencia la variación de la ingesta de fitoestrogenos, la cual inicio a partir de 1.11mg/día y culmino en 115mg/día. Se puede analizar que en cinco estudios, la ingesta se mantuvo constante por debajo de 6mg/día, pero luego tuvo variación de más de 40mg/día. Aunque en la alimentación diaria se presento la ingesta de fitoestrogenos más alta en comparación con la ingesta de fitoestrogenos en soya y derivados, la variación fue significativamente mayor. Esta variación se puede atribuir a los diferentes alimentos analizados ya que, estos estudios no se 65 concentraron en un grupo específico, sino que analizaron toda la alimentación, y el contenido varia sustancialmente. 1 2 3 4 Fitoestrogenos en alimentacion diaria 10 ,3 5, 7 4, 7 4, 6 54 79 ,7 11 5 140 120 100 80 60 40 20 0 1, 11 Ingesta max. mg/dia Grafica No.10 VARIACION DE LA INGESTA MAXIMA DE FITOESTROGENOS EN ALIMENTACION DIARIA 5 6 7 8 Estudios Variación de la ingesta de fitoestrogenos en soya y derivados En la grafica No. 11 se observa la variación de la ingesta máxima de fitoestrogenos, contenida en soya y derivados. Se analiza que la ingesta de fitoestrogenos en soya y derivados se mantuvo de 14mg/día a 27mg/día, y las diferencias entre valores no es de mas 10mg/día, con la excepción de un estudio en el que se encontró una ingesta mayor a 53mg/día. (Dai Q. et al. 2001) Esta constancia de ingesta puede atribuirse a la delimitación en el análisis de los alimentos, aunque la composición de fitoestrogenos en soya y derivados puede verse afectada por muchos factores, como por ejemplo el proceso de elaboración de alimentos derivados de la soya, se considera que la concentración de fitoestrogenos durante este proceso puede disminuir hasta un 90%; no obstante, los fitoestrogenos en especial las isoflavonas al parecer resisten métodos de preparación de alimentos como, cocinar, fritar etc.(Anderson J. et al. 1999). La variación no se revela significativa, comparada con la ingesta de fitoestrogenos analizada en la alimentación diaria. 66 Grafica No 11. VARIACION DE LA INGESTA MAXIMA DE FITOESTROGENOS EN SOYA Y DERIVADOS Ingesta mg/dia 60 ,2 53 50 40 30 20 ,5 14 10 36 1, 0 0 1 2 ,2 6 ,2 25 22 Ingesta soya y derivados ,8 26 3 3, 3 4 5 6 Estudios 67 7 8 9 CONCLUSIONES Se evidencio que los estudios seleccionados presentaron heterogeneidad en relación a las variables analizadas (tamaño de la muestra, edad de los participantes, lugar de origen, tipo de medición).Sin embargo el 67% de los estudios encontraron que el consumo de fitoestrogenos ejerce un factor protector frente al cáncer de seno, de los cuales el 81% (doce) son de casos y controles y el 19% (cuatro) son de cohortes. Por lo cual, se presume que el consumo de fitoestrogenos reduce el riesgo de contraer cáncer de seno, y su acción incrementa al consumirlos en edades tempranas. La mayoría de los estudios de casos y controles en países orientales encontraron el consumo de fitoestrogenos como factor protector, siendo mucho menor para los estudios realizados en países occidentales. A través de este trabajo se puede concluir que la soya no es la única fuente de fitoestrogenos que puede prevenir el cáncer de seno, pues el contenido de fitoestrogenos en la alimentación en general tiene mayor efecto en la prevención del mismo. Por lo tanto, se puede presumir que el efecto de los fitoestrogenos con la reducción del cáncer de seno, puede deberse más, a la calidad de la dieta. El consumo de fuentes de fitoestrogenos, se ve influenciado por los patrones o hábitos alimentarios No se logró identificar y describir todas las características sociodemográficas propuestas, pues aunque en algunos estudios las identificaron no las asociaron con los resultados, a parecer el consumo de fitoestrogenos durante la adolescencia y/o edades tempranas tiene mayor efecto en la prevención del cáncer de seno, sin embargo se necesita mayor investigación. La ingesta de fitoestrogenos tuvo variaciones significativas, lo cual impidió que se determinará una ingesta específica para que actuará como factor protector o promotor del cáncer de seno. Una vez mas se confirma que una alimentación completa, equilibrada, suficiente y adecuada, juega un papel importante para la prevención no solo de enfermedades como las cardiovasculares o metabólicas, sino también enfermedades crónicas no transmisibles como el cáncer. Este trabajo es un punto de partida para conocer el efecto de los fitoestrogenos frente al cáncer de seno, y aunque se presentaron muchas discrepancias, se puede tomar como base para una investigación mas controlada. RECOMENDACIONES 69 Se requiere de estudios clínicos donde se evalué con mayor precisión la ingesta de fitoestrogenos y compararla con la presencia de los mismos en sangre y orina para determinar la validez del método. Debido a la variedad que presenta los métodos para analizar la ingesta de fitoestrogenos (tabla de composición de alimentos de diferentes países, concentración en plasma), seria más útil y eficaz evaluar por métodos directos, es decir, en plasma u orina los metabolitos de dichas sustancias. Igualmente se recomienda para futuros estudios establecer la relación entre variables sociodemográficas, estilos de vida, patrones alimentarios y patologías gastrointestinales para limitar sesgos. Se recomienda realizar una revisión sistemática y posteriormente un meta análisis con el fin de explicar las diferencias encontradas en el presente trabajo. CAPITULO 8. REFERENCIAS 70 1. Adlercreutz H. 2003. Phytoestrogens and breast cancer. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology Vol 83. Pag 113–118 2. Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (ICAR). GLOBOCAN 2002 database. http://www-dep.iarc.fr/. (Consulta: Julio 27 de 2008) 3. 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