Natalizumab en esclerosis múltiple

REVISIÓN
Natalizumab en esclerosis múltiple
J. Río-Izquierdo, X. Montalban
NATALIZUMAB EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE
Resumen. Introducción y desarrollo. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la integrina alfa-4 que ha
demostrado una eficacia marcada en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los ensayos clínicos publicados demuestran una
reducción significativa de la tasa de brotes y una disminución de la progresión de la discapacidad y de la actividad de la enfermedad medida mediante resonancia magnética. El natalizumab se tolera bien, aunque se han descrito efectos secundarios
graves que han condicionado su uso como fármaco de segunda línea para el tratamiento de la esclerosis múltiple en aquellos
pacientes que muestran una falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. Conclusiones. Los últimos datos en
pacientes de estas características continúan demostrando que el natalizumab sigue presentando un perfil de eficacia y seguridad muy bueno. La presente revisión examina los últimos datos sobre la respuesta al natalizumab en pacientes que presentan un fallo terapéutico a los fármacos convencionales. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9]
Palabras clave. Eficacia. Esclerosis múltiple. Inmunomoduladores. Integrina. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Natalizumab.
INTRODUCCIÓN
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica inflamatoria desmielinizante que afecta al sistema nervioso central
(SNC). Actualmente es la segunda causa de discapacidad en
adultos jóvenes. La enfermedad cursa en la mayoría de casos
con brotes de disfunción neurológica que pueden ocasionar una
secuela neurológica permanente, conocida como EM remitenterecurrente, y posteriormente puede evolucionar a formas de progresión mantenida de la discapacidad, denominándose entonces
EM secundariamente progresiva [1].
No existe hoy día un tratamiento definitivo para la enfermedad, aunque en los últimos años se han desarrollado terapias
que permiten su control al evitar la aparición de recaídas clínicas, la progresión de la discapacidad y la formación de nuevas
lesiones en el SNC [2].
La etiología y patogenia de la enfermedad no se conocen
por completo, aunque hay suficiente evidencia de que la EM es
una enfermedad de naturaleza autoinmune. Existen células del
sistema inmune autorreactivas (linfocitos T) frente a antígenos
de la mielina que cruzan la barrera hematoencefálica y desarrollan un proceso inflamatorio en el interior del SNC. El paso de
estos linfocitos a través de la barrera hematoencefálica está regulado por la presencia de quimiocinas y moléculas de adhesión
[3]. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra
una de estas moléculas [4].
MECANISMO DE ACCIÓN
El natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la
integrina α4β1 –very late antigen 4 (VLA-4), que está en la su-
perficie de todos los leucocitos excepto los neutrófilos. En consecuencia, el natalizumab inhibe la interacción entre VLA-4 y
VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) que se encuentra
expresado en las células endoteliales. Es a través de esta interacción como se inhibe la adhesión de los leucocitos a las células
endoteliales y su posterior paso al interior del SNC a través de
la barrera hematoencefálica [5,6]. Además, el natalizumab podría mitigar la inflamación del interior del SNC a través de los
leucocitos existentes en éste mediante el bloqueo de la interacción entre VLA-4 y proteínas de la matriz extracelular como la
osteopontina o la fibronectina [7,8].
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
La farmacocinética del natalizumab se ha estudiado en diferentes ensayos con voluntarios sanos y pacientes afectados de EM
y enfermedad de Crohn [9]. La dosis recomendada de natalizumab es una dosis fija de 300 mg, ya que la farmacocinética del
fármaco no es lineal. Utilizando dosis de 3 mg de natalizumab
por kilo de peso se obtiene una saturación de VLA-4 superior al
80% en los leucocitos de sangre periférica y concentraciones
detectables durante ocho semanas [10]. La vida media del natalizumab es de 16 ± 4 días. Los efectos biológicos persisten alrededor de 12 semanas y los cambios en la distribución celular del
líquido cefalorraquídeo, unos seis meses tras la última infusión
[11]. No se tienen datos sobre la farmacocinética del natalizumab en pacientes con EM que sean niños, ancianos o personas
con insuficiencia hepática o renal.
© 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA
EFICACIA
La eficacia del natalizumab se desprende de los diferentes ensayos clínicos realizados. En el año 2003 se publicaron los resultados de un ensayo en fase II con 213 pacientes aleatorizados en
tres brazos de tratamiento (3 mg/kg y 6 mg/kg de natalizumab y
placebo mensual durante seis meses) [12]. El natalizumab logró
disminuir el número de lesiones que captaban contraste en un
90%. Un ensayo previo en fase II ya había demostrado en 1999
eficacia en la resonancia magnética (RM) con un menor número
de pacientes. Todos estos resultados motivaron el diseño y reali-
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265
Aceptado tras revisión externa: 21.07.09.
Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cem-Cat). Hospital Universitari
Vall d’Hebron. Barcelona, España.
Correspondencia: Dr. Jordi Río Izquierdo. Centre d’Esclerosi Múltiple de
Catalunya. Edif. Antiga EUI, planta 2. Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Pg. Vall d’Hebron, 119-129. E-08035 Barcelona. Fax: +34 932 746 084.
E-mail: [email protected]
Los autores manifiestan la inexistencia de posibles conflictos de intereses.
J. RÍO-IZQUIERDO, ET AL
zación de dos nuevos ensayos en fase III con un mayor número
de pacientes (SENTINEL y AFFIRM). Ambos fueron ensayos
doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo [13,14].
El estudio AFFIRM aleatorizó a 942 pacientes (627 pacientes recibieron 300 mg de natalizumab y 315 pacientes recibieron placebo por vía endovenosa cada cuatro semanas durante
dos años). Tras el primer año de estudio, la tasa de brotes fue inferior en el grupo de natalizumab, con una reducción del riesgo
relativo del 68% (0,26 frente a 0,81). Este efecto se mantuvo
durante el segundo año de estudio. También se observó una reducción en la proporción de pacientes con progresión de discapacidad, con una disminución del riesgo relativo del 42% (17
frente a 29%). En relación con las medidas de RM se observó
una reducción en la aparición de lesiones nuevas en secuencia
T2 tras dos años (11 frente a 1,9), con una disminución del riesgo relativo del 83%, y una reducción del número medio de lesiones que captaban contraste (1,2 frente a 0,1), con una disminución del riesgo relativo del 92%.
En el estudio SENTINEL se incluyó a 1.171 pacientes (589
pacientes aleatorizados a natalizumab). Todos los pacientes estaban y siguieron en tratamiento con interferón β intramuscular
semanal y tenían que haber sufrido al menos un brote en los 12
meses previos a la aleatorización. En general, los resultados de
este estudio fueron comparables a los mostrados por el estudio
AFFIRM, con una reducción relativa de la tasa de brotes del
55% y una proporción de pacientes libres de brotes del 54% tras
dos años de estudio. La reducción del riesgo de progresión fue
del 24%. El estudio finalizó un mes antes de lo previsto debido
a la aparición de una leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) en dos pacientes que recibían natalizumab e interferón β
de forma concomitante.
Con el objetivo de seguir investigando la seguridad y eficacia del natalizumab en los pacientes incluidos en los ensayos
previos existe actualmente en marcha un estudio abierto y multinacional (STRATA) [15]. Los datos más recientes de este estudio incluyen a 1.094 pacientes tras un período de seguimiento
de 85 semanas. Considerando los estudios previos, los pacientes
han recibido una media de 42 dosis. Se mantiene una tasa de
brotes significativamente inferior a la registrada antes del inicio
del natalizumab y una estabilidad en la escala expandida del estado de discapacidad (EDSS). No se ha documentado durante
este estudio ninguna infección oportunista.
En resumen, estos estudios demuestran una clara eficacia
del natalizumab, comparado con placebo, en todos los aspectos
clínicos y radiológicos estudiados. La eficacia parece asimismo
superior a la demostrada hasta ahora por interferones o acetato
de glatiramero.
Durante el período de comercialización se han puesto en
marcha programas de tratamiento con natalizumab para extremar el control de seguridad, como el TOUCH (Estados Unidos)
y el TYGRIS (Estados Unidos y Europa) [16]. Hasta junio de
2009, 61.200 pacientes habían estado expuestos al natalizumab
y más de 43.300 se encontraban en tratamiento activo –de ellos
10.000 pacientes han recibido tratamiento durante al menos 24
meses–, siendo el perfil de beneficio-riesgo favorable al tratamiento con natalizumab [17].
EFECTOS ADVERSOS
El natalizumab se ha tolerado bien en los ensayos clínicos. Los
efectos secundarios más comúnmente descritos han sido la ce-
266
falea y las infecciones en los ensayos iniciales en fase II. Durante el ensayo AFFIRM, no obstante, no se observa una mayor incidencia de infecciones respecto al placebo. Los efectos adversos más frecuentes descritos en los ensayos en fase III han sido
fatiga, reacciones alérgicas, ansiedad, faringitis, congestión sinusal y edema periférico.
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones agudas de hipersensibilidad ocurren generalmente en las dos primeras horas tras el inicio de la infusión de natalizumab. En la mayoría de los casos consiste en una reacción urticariforme. Durante la realización de los ensayos en fase III se
describió una incidencia del 4% de reacciones de hipersensibilidad. Aproximadamente la mitad de estas reacciones aparecieron
durante la segunda infusión. La reexposición fue el mayor factor de riesgo para desarrollar reacciones de hipersensibilidad y
el riesgo de desarrollar reacciones alérgicas de tipo I disminuyó
en relación con la mayor duración del tratamiento. Las reacciones de hipersensibilidad graves fueron escasas (< 1%) y con una
buena recuperación en todos los casos.
Reacciones a la perfusión
En los ensayos se describe la aparición de reacciones a la perfusión en el 24% de los pacientes tratados con natalizumab y en el
18% de los pacientes tratados con placebo. La reacción más comúnmente descrita es la cefalea. Recientemente se han descrito
reacciones tipo enfermedad del suero (reacción alérgica tipo III)
[18]. Estos pacientes con reacciones retardadas a la perfusión se
pueden beneficiar de la administración endovenosa de 250 mg
de metilprednisolona el día previo a la infusión y de una disminución de la velocidad de perfusión.
Anticuerpos antinatalizumab
Los anticuerpos antinatalizumab aparecen aproximadamente en
el 10% de los pacientes en tratamiento y en el 6% de forma persistente [13,14]. Dichos anticuerpos bloquean la acción del natalizumab reduciendo su eficacia. Por tanto, la presencia mantenida de anticuerpos antinatalizumab justifica la retirada del tratamiento.
Parece existir una asociación entre la presencia de anticuerpos y las reacciones a la perfusión. Durante los ensayos en fase
III, las reacciones de hipersensibilidad ocurrieron en tres de cada cuatro pacientes con presencia persistente de anticuerpos antinatalizumab. Asimismo, las reacciones de hipersensibilidad se
observaron en la mitad de los pacientes con dichos anticuerpos
y en el 15% de los pacientes cuando estos anticuerpos aparecieron de forma transitoria, mientras que esto sólo ocurrió en el
0,7% de los pacientes que recibieron placebo.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva
La LMP es una enfermedad infecciosa oportunista y desmielinizante producida por el virus JC y que afecta a los oligodendrocitos en el SNC [19]. Dependiendo de las diferentes áreas, hasta el 95% de la población sana tiene anticuerpos contra el virus
JC [20]. Tras la infección inicial, el virus permanece latente en
la médula ósea, las amígdalas, el bazo y los riñones [21]. También se ha identificado en leucocitos circulantes y en el 50% de
cerebros de personas sanas [22]. Con la aparición de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, la incidencia de
LMP se multiplicó por 50, aunque también se observa en pacientes con otro tipo de inmunosupresión.
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NATALIZUMAB EN EM
Tabla. Casos comunicados de leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab [17].
Fecha de confirmación
de LMP
Duración del tratamiento
con natalizumab
Lugar
23 junio 2009
30 meses
Europa
19 junio 2009
34 dosis
Europa
10 junio 2009
35 dosis
Europa
18 mayo 2009
24 dosis
EE. UU.
15 abril 2009
31 meses
Europa
5 febrero 2009
12 meses
Europa
10 diciembre 2008
26 meses
Europa
29 octubre 2008
14 dosis
EE. UU.
31 julio 2008
14 meses
Europa
30 julio 2008
17 meses
Europa
La LMP se ha relacionado con la administración de diferentes anticuerpos monoclonales. No está claro si la LMP en pacientes que reciben natalizumab es un efecto derivado del bloqueo del VLA-4 o bien se produce por un mecanismo diferente.
Se ha postulado que, debido al bloqueo de VLA-4, el natalizumab evitaría la entrada de células T citotóxicas específicas para
el virus JC y necesarias para el control de la infección latente, lo
cual facilitaría dicha infección. Se sabe que el natalizumab disminuye el número de células CD4+ y células presentadoras de
antígeno en el líquido cefalorraquídeo, pero su significado es incierto. No se conoce si existe o no relación con la duración del
tratamiento, pero no hay evidencia de que la interrupción temporal del tratamiento disminuya el riesgo de LMP [23]. Otro mecanismo potencial incluye la capacidad que tiene el natalizumab de
movilizar linfocitos desde la médula ósea o el bazo, reservorios
ambos del virus JC, lo cual podría incrementar la carga viral circulante y, por tanto, el riesgo de desarrollar una LMP [24]. Sin
embargo, diferentes estudios demuestran que el ADN del virus
JC en plasma no predice ni es diagnóstico de LMP [19]. No obstante, la presencia de ADN del virus JC en el líquido cefalorraquídeo es diagnóstico en los casos sospechosos. Por tanto, se recomienda la realización de la reacción en cadena de la polimerasa del ADN del virus JC en aquellos casos sospechosos de LMP.
Durante los ensayos clínicos en fase III con natalizumab se
comunicaron tres casos de LMP (uno durante el ensayo en enfermedad de Crohn y dos en EM) [25]. Desde entonces, Biogen
Idec –comercializadora del natalizumab (Tysabri ®)– ha comunicado diez nuevos casos de LMP en pacientes con EM tratados
con natalizumab de los más de 40.000 pacientes que actualmente
están siendo tratados con este fármaco en el mundo (Tabla). Aunque inicialmente se consideró un riesgo estimado de 1 por 1.000,
estos últimos datos hacen suponer un riesgo incluso inferior.
La LMP debe sospecharse en todo paciente que reciba natalizumab y presente una nueva sintomatología neurológica. Aunque existen diferencias entre la LMP y la EM, en ocasiones puede existir dificultad para distinguirlas [26]. La existencia de un
brote durante el tratamiento con natalizumab puede tratarse con
pauta endovenosa de corticoides, pero debe evitarse la utilización crónica de corticoides para no crear una inmunosupresión
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que aumente el riesgo de LMP [26]. Si existen dudas sobre la
causa del empeoramiento, el tratamiento con natalizumab debe
suspenderse y tendrá que realizarse una RM craneal. Si la clínica o la RM hacen sospechar una LMP, deberá obtenerse líquido
cefalorraquídeo para estudiar la presencia de ADN del virus JC.
Si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa pero persiste la sospecha de LMP, una nueva punción lumbar estaría indicada hasta que ésta fuese positiva o se descartase la LMP.
Otras infecciones oportunistas deben tenerse también en cuenta.
No existe un tratamiento efectivo para la LMP, aunque el
diagnóstico precoz es importante porque la reconstitución inmune temprana puede mejorar el pronóstico [27]. Se han comunicado mejorías tras la utilización de mefloquina. Para eliminar
el natalizumab circulante en plasma se ha propuesto la plasmaféresis como un procedimiento potencialmente eficaz y seguro.
Otros intentos terapéuticos incluyen la utilización de inmunoglobulinas o anticuerpos antinatalizumab [28].
Neoplasias
No existe evidencia de efectos mutagénicos del fármaco ni tampoco se ha demostrado un efecto sobre el crecimiento tumoral o
metastático en modelos experimentales. Se han documentado
dos casos de melanoma en pacientes que recibían natalizumab,
aunque existe cierta controversia sobre el potencial efecto del
fármaco sobre las células del melanoma [29]. Actualmente no
existe una evidencia de que el melanoma sea más común en pacientes que reciben natalizumab que en la población general.
No obstante, los nevus atípicos deben controlarse de forma exhaustiva.
Alteraciones hepáticas
Durante los ensayos en fase III no se registraron mayores efectos adversos hepáticos en los pacientes que recibieron natalizumab en comparación con el grupo placebo [13,14]. Sin embargo, durante el período de comercialización se han documentado
casos esporádicos de efectos adversos hepáticos graves probablemente asociados al natalizumab. Se recomienda una monitorización hepática previa y durante el tratamiento con el fármaco.
Embarazo
Diversos estudios demuestran que el natalizumab se une a la
placenta y a tejidos fetales, con lo que en teoría puede existir un
efecto teratógeno o abortivo, pese a que un estudio toxicológico
no demostró efectos teratógenos. Datos de casi 100 embarazos
durante los ensayos clínicos y el período de comercialización
no han demostrado que la exposición al natalizumab tenga efectos negativos sobre el embarazo, aunque el fármaco está contraindicado durante la gestación y si ésta ocurre, debe interrumpirse su administración [30].
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Debido a cuestiones de seguridad, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha restringido el uso del natalizumab a
aquellos pacientes que han presentado un fallo terapéutico durante el tratamiento con interferón β, definido por la existencia
de al menos un brote en el último año de tratamiento y una RM
craneal que demuestre la presencia de al menos nueve lesiones
en secuencia T2 o una lesión que capte gadolinio. También estaría indicado iniciar tratamiento con natalizumab en aquellos pacientes con una evolución rápida y agresiva de la enfermedad,
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caracterizada por la presencia de al menos dos brotes graves en
los últimos 12 meses y con una o más lesiones que capten gadolinio, o bien con un marcado incremento de las lesiones en secuencia T2 en comparación con un estudio previo reciente [31].
A pesar de los datos de eficacia que se desprenden de los ensayos comentados, no existen datos comparativos válidos que
comparen la eficacia del natalizumab con los inmunomoduladores actuales. Por otro lado, no existen datos de ensayos en fase
III para pacientes con edades inferiores a 18 años, mayores de
55 o con una EDSS > 5.
El natalizumab debe administrarse sólo en centros con experiencia en el manejo de anticuerpos monoclonales, en el diagnóstico y tratamiento de la EM, y con un fácil acceso a la realización de RM craneal. Se administra en una dosis de 300 mg
durante una hora, con una monitorización del paciente en la hora posterior. La interrupción del natalizumab no parece acompañarse de un rebrote de la actividad de la enfermedad, aunque sí
parece existir un retorno a la actividad previa [26,32].
Puesto que el natalizumab cuenta en la actualidad con la
aprobación en aquellos pacientes que presentan un fallo terapéutico con los inmunomoduladores convencionales, recientemente se han comunicado datos de la utilización del natalizumab en pacientes con estas características. Un estudio multicéntrico danés recoge el efecto del natalizumab en los primeros 234
pacientes tratados en Dinamarca con una EM activa (75% de
pacientes que habían recibido previamente inmunomoduladores, 6% de pacientes sin tratamiento previo y 19% de pacientes
tratados previamente con mitoxantrona) [33]. Tras un seguimiento medio de 11 meses (rango: 3-21,5 meses) se obtuvo una
reducción en la tasa de brotes del 73% (2,53 frente a 0,68), sin
observarse ninguna infección oportunista. En este mismo sentido, un reciente estudio multicéntrico realizado en diferentes
centros de Alemania recoge el efecto del natalizumab en aquellos pacientes con una enfermedad activa en la que se ha observado un fracaso del tratamiento inmunomodulador [34]. Tras
una duración media de 19 meses de tratamiento se redujo la tasa de brotes en un 92% (2,4 frente a 0,2). La EDSS previa al inicio del tratamiento fue de 3,5 ± 1,6, y tras el seguimiento, de 3,3
± 1,7 (p < 0,003). Asimismo, el número de lesiones activas se
redujo en un 96%.
De estos estudios se desprende que el natalizumab reduce
sustancialmente la actividad clínica y radiológica [35] a corto
plazo en pacientes con falta de respuesta a otros inmunomoduladores.
Además, existe cierta evidencia del efecto reparador del natalizumab sobre el tejido cerebral. Así, un reciente estudio me-
diante RM con transferencia de magnetización demuestra, en
una cohorte de pacientes tratados, que el natalizumab es capaz
de promover la remielinización y de estabilizar la desmielinización tanto en las lesiones como en la sustancia blanca de apariencia normal [36]. Estos resultados apoyarían el efecto positivo
sobre la mejoría en la EDSS observada en pacientes que reciben
natalizumab. En este sentido, se analizó a los pacientes incluidos
en el ensayo AFFIRM con una EDSS de 2 en el momento de la
inclusión [37]. Se observó que los pacientes que recibieron natalizumab tenían una probabilidad significativamente mayor de
mejorar 1 punto (hazard ratio, HR = 1,69; intervalo de confianza
al 95%, IC 95% = 1,16-2,47; p = 0,006), 1,5 puntos (HR = 1,91;
IC 95% = 1,06-3,45; p = 0,030) y 2 puntos (HR = 2,80; IC 95%
= 1,17-6,66; p = 0,020) en la EDSS tras dos años de estudio, en
comparación con los pacientes que recibieron placebo.
CONTRAINDICACIONES
El natalizumab está contraindicado en pacientes inmunosuprimidos con riesgo de infecciones oportunistas. Recomendaciones
de expertos establecen que el número total de neutrófilos debe
ser superior a 1.500/μL; el de linfocitos, superior a 1.000/μL; el
CD4+, superior a 500/μL, y el CD8+, superior a 250/μL [26].
Sin embargo, no existe una evidencia cierta de que el número de
CD4+ desempeñe un papel importante en el desarrollo de infecciones oportunistas durante el tratamiento con natalizumab. También están contraindicados otros inmunosupresores o inmunomoduladores de forma simultánea.
CONCLUSIONES
El natalizumab ha demostrado una eficacia significativa en los
diferentes ensayos clínicos en fase III en los que se ha probado.
Es el primer anticuerpo monoclonal específico aprobado para el
tratamiento de la EM.
A pesar de carecer de estudios y datos comparativos, los resultados que ofrece el natalizumab parecen superiores a los que
hasta ahora habían demostrado otros inmunomoduladores. Asimismo, datos de ulteriores estudios demuestran que el natalizumab es efectivo en aquellos pacientes con formas activas de EM
y con falta de respuesta a los inmunomoduladores convencionales. No obstante, hemos de tener presente que es un fármaco
con un potencial riesgo de toxicidad. A pesar del bajo riesgo
existente, se han comunicado varios casos de LMP, por lo que
es necesaria la realización de un plan de vigilancia exhaustiva
para minimizar riesgos.
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Annual Meeting of the American Academy of Neurology. Seattle,
Washington, 2009.
NATALIZUMAB IN MULTIPLE SCLEROSIS
Summary. Introduction and development. Natalizumab is a monoclonal antibody targeted against alpha-4 integrin that has
proved to be very effective in the treatment of multiple sclerosis. The results of clinical trials published to date show a
significant reduction in the rate of outbreaks and a decrease in the progression of the disability and of the disease activity as
measured by means of magnetic resonance imaging. Natalizumab is well tolerated, although severe side effects have been
reported that have conditioned its use as a second-line drug for the treatment of multiple sclerosis in patients who do not
respond to conventional immunomodulators. Conclusions. The latest data in patients with these characteristics continue to show
that natalizumab still offers a very good effectiveness and safety profile. This review examines the latest data on the response
to natalizumab in patients who fail to respond to therapy with conventional drugs. [REV NEUROL 2009; 49: 265-9]
Key words. Effectiveness. Immunomodulators. Integrin. Multiple sclerosis. Natalizumab. Progressive multifocal leukoencephalopathy.
REV NEUROL 2009; 49 (5): 265-269
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