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DOCUMENTO DEL GRUPO DE BIOGERONTOLOGÍA
CONGRESO ENVEJECIMIENTO. LA INVESTIGACIÓN EN ESPAÑA Y EUROPA (9-11
MARZO 2011)
LEOCADIO RODRIGUEZ MAÑAS
El impacto que la investigación biomédica en diferentes campos de las Ciencias de la
Salud ha tenido sobre el aumento de la esperanza de vida y la mejoría de la calidad de vida
producidos en las últimas décadas, permite aspirar a logros de igual o mayor repercusión en el
terreno del envejecimiento. Una mejor comprensión de sus mecanismos básicos (moleculares,
bioquímicos, celulares y genéticos), de las enfermedades crónicas denominadas edaddependientes y de los problemas de salud que se manifiestan de forma prevalente en la vejez,
junto a un mejor conocimiento de las características epidemiológicas de los mismos y de su
repercusión sobre los sistemas de salud, ofrecen nuevas posibilidades para la comprensión del
proceso de envejecimiento y algunas de sus consecuencias. Abriendo el camino a
intervenciones que conduzcan a una real “compresión de la morbilidad”, logrando que las
generaciones futuras alcancen y vivan su vejez desde la salud y la autonomía funcional. Esta
aspiración ha dejado de ser una utopía. Los numerosos hallazgos derivados de la investigación
sobre envejecimiento han contribuido a la prolongación de la expectativa de vida y han
modificado estereotipos sobre la inevitabilidad del declinar funcional de la vejez tanto fuera
como dentro de España (Manton y cols., 1997; Sagarduy-Villamor y cols., 2005; García y cols.,
2011). Más aún, han ofrecido interesantes hallazgos sobre la vejez y la longevidad cuyas
consecuencias alcanzan con sus beneficios a todas las generaciones (Singer y Manton, 1998;
Christensen et al., 2009; Vaupel, 2010).
Hasta muy recientemente, ni los paradigmas teóricos de los que se partía ni los
instrumentos de los que se disponía para hacer investigación en envejecimiento permitían
avanzar significativamente en su conocimiento (Takahashi y cols., 2000; Fried 2000). El
desarrollo de la biología molecular y celular, la emergencia del concepto de la importancia de
preservar la función y la calidad de vida más allá del único objetivo de prolongar la cantidad de
vida (Hayflick, 2000), la progresiva preeminencia de lo preventivo sobre lo protésico (Rowe,
1997; Rowe, 1999), la caracterización del envejecimiento como un proceso claramente distinto
a la enfermedad en general y a las enfermedades edad-dependientes en particular (Hayflick,
2007), el mejor conocimiento de las bases fisiológicas que subyacen bajo el mantenimiento de
la autonomía funcional (Taddei y cols., 2000; Eskurza y cols., 2005; Fedarko 2011), así como el
impulso de la investigación sobre poblaciones y sobre la propia práctica asistencial han
contribuido también a ese cambio de tendencia.
A lo largo del siglo XX hemos conseguido no solo vivir más años (prolongar la
longevidad) sino vivirlos mejor, con menores tasas de dependencia y discapacidad,
aumentando lenta pero progresivamente el porcentaje de personas que viven su ancianidad
desde la autonomía personal. Tanto en los procesos que condicionan la longevidad como en
los que actúan sobre la generación de discapacidad existe un factor común: la vulnerabilidad
(Hayflick, 2007; Bergman et al., 2007; Xue, 2011). Pero tanto su origen como sus
consecuencias son distintas y, aunque compartan algunos mecanismos, es muy probable que
gran parte de sus causas sean distintas.
Así pues, los programas de investigación sobre envejecimiento desde el punto de vista
biosanitario habrán de considerar estas dos vertientes de interés: 1) la longevidad y 2) la
autonomía funcional. El objetivo final, el fin último a conseguir, es un envejecimiento libre
de incapacidad, una vejez autónoma e independiente (Walston y cols., 2006). Que es
diferente del concepto de envejecimiento libre de enfermedad. Más del 90% de las personas
mayores con dos ó mas enfermedades crónicas no tenían fragilidad ni deterioro funcional
(Fried et al., 2001) y variables diferentes de la enfermedad (por ejemplo, la velocidad de la
marcha) son capaces de predecir la expectativa de vida en ancianos con mayor precisión que
la existencia de enfermedades crónicas o que la comorbilidad (meta-análisis de JAMA, 2011).
En consecuencia, el concepto de “Healthy Ageing” no debe entenderse primordialmente
como envejecimiento libre de enfermedad sino libre de discapacidad. Y por tanto, el tema de
investigación no es solo, ni preferentemente, la longevidad o el aumento de la esperanza de
vida, objetivo por otra parte cada vez más difícil de conseguir al habernos acercado mucho a la
máxima longevidad media de la especie humana, sino mejorar la salud de la población anciana
en términos de independencia y autonomía funcional, tal y como reconocían hace ya más de
una década un grupo de expertos en biología celular y molecular reunidos bajo el paraguas de
la European Molecular Biology Organization (EMBO) (Brack y cols., 2000). En este mismo
sentido, Leonard Hayflick afirmaba en un número monográfico que Nature dedicó al
envejecimiento que, “los biogerontólogos tienen la obligación de enfatizar que el objetivo de
la investigación sobre envejecimiento no es aumentar la longevidad independientemente de
sus consecuencias, sino aumentar la longevidad activa libre de discapacidad y
dependencia funcional” (Hayflick, 2000).
Pero habrá de hacerlo diferenciando claramente lo que es envejecimiento (y por tanto
fisiología) de lo que es enfermedad (y por tanto patología), sin que ello suponga renunciar a
entender el proceso de envejecimiento como un proceso caracterizado por la pérdida
progresiva de la capacidad de reserva funcional y de determinados mecanismos de respuesta
a los agentes estresantes, facilitando así la aparición de las enfermedades edad-dependientes
a la vez que modifica los modos de interactuar con ellas, diferentes a los que se observan en el
adulto no anciano. Por tanto, los programas habrán de contemplar también las causas que, en
el envejecimiento, favorecen la aparición de dichas enfermedades edad-dependientes, las
interacciones
entre
ellas
organismo/sistema/célula/aparato
y
las
subcelular
interacciones
envejecido.
de
cada
Permitiendo
una
con
el
así entender
las
alteraciones o modificaciones que condicionan la pérdida de longevidad y el desarrollo de
fragilidad funcional y dependencia (Song et al., 2010).
Bajo este marco conceptual, ¿cuáles son a grandes rasgos las peculiaridades a
respetar en la investigación biológica/biosanitaria sobre el envejecimiento? Desde el punto de
vista del terreno en el que se produce el fenómeno a observar, una característica principal es la
heterogeneidad. Esta heterogeneidad afecta a múltiples variables relevantes en la investigación
gerontológica y geriátrica, obligando a un proceso cuidadoso de estratificación (“targeting”).
Que ha de afectar a las noxas, a los mecanismos, a las consecuencias y a los remedios. Y que
empieza por la propia edad. Pocas cosas tan diferentes a un anciano de 70 años que uno de
92. Pero que continúa con la función, porque también podemos afirmar que pocas cosas hay
tan diferentes a un anciano de 80 años autónomo funcionalmente como un anciano de 80 años
con dependencia funcional. Especialmente si no se pierde de vista el objetivo final: el
mantenimiento de la máxima autonomía funcional, que también varía para cada sujeto o grupo
de sujetos, e incluso para el mismo a lo largo del tiempo.
Habrá por tanto que estudiar los procesos que condicionan una pérdida en la capacidad de
adaptación y aquellos que aceleran o modifican en cualquier sentido este proceso, partiendo de
un terreno cambiante y con unas metas variables.
Como ya se comentó previamente, otra característica fundamental es la pérdida de la
reserva funcional. Pérdida de reserva funcional que condiciona una mayor susceptibilidad a la
agresión externa, al disminuir los mecanismos de respuesta y su eficacia para conservar el
medio interno. Disminución de respuesta que inicialmente solo se manifiesta bajo
circunstancias de intenso estrés para luego pasar a manifestarse ante mínimas agresiones.
Esta mayor susceptibilidad a la agresión se produce de manera progresiva, aumentado la
posibilidad de que cualquier noxa causal desencadene perdida de función, discapacidad y
dependencia según se va perdiendo reserva funcional (Bortz, 2002; Lunney y cols., 2003). El
concepto que permite abarcar estas peculiaridades del proceso del envejecimiento y del ser ya
envejecido es el de fragilidad (“frailty”), entendido como sinónimo de inestabilidad, de pérdida
de reserva funcional, de mayor probabilidad o riesgo de cambiar de “status” funcional, de caer
en la dependencia o de incrementar la preexistente (Campbell y Buchner, 1997; Hamerman,
1999, Fried y cols., 2001; Walston y cols, 2006; Bergman et al., 2007; Xue, 2011). Es también
este concepto el que permite abordar de manera global una propuesta de investigación sobre
envejecimiento que vaya más allá del estudio de los mecanismos asociados a la longevidad
(Rodríguez Mañas, 2001). Concepto que tiene sentido por sí mismo y que ha pasado a liderar
los temas de investigación en el campo del envejecimiento, al permitir adelantarse al desarrollo
de incapacidad, y de manera muy especial a la más prevalente en el anciano: la incapacidad
no catastrófica, entendida como aquella que se desarrolla de manera subaguda o crónica, en
contraste con la que sucede a un evento clínico aislado y directamente incapacitante (fractura
de cadera, ictus…), denominada incapacidad catastrófica.
Si además consideramos que 1) en los ancianos existe una fase de enfermedad o
incapacidad preclínica, que puede permanecer latente durante años y que, por razones no
conocidas aunque probablemente distintas a las que produjeron la fase preclínica, finalmente
se manifiestan clínicamente (Fried, 2000) y producen incapacidad (Fried y cols., 2000); 2) el
deterioro funcional es frecuentemente consecuencia de la acción conjunta de la interacción de
múltiples causas, que individualmente no son capaces de producir tal deterioro; 3) una vez
traspasado el umbral de la fragilidad hacia la incapacidad, la posibilidad de recuperación de la
incapacidad una vez que esta se ha producido es muy improbable (Ferrucci y cols., 2002),
especialmente cuanto mayor sea la edad del sujeto, y el grado y duración de la incapacidad
(Fried y Guralnik, 1997), la prioridad de la investigación en envejecimiento debiera centrarse
en:
A) los aspectos relacionados con los mecanismos intrínsecos del envejecimiento que
modulan la longevidad y la fragilidad biológica y,
B) las enfermedades y condiciones que, incidiendo sobre los mecanismos implicados
en la longevidad y la fragilidad biológica, contribuyen al desarrollo de una situación de fragilidad
clínica y, finalmente, de incapacidad y muerte.
Estos dos grandes apartados están además matizados por
1. la necesidad de investigar en cada uno de ellos el efecto de la asociación de los
riesgos y de las enfermedades (comorbilidad) sobre la fragilidad, la función y la
longevidad, y el correspondiente efecto de las intervenciones sobre las
asociaciones de factores de riesgo y enfermedades, así como
2. la necesidad de considerar la heterogeneidad característica de los ancianos, que
obliga a la estratificación sistemática de las variables predictoras (edad, factores de
riesgo, status de enfermedad, situación funcional, tipo de intervención) y de las
variables resultado (situación vital y funcional, calidad de vida, etc.).
3. la necesidad de estudiar de manera conjunta el impacto combinado de varios de
los factores y sistemas implicados en el desarrollo de fragilidad, en la búsqueda de
dinámicas y modelos no lineales que mejoren la comprensión de las bases
biológicas de la fragilidad (Lipsitz, 2002; Walston y cols., 2006).
Las dos prioridades generales pueden desglosarse en seis áreas temáticas que
sucintamente se enumeran a continuación:
1)
Mecanismos
celulares
y
moleculares
implicados
en
el
proceso
de
envejecimiento y en la pérdida de reserva funcional.
2)
Mecanismos celulares y moleculares implicados en la longevidad, la fragilidad y
el deterioro funcional.
3)
Mecanismos celulares y moleculares por los que las enfermedades generan
fragilidad en el anciano. Interacción enfermedad-enfermedad y enfermedadenvejecimiento en el desarrollo de fragilidad y discapacidad.
4)
Marcadores y predictores de fragilidad en el envejecimiento. Con especial
interés en los sistemas más habitualmente implicados en la fragilidad: Sistema
músculo-esquelético, Sistema Nervioso, Sistema Endocrino/Nutrición, Sistema
cardiovascular (Fried y Walston, 2003).
5)
Estudio del efecto diferencial de situaciones y enfermedades sobre la
longevidad, la fragilidad y la función, en especial las más prevalentes y las que
con más frecuencia condicionan dependencia y mortalidad o se asocian a ella:
enfermedades cardiovasculares (incluyendo ACVA), depresión, diabetes,
artrosis, osteoporosis, fracturas, deterioro cognitivo, demencia, polifarmacia,
yatrogenia, caídas, malnutrición y cáncer (Murray y López, 1997; Hamerman,
1999; Marinella y cols., 2000).
6)
Estudio de diferentes intervenciones (nutrición, ejercicio, fármacos) sobre la
longevidad y el status funcional, incluyendo el efecto de las intervenciones
sobre las enfermedades medidas por su impacto sobre la fragilidad y la
discapacidad y la expectativa de vida.
7)
Estudio del efecto de la fragilidad y la disca
Estas cuatro grandes áreas habrán de articularse siguiendo un modelo de investigación
que atienda a los factores biológicos, moleculares y celulares, el papel causal de sus
alteraciones en los diferentes subsistema fisiológicos implicados en la longevidad y la
funcionalidad para, finalmente, evaluar su impacto en términos de rendimiento sobre la función.
(Fig. 1).
Marcadores potenciales de
longevidad y fragilidad
Variabilidad genética, genoma
Epigenética
Mutaciones del DNA
mitocondrial
Citocinas y quemocinas
Inmunidad celular
Proteínas de fase aguda
Especies reactivas de oxígeno
Muerte celular
Subsistemas fisiológicos:
posibles “dianas”
Huesos y articulaciones
Rendimiento funcional
(medidas de función)
Movilidad
Músculos
Marcha
Sistema Nervioso Central y
periférico
Balance
Organos sensoriales
Actividades de la Vida Diaria
Producción y distribución de
Destreza manual
energía
Hormonas, metaboloma
Eficiencia metabólica
Actividad física
Proteínas modificadas,
Capacidad aeróbica y sistema Resistencia
proteoma
cardiovascular
Micro y macronutrientes
Vitalidad emocional
Comportamiento motor
Fig. 1. Potenciales biomarcadores de longevidad y fragilidad, subsistemas fisiológicos
implicados y manifestaciones (síntomas) útiles en la detección del síndrome de fragilidad.
Modificado de Ferrucci y cols., 2002.
Este tipo de investigación sobre el envejecimiento, en el que se combinan aspectos
celulares y moleculares con aspectos poblacionales, ha sido considerada prioritaria en varios
programas marco de la Unión Europea. Así el VI Programa Marco Europeo promovía el
“estudio del desarrollo humano y del proceso de envejecimiento. El objetivo es comprender
mejor el desarrollo humano, con especial énfasis en el proceso de envejecimiento, con el fin de
desarrollar la base para mejorar las estrategias de salud pública que promuevan una vida y un
envejecimiento sano. La investigación se centrará en la comprensión del desarrollo humano,
explorando los determinantes celulares y moleculares del envejecimiento saludable, incluyendo
sus interacciones con factores ambientales, de comportamiento y de género.”. En el VII
programa marco, en el área de salud, se ha hecho énfasis en la intervención sobre
condicionantes de discapacidad y en los mecanismos celulares y moleculares asociados al
“Healthy Aging-Envejecimiento saludable”. En el VIII programa marco debiera darse el salto
desde el “Envejecimiento Saludable”, término confuso que puede entenderse como
“Envejecimiento libre de enfermedad (Disease-free Aging)”, al más inclusivo de “Envejecimiento
libre de discapacidad (Disability-free Aging)”, a la vez que se debiera poner énfasis en la
importancia de la prevención de la discapacidad tanto o más que en su tratamiento.
Finalmente, deben hacerse algunas consideraciones generales sobre la manera en que
deben afrontarse estos programas de investigación biosanitaria sobre el envejecimiento:
1) En el caso de la longevidad, ha de enfatizarse la importancia de investigación sobre
el envejecimiento humano. La mayor parte de los datos experimentales de los que
hoy disponemos provienen mayoritariamente de experimentación animal, que
plantean graves problemas de extrapolación al envejecimiento humano (Fontana,
2010)
2) A tal fin, hay que incentivar la integración y cooperación de los grupos de
investigación básica con los clínicos y epidemiológicos, facilitando así el acceso de
los primeros a poblaciones humanas y a sus problemas de salud y favoreciendo en
los segundos la aproximación al estudio de los mecanismos biológicos causales de
sus observaciones
3) Por otra parte, en el caso del estudio de la fragilidad y el deterioro funcional, la
situación es la contraria. Hay una carencia casi absoluta de modelos animales de
interés, lo que dificulta gravemente el conocimiento exhaustivo de sus causas
últimas y de sus mecanismos (Kirkland & Peterson, 2009), interfiriendo así con el
hallazgo de potenciales dianas sobre las que se podría intervenir terapéuticamente.
4) También en el área de investigación sobre la fragilidad debe incentivarse la
colaboración virtual y estructural entre investigadores básicos, clínicos y
poblacionales, ya que si en algún terreno de investigación la multidisciplinariedad y
la búsqueda de sinergias es una necesidad, ese terreno es la investigación sobre
envejecimiento.