Paciente diabético con alto riesgo cardiovascular: prevención Primaria

Paciente diabético con
alto riesgo
cardiovascular:
prevención Primaria
Fernando Álvarez Guisasola
Médico de Familia
Centro de Salud Ribera del Órbigo. León.
Grupo de trabajo de diabetes de la semFYC
Declaración de Actividades:
Actividades de asesoría para:
Astra Zeneca, NovoNordisk, Sanofi-Aventis, Johnson & Johnson.
Speaker Bureau:
Astra Zeneca, Eli Lilly-BI, Novo Nordisk, MSD, Sanofi Aventis, Johnson & Johnson.
Ayudas a la investigación:
Sanofi Aventis.
Sociedades científicas:
Miembro del Grupo de trabajo de diabetes de semFYC.
Grupo de Coordinación red GDPS.
Grupo de trabajo de Consensos y de Prediabetes-Atención Primaria de la Sociedad
Española de diabetes.
Otros:
Miembro del Consejo Asesor de diabetes del Principado de Asturias (–Mayo 2016)
Médico de Familia del Servicio de Salud de Castilla y León
Lo que ya sabíamos:
Reflexión: ¿Alto riesgo cardiovascular?
Importancia relativa del control de cada FR
según complicaciones en la DM2
Retinop
Nefrop
Coronaria
Cerebral
Periférica
Neuropatía
Genética
++
++
++
++
++
+
Etnia
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
+/-
Tiempo
evolución
++
++
+
+
+
++
Glucemia
++
++
+/-
+/-
+/-
++
Presión
arterial
++
++
++
++
+
-
Lípidos
+
+
++
++
++
-
Tabaco
+
+
++
++
++
+
Obesidad
+
+
+
+
+
+
NNT a 5 años de Coronaria Cerebral Art. Perif
Colesterol de 38 mg/dl
PA de 10/5 mmHg
HbA1c de 0,9%
59
62
140
178
74
768
44
34
119
Diabetes,Obesity and Metabolism 2013;15:387-391
Marshall, S. BMJ 2006;333;475-480
++ Intensa
+ Moderada
+/- Dudosa
- Negativa
Principales estudios de intervención sobre control
glucémico en DM2 con resultados cardiovasculares
ADVANCE5
ACCORD4
1950
1960
1970
Date of first patient enrolment
UGDP1
1980
1990
UKPDS2
1. Meinert et al. Diabetes 1970;19(suppl):789–830. 2. UKPDS 33. Lancet 1998;352:837–53.
3. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129–39. 4. Gerstein et al. N Engl J Med 2008;358:2545–59.
5. Patel et al. N Engl J Med 2008;358:2560–72.
5
2000
VADT3
2010
El efecto de las estrategias hipoglucemiantes intensivas,
frente a las convencionales, sobre el riesgo de resultados
CV está poco claro
Reducir la HbA1c puede prevenir la patología macrovascular si se comienza
pronto, pero los efectos pueden tardar en notarse mucho tiempo
Estudio
Duración de la
diabetes
(media)
Medicación hipoglucemiantea
UKPDS1
Seguimiento
(mediana)
HbA1c: diferencia basal
entre grupos
10 años
7,1% (todos los pacientes)b,
–0,9%c
10 años
después de la
intervención
Sin diferencias de HbA1c
entre los grupos de
tratamientod
De nuevo
diagnóstico
SU/insulina o metforminaa frente a
dieta
ADVANCE3
8 años
Control glucémico intensivo con
gliclazida frente al tratamiento
habitual
5 años
7,5% (ambos grupos)b,
–0,8%d
ACCORD4,5
10 años
Múltiples fármacos en ambos grupos
3,4 años
8,1% (ambos grupos)e,
–1,1%c
VADT6
11,5 años
Múltiples fármacos en ambos grupos
5,6 años
9,4% (ambos grupos) b,
–1,5%d
UKPDS
Seguimiento a
largo plazo 2
Microvasculares
ECV
Mortalidad
↓
↓
↓
↓
↔
↔
↓
↔
↔
↔
↔
↓
↔
↑
↔
aPacientes
obesos; bHbA1c basal media; cDiferencia mediana entre grupos; dDiferencia media entre grupos; eMediana basal de HbA1c.
CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified
Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.
1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein
HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139.
6
Sin evidencias a favor de control glucémico
intensivo en reducción de mortalidad
Meta-analisis incluyendo 27,049 participantes y 2370 eventos vasculares mayores
Trials
Number of events
(annual event rate, %)
∆HbA1c (%) Favours more Favours less
intensive
More intensive Less intensive
intensive
All-cause mortality
ACCORD
257 (1.41)
ADVANCE 498 (1.86)
UKPDS
123 (0.13)
VADT
102 (2.22)
Overall
980
Cardiovascular death
ACCORD
137 (0.79)
ADVANCE 253 (0.95)
UKPDS
71 (0.53)
VADT
38 (0.83)
Overall
497
203 (1.14)
533 (1.99)
53 (0.25)
95 (2.06)
884
94 (0.56)
289 (1.08)
29 (0.52)
29 (0.63)
441
-1.01
-0.72
-0.66
-1.16
-0.88
Overall HR (95% CI)
1.04 (0.90–1.20)
-1.01
-0.72
-0.66
-1.16
-0.88
1.10 (0.84–1.42)
0.5
Turnbull et al. Diabetologia 2009;52:2288–98.
7
1.0
Hazard ratio (95% CI)
2.0
UKPDS proporcionó evidencias de beneficio CV
con metformina en pacientes con sobrepeso
Significant reduction in MI maintained
over 10 years’ follow-up3
Myocardial infarction
Overall values at study end in 1997
Conventional (n = 411; events = 73)
Intensive (n = 951; events = 139)
Metformin (n = 342; events = 39)
30
Annual values during 10-year post-trial monitoring period
1.4
HR (95% CI)
Proportion of patients with events (%)
Risk of MI is 39% lower with metformin vs
conventional therapy in obese patients1,2
20
Metformin vs
conventional
p = 0.01
10
1.2
RR 0.611
p = 0.01
1.0
0.8
0.6
0.4
1997
1999
2001
2003
2005
2007
Conventional
therapy
73
83
92
106
118
126
Metformin
39
45
55
64
68
81
0.0
0
3
6
9
12
Time from randomisation (years)
15
No. of events:
1. UKPDS 34. Lancet 1998;352:854–65. 2. http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23244/SPC.
3. Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89.
8
RR 0.67
p = 0.005
El efecto de los mecanismos de acción de los
antidiabéticos sobre los resultados CV está poco claro
Población
HbA1c:
diferencia
basal entre
grupos
Criterio de valoración principal
Criterio de
valoración
principal
RRI (IC del
95%)
Valor de P
Rosiglitazona +
SU/metformina
frente a
SU/metformina
Ningún requisito
de patología CV o
factores de riesgo
CVa
7,9%
–0,3%b,c
Hospitalización por causas CV, muerte
por causas CV
0.99
(0,85–1,16)
P=0,93
2.10
(1,35–3,27)e
P=0,001
ProACTIVE2,3
Pioglitazona frente
a placebo
Signos o
antecedentes
claros de
patología
macrovascular
7,8%–7,9%, –
0,5%b,d
Muerte por cualquier causa, IM no mortal
(incluido el IM silente), ictus, SCA,
amputación de pierna, revascularización
de arterias coronarias o de las piernas
0.90
(0,80–1,02)
P = 0,095
1.41
(1,10-1,80) g
P = 0,007
SPREADDIMCAD4
Metformina
frente a glipizida
Antecedentes de
EC
7,6%
-0,1%c
Muerte por cualquier causa, muerte CV,
IM/ictus no mortal, ACTP, IDAC
0.54
(0,30-0,90)
P = 0,026
0.82
(0,31-2,13)g
P = 0,677
Estudio
Intervención
(frente a
activo/PBO)
RECORD1
Criterio de
insuficiencia
cardiaca
RRI (IC del
95%)
Valor de P
aLas
exclusiones fueron: hospitalización por un evento prinicipal CV 3 meses antes del ensayo, intervención CV programada y presencia, antecedentes o
tratamiento de insuficiencia cardiaca; bP < 0,0001; c Diferencia media entre grupos; dDiferencia mediana entre grupos; eIC mortal y no mortal; fIC grave;
gAparición o empeoramiento de IC.
CV = cardiovascular; PBO = placebo; RRI = razón de riesgos instantáneos; IC = intervalo de confianza; SU = sulfonilurea; SCA = síndrome coronario
agudo; EC = enfermedad coronaria; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea; IDAC = injerto de derivación de arteria coronaria; IC =
insuficiencia cardiaca.
1. Home PD et al. Lancet. 2009;373:2125–2135. 2. Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279–1289. 3. Erdmann E et al. Diabetes Care. 2007;30:2773–2278. 4. Hong J et al. Diabetes
Care. 2013;36:1304–1311.
9
10
Steno-2: La intervención multifactorial intensiva reduce
a largo plazo el riesgo cardiovascular
Cumulative incidence of any
cardiovascular event (%)
80
70
Conventional therapy
60
50
40
p < 0.001
30
20
Intensive therapy
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Years of follow-up
Gaede et al. N Engl J Med 2008;358:580–91.
11
9
10
11
12
13
Y los estudios de seguridad
cardiovascular….
¿Nos responderán a esta pregunta?
Riesgo basal de poblaciones de pacientes
reclutados en ensayos de seguridad CV de
inhibidores de la DPP-4
Factores de riesgo
EC-ECV-AP estable
Pacientes después de un SCA
Alogliptina EXAMINE (N = 5380)1
SCA en el plazo de 15–90 días
Saxagliptina SAVOR-TIMI (N = 16.492)2
ECV preexistente o múltiples factores de riesgo de ECV
Sitagliptina TECOS (N =~14.000)3
ECV preexistente
Linagliptina CARMELINA (N = 8300)4
ECV preexistente + albuminuria o disfunción renal
Presentado
septiembre de
2013
Presentado
septiembre de
2013
Final diciembre
2014
Final enero
2018
No existe ningún ensayo en marcha para evaluar los resultados CV de vildagliptina.
CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; EC = enfermedad coronaria; ECV = enfermedad cardiovascular; AP = arteriopatía periférica; SCA =
síndrome coronario agudo; EXAMINE = Examination of Cardiovascular Outcomes: Alogliptin vs Standard of Care in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and
Acute Coronary Syndrome; SAVOR-TIMI = Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus-Thrombolysis in
Myocardial Infarction; TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CARMELINA = Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome
Study With Linagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus at High Vascular Risk.
1. White W et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J 2013;166:983–989.e7. 4. CARMELINA:
Cardiovascular and renal microvascular outcome study with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus at high vascular risk. ClinicalTrials.gov web site. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT01703298. Consultado el 12 de septiembre de 2014.
14
Summary of CV outcomes trials with GLP1 receptor agonists
ELIXA1,2
Link to study
design + data
LEADER®3
Link to study +
baseline data
SUSTAIN-6™4
5
EXSCEL
Intervention
Main
inclusion
criteria
No. of
patients
Primary
outcome
Key 2°
outcome
Target no.
of events
Estimated
follow-up
Estimated
completion
Lixisenatide/
placebo
History of
ACS
6068
4P-MACE
Expanded
MACE
844
2.1 years
median
Completed
Liraglutide/
placebo
Vascular
disease, or
risk factors,
or CRF, or
CHF
9340
3P-MACE
Expanded
MACE
> 611
Up to ~5
years
Nov-15
Semaglutide/ Evidence of
placebo
CV disease
3297
3P-MACE
Expanded
MACE
Not specified
Up to ~3
years
Jan-16
14,000
3P-MACE
All-cause
mortality;
HHF
Not specified
Up to ~7.5
years
Apr-18
9622
3P-MACE
Microvascular
Not specified
composite
Up to ~6.5
years
Apr-19
9400
3P-MACE
3–5 years
May-19
Exenatide No CV criteria
ER*/ placebo specified
REWIND6
Dulaglutide/
placebo
Pre-existing
vascular
disease or
≥2 CV risk
factors
HARMONY
OUTCOMES7
Albiglutide/
placebo
Established
CVD
Expanded
MACE
Not specified
*Once weekly.
1. NCT01147250. 2. Bentley-Lewis et al. Am Heart J 2015;0:1-8.e7. 3. Marso et al. Am Heart J 2013;166:823–30.e5. 4. NCT01720446.
5. NCT01144338. 6. NCT01394952. 7. NCT02465515
15
Summary of CV outcome trials with SGLT2 inhibitors
Link to study
design
Link to study
design
Link to study
design
EMPA-REG
OUTCOME®1
CANVAS2
CANVAS-R3
Interventions
Empagliflozin/
placebo
Canagliflozin/
placebo
Canagliflozin/
placebo
Main inclusion
criteria
Est. vascular
complications
Est. vascular
complications or
≥ 2 CV risk
factors
No. of patients
7034
4339
5700
Primary
outcome
3P-MACE
3P-MACE
Key secondary
outcome
4P-MACE
Target no.
of events
Estimated
median FU
Estimated
completion
16
Link to study
design
Link to study
design
CREDENCE4
DECLARETIMI 585
Ertugliflozin
CVOT6
Canagliflozin/
placebo
Dapagliflozin/
placebo
Ertugliflozin/
placebo
High risk for CV
events
Est. vascular
complications
3627
17,150
3900
Progression of
albuminuria
ESKD,
S-creatinine
doubling,
renal/CV death
3P-MACE
3P-MACE
Fasting insulin
secretion,
progression of
albuminuria
Regression of
albuminuria,
change in eGFR
4P-MACE +
HHF
4P-MACE +
HHF +
revascularisation
4P-MACE
691
≥ 420
TBD
TBD
1390
TBD
~3 years
6–7 years
3 years
~4 years
4–5 years
5–7 years
2015
Apr 2017
2017
2019
2019
2021
EASD 2015
Est. vascular
Stage 2 or 3 CKD
complications or
+
≥ 2 CV risk
macroalbuminuria
factors
Adapted from Inzucchi et al. Diabetes Vasc Dis Res 2015;12:90‒100. 1. Zinman et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102.
2. NCT01032629. 3. NCT01989754. 4. NCT02065791. 5. NCT01730534. 6. NCT01986881.
Cuáles son las propuestas de solución:
-Individualización
-Personalización del tratamiento
-Enfoque multifactorial
Manejo de la hiperglucemia en la DM 2: un enfoque centrado en el paciente
Varón, 56 años, 11 años con DM 2, médico, motivado, tratamiento con MTF , sobrepeso, HTA, dislipemia, sin complicaciones vasculares, recursos y apoyo del sistema adecuados . HbA1c 7.6%
Hb A1c objetivo (%)
6,5
7
7,5
8
8,5 Guías en diabetes tipo 2
NICE 2015
NICE 2015
Garber, AJ; Abrahamson, MJ; Barzilay, JI et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL
ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMEN
ALGORITHM – 2016 EXECUTIVE SUMMARY. Endocrine Practice 2016; 22 (1):84-113
AT DIAGNOSIS OF TYPE 2 DIABETES
Start lifestyle intervention (nutrition therapy and physical activity) +/- Metformin
L
I
F
E
S
T
Y
L
E
2016
If not at glycemic
target (2-3 mos)
Start / Increase
metformin
Symptomatic hyperglycemia with
metabolic decompensation
A1C 8.5%
A1C <8.5%
Start metformin immediately
Consider initial combination with
another antihyperglycemic agent
Initiate
insulin +/metformin
If not at glycemic targets
Add another agent best suited to the individual by prioritizing patient characteristics:
PATIENT CHARACTERISTIC
CHOICE OF AGENT
SGLT2 inhibitor with demonstrated CV
outcome benefit
PRIORITY:
Clinical Cardiovascular Disease
Degree of hyperglycemia
Risk of hypoglycemia
Overweight or obesity
Cardiovascular disease or multiple risk factors
Comorbidities (renal, CHF, hepatic)
Preferences & access to treatment
Consider relative A1C lowering
Rare hypoglycemia
Weight loss or weight neutral
Effect on cardiovascular outcome
See therapeutic considerations, consider eGFR
See cost column; consider access
See next page…
Control del
colesterolLDL
Terapia
antihipertensi
va
↓
Riesgo
CV
Antiagregaci
ón
La Reducción del riesgo CV precisa un enfoque multifactorial
Pérdida de
peso e
intervención
en estilos de
vida*
*Incluye cese tabaco.
24
Rydén et al. Eur Heart J 2013;34:3035–87.
Control
glucémico
Tus claves del éxito en DM-2
Añadido a otros
Tratamientos
Control Glucémico
GPA
GPP
Insuficiencia
Renal
Peso
DIABETES
Presión
Arterial
Complicaciones
Cardiovasculares
En Ancianos
Tolerabilidad
Dejar de fumar
- Disminuye la mortalidad
(NNT =11 en 10 años)
Control de la PA
- Disminuye la mortalidad
(NNT =15 en 10 años)
- Disminuye las complicaciones
(NNT = 6 en 10 años)
Disminución lípidos
- Disminuye eventos cardiacos
(NNT =10-15 en 10 años)
- Alarga la vida 3 años en
hombres y 2 años en mujeres
Metformina
- Disminuye la mortalidad
(NNT =15 en 10 años)
- Disminuye las complicaciones
(NNT = 10 en 10 años)
Control de la glucosa
- Bajo efecto en mortalidad o las
complicaciones macrovasculares
Rafael Bravo. “Lending a hand” to patients with type 2 diabetes; a simple way to communicate treatment goals. AM Fam Physician 2014;
89(4) 256258
Escoger el tratamiento de la DM2 en una persona es tan pragmático como atravesar
un río saltando por las
piedras …
Tratamos al paciente, no a la enfermedad. Es necesario encontrar para
cada paciente, el mejor
tratamiento, en cada
momento…
Josep Franch