“2014, Año de Octavio Paz”. COMISIÓN DE AUTORIZACIÓN SANITARIA Dirección Ejecutiva de Autorización de Productos y Establecimientos SUBCOMITÉ DE EVALUACIÓN DE PRODUCTOS BIOTECNOLÓGICOS GUÍA PARA ESTABLECER LA BIOCOMPARABILIDAD DE LOS MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS QUE CONTENGAN COMO BIOFÁRMACO SOMATROPINA. CONSIDERANDO Con fundamento en los artículos 17, 17 Bis y 222 Bis de la Ley General de Salud; 2, fracción VII Bis 2, XIII Bis 1, XIII Bis 2, XIII Bis 3, 81 y 81-Bis del Reglamento de Insumos para la Salud; 1, 3 fracción IV, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 30 y 31 del Reglamento Interior del Comité de Moléculas Nuevas; y las Normas Oficiales Mexicanas números NOM-059-SSA1-2013, “Buenas prácticas de fabricación de medicamentos”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 22 de Julio de 2013, NOM-164-SSA1-2013 “Buenas prácticas de fabricación para fármacos”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 25 de Junio de 2013, NOM-177-SSA1-2013, “Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realicen las pruebas de intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios de biocomparabilidad. Requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas de biocomparabilidad”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 20 de Septiembre de 2013 y Norma Oficial Mexicana NOM-220-SSA1-2012, “Instalación y operación de la Farmacovigilancia”, publicada en el Diario Oficial de la Federación el 07 de Enero de 2013. El medicamento biotecnológico de referencia será el reconocido por la COFEPRIS y estará publicado en la página web: www.cofepris.gob.mx. 1. OBJETIVO: Establecer las pruebas mínimas de biocomparabilidad que deberán cumplir los medicamentos biotecnológicos que contengan como biofármaco Somatropina con la indicación terapéutica señalada, y que deseen obtener el registro sanitario ante la COFEPRIS como medicamento biotecnológico biocomparable de fabricación nacional o extranjera. 2. ALCANCE: Esta guía es de observancia obligatoria para los solicitantes del registro sanitario de medicamentos biotecnológicos biocomparables, Terceros Autorizados, Centros de Investigación o Instituciones Hospitalarias que realicen las pruebas para demostrar la biocomparabilidad entre el medicamento Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx biotecnológico de referencia y el medicamento biotecnológico de prueba que contenga como biofármaco Somatropina con la indicación terapéutica señalada. Las pruebas realizadas en territorio nacional con población mexicana deberán cumplir con lo establecido en la NOM-177-SSA1-2013 y en caso de que se realicen en el extranjero, deberán apegarse a lo indicado en las Guías Internacionales de las Agencias reconocidas por la COFEPRIS. 3. INTRODUCCIÓN: La hormona recombinante del crecimiento humano (somatropina) es un polipéptido no glicosilado de una sola cadena compuesta por 191 aminoácidos. Contiene dos puentes disulfuro formados entre las Cys53Cys165 y Cys182Cys189, estando conformada por cuatro estructuras helicoidales. La posición de las hélices y la estructura tridimensional de ésta hormona es importante para el enlace con su receptor. Somatropina para uso clínico tiene una secuencia de aminoácidos idéntica a la hGH (Hormona de Crecimiento Humano) de origen natural o hipofisario y es producida mediante tecnología de ADN recombinante (Olson et al., 1981; Hsiung y Becker, 1988; Uchida et al., 1997) usando células de mamífero, células de levadura o E. coli como sistema de expresión acoplado a diversos métodos de purificación y análisis para su caracterización, lo que permite optimizar las condiciones de purificación de la proteína (Kim et al., 2013; Sonoda y Sugimura, 2008). Los medicamentos que contienen Somatropina, son utilizados para normalizar o mejorar el crecimiento lineal y/o composición corporal en estados de deficiencia de hormona de crecimiento y algunos estados de deficiencia no relacionados a la hormona de crecimiento (Hans-Karl, 2011) se reducen y aumenta la masa corporal magra. En los niños con deficiencia de la hGH, Somatropina, estimula las placas de crecimiento de los huesos largos, y promueve la síntesis de proteína celular y la retención de nitrógeno, lo que resulta en una mejora en las tasas de crecimiento a corto y a largo plazo, así como el aumento en altura. En adultos con deficiencia de la hGH, Somatropina, entre otras cosas, estimula el metabolismo de los lípidos y la síntesis de proteínas, lo que resulta en un efecto beneficioso sobre la composición corporal en que los depósitos de grasa corporal se reducen y aumenta la masa corporal magra. 4. INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA BIOCOMPARABILIDAD PARA LA EVALUACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE 4.1. ANTECEDENTES TÉCNICOS DEL PROCESO DE FABRICACIÓN Incluir la descripción del proceso de fabricación del biofármaco y del medicamento biotecnológico, considerando al menos: Relación de los materiales de partida (microorganismos (cepas), lotes semilla, líneas celulares, sistemas de Banco celular maestro y Banco celular de trabajo) así como de las materias primas Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx (medios de cultivo, suero fetal, soluciones diluyentes, soluciones amortiguadoras, antibióticos, etc.) utilizadas en la fabricación del biofármaco, indicando en particular si se utilizan compuestos de origen animal. Diagrama de flujo que incluya todas las etapas de fabricación del biofármaco, asimismo establecer los controles para las etapas del bioproceso: propagación, fermentación o cultivo celular, cosecha, purificación e inactivación, entre otras. Resumen y diagrama de flujo del proceso de fabricación del medicamento biotecnológico de prueba, indicando los controles durante el proceso. Además indicar los puntos de toma de muestra en los procesos de fabricación y los análisis cualitativos y cuantitativos para el seguimiento del biofármaco y de las impurezas. 4.2. CONTROLES DE CALIDAD Demostrar en el medicamento biotecnológico de prueba las siguientes características de pureza y estabilidad: 4.2.1. Pureza a. Ausencia de otras proteínas además de la de interés. Será necesario demostrar una pureza no menor del 95%. b. Cuantificación de impurezas relacionadas al producto. Presencia de proteína modificada químicamente (oxidación, desamidación, glicación, etc.) o variantes, como pueden ser agregados o productos de proteólisis del producto de interés. c. Cuantificación de impurezas relacionadas al proceso. Proteínas de hospedero, endotoxinas, substancias utilizadas en la producción: inductores, inhibidores de proteasas u otros contaminantes potenciales. 4.2.2. Estabilidad Realizar estudios de estabilidad en tiempo real, a condiciones aceleradas y pruebas de estrés en el biofármaco y en el medicamento biotecnológico de prueba. Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor-cierre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribución. 5. DETERMINACIÓN DE LA BIOCOMPARABILIDAD 5.1. CARACTERIZACIÓN Presentar las especificaciones, métodos de análisis y certificados analíticos de manera comparativa realizados a 3 lotes del medicamento biotecnológico de prueba versus 3 lotes del medicamento biotecnológico de referencia. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx La caracterización podrá ser realizada en territorio nacional o en otro país, utilizando como medicamento biotecnológico de referencia el reconocido por la COFEPRIS. En caso de que se utilicen métodos no farmacopeicos, presentar la validación correspondiente de acuerdo a la NOM-177-SSA1-2013. La validación de los métodos deberá considerar por lo menos los siguientes parámetros: linealidad, precisión, LOD/LOQ, robustez, especificidad, comparación de lote a lote y estabilidad. Evaluar las siguientes características de los medicamentos biotecnológicos, las que deberán ser comparables. 5.1.1. Identidad Reportar la secuencia del gen utilizado para la producción recombinante del medicamento biotecnológico de prueba y la traducción a secuencia de aminoácidos esperada. Anotar la secuencia del gen, señalando los codones de inicio y término de la traducción. La secuencia de aminoácidos deberá anotarse señalando los puentes disulfuro. Se presentará una alineación de la secuencia de aminoácidos del medicamento biotecnológico de prueba y del medicamento biotecnológico de referencia, las que deberán ser idénticas. Confirmar experimentalmente la identidad del medicamento biotecnológico de prueba determinando las siguientes propiedades: a. b. c. d. Potencia in vitro. Mapeo de péptidos. Secuenciación del extremo amino terminal. Peso molecular. 5.1.2. Determinación de la estructura: a. Mapeo de puentes disulfuro. Mapeo peptídico en condiciones no reductoras. b. Sulfidrilos libres. c. Estructura secundaria y terciaria. 5.1.3. Determinación del punto isoeléctrico. 5.1.4. Actividad biológica, se presentará como parte de los estudios preclínicos. 5.2. ESTUDIOS PRECLÍNICOS Todos los estudios preclínicos deberán realizarse comparando al menos un lote del medicamento biotecnológico de prueba versus un lote del medicamento biotecnológico de referencia, y su diseño Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx debe estar enfocado a detectar diferencias farmacológicas y toxicológicas entre los medicamentos de estudio. 5.2.1. Estudios farmacológicos 5.2.1.1. Farmacodinamia: a. Estudios in vitro Es importante que los estudios in vitro tengan la sensibilidad adecuada para detectar diferencias y que el diseño contemple un número suficiente de diluciones por curva que permita una caracterización completa de la respuesta dependiente de la concentración. Los ensayos de funcionalidad que se establezcan deben de considerar las propiedades intrínsecas de la molécula y los métodos empleados deben encontrarse plenamente descritos en la literatura científica. Por otra parte, se consideran como bioensayos a aquellos que proporcionan evidencia de la actividad biológica de la molécula, los cuales pueden emplearse en este apartado siempre y cuando se realicen comparando versus el medicamento biotecnológico de referencia. Los estudios mínimos a presentar en este apartado son: Unión a receptor. Bioensayo(s). b. Estudios in vivo Estos estudios podrán emplear cualquier modelo animal adecuado, como ratas hipofisectomizadas, o aquellos descritos en la literatura científica, que sean reproducibles y que permitan complementar la información obtenida en los estudios in vitro. 5.2.2. Toxicología Proporcionar datos de al menos un estudio de dosis repetidas en una especie relevante y la información toxicocinética. La duración del estudio deberá ser de por lo menos 45 días. Los estudios toxicológicos sólo se realizarán si existiera la necesidad de información adicional a la obtenida en los estudios in vitro. La duración debe estar justificada y deberá tomarse en cuenta el comportamiento farmacocinético de la molécula y su uso clínico. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx Cuando el modelo lo permita se deben comparar la farmacocinética y la farmacodinamia del medicamento biotecnológico de prueba con el de referencia, está comparación deberá evaluar un efecto dosis respuesta en el rango de la dosis terapéutica para uso en humanos. 5.3. ESTUDIOS CLÍNICOS a. Estudio clínico farmacocinético/farmacodinámico a dosis única con diseño en paralelo, en voluntarios sanos o pacientes. b. Estudio clínico fase IIb a dosis múltiple con diseño en paralelo, en pacientes pediátricos. Incluir la evaluación de la respuesta de inmunogenicidad y metas terapéuticas establecidas por protocolo. Nota: En caso de que los resultados del Estudio Clínico Fase IIb no proporcionen suficiente información de seguridad y eficacia, el Subcomité de Evaluación de Productos Biotecnológicos solicitará un Estudio de equivalencia terapéutica (Fase III). 6. FARMACOVIGILANCIA Presentar dentro del Plan de Manejo de Riesgos las actividades e intervenciones designadas para detectar, caracterizar y prevenir los potenciales riesgos ya conocidos para el medicamento biotecnológico de referencia así como para los nuevos riesgos. El Plan de Manejo de Riesgos debe de contener: a. El Análisis de la Seguridad del Producto, en el cual se deberá incluir la Información de seguridad de riesgos conocidos y potenciales, incluyendo alteraciones en pruebas de laboratorio que se observan o son causadas por el medicamento durante los estudios pre-autorización, así como la descripción y justificación de la Información faltante (poblaciones no estudiadas en la fase de pre-autorización). b. El Plan de Farmacovigilancia: Incluyendo un Estudio de Farmacovigilancia con apego a los apartados A.3 “Vigilancia activa” y A.4 “Estudios comparativos y observacionales”, incluidos en el Apéndice Informativo A de la NOM-220-SSA1-2012. Es posible seleccionar alguno de los siguientes: sitios centinelas, monitoreo de uso de medicamentos, estudios de prevalencia o estudios de casos y controles, justificando la selección del estudio en función de la calidad de la información obtenida para describir los perfiles de seguridad del producto incluyendo las variables de inmunogenicidad y falta de eficacia. Con un seguimiento de pacientes por los ciclos a los que esté sometido el paciente, buscando intencionadamente la evaluación de inmunogenicidad cuantitativa a dosis repetidas y el reporte de la falta de eficacia como evento adverso. Se recomienda que el Reporte de Eventos Adversos este apegado a la terminología incluida en MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). c. Plan de Minimización de Riesgos, con énfasis en la descripción de las medidas a tomar en los casos de falta de eficacia o nuevos riesgos identificados. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx 7. REFERENCIAS Chantalat, L., Jones, N.D., Korber, F., Navaza, J., Pavlovsky, A.G. The crystal-structure of wild-type growthhormone at 2.5 angstrom resolution. 1995. Protein Pept. Lett. 2: 333-340. D.R. Bangham. 1989. Assays for human growth hormones. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 7(2): 169-172. European Medicines Agency. Pre-authorisation Evaluation of Medicines for Human Use (2006). Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non Clinical and Clinical Issues/Guidance on Similar Medicinal Products Containing Somatropin. Recuperado de http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf European Medicines Agency. Science Medicines Health (2013). Assessment report: Somatropin Biopartners. International non-propietary name: somatropina. Procedure No. EMEA/H/C/002196/0000. Recuperado de http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/002196/ WC500148755.pdf European Medicines Agency. Science Medicines Health (2013). Summary of opinion1 (initial authorization): Somatropin Biopartners (EMA/CHMP/229455/2013.). Recuperado de http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human /002196/WC500143791.pdf FDA Approved Drug Products (2013). Drug Details. Recuperado de http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory# apphis Fradkin AH, Carpenter JF, Randolph TW. 2009. Immunogenicity of aggregates of recombinant human growth hormone in mouse models. J Pharm Sci. 98(9):3247-3264. Giannoulis MG, Boroujerdi MA, Powrie J, Dall R, Napoli R, Ehrnborg C, Pentecost C, Cittadini A, Jørgensen JO, Sonksen PH; GH-2000 Study Group. 2005. Gender differences in growth hormone response to exercise before and after rhGH administration and the effect of rhGH on the hormone profile of fit normal adults. Clin Endocrinol (Oxf). 62(3):315-322. Hans-Karl H. 2011. Similar biological medicinal products currently licensed in the European Union - Overview of non-clinical study programs. Biologicals. 39(5):284-288. Haro LS, Lewis UJ, Garcia M, Bustamante J, Martinez AO, Ling NC. 1996. Glycosylated human growth hormone (hGH): a novel 24 kDa hGH-N variant. Biochem Biophys Res Commun. 228(2):549-56. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx Hsiung HM, Becker GW. Secretion and folding of human growth hormone in Escherichia coli. 1988. Biotechnol Genet Eng Rev.6:43-65. International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2009). ICH Harmonised Tripartite Guideline: Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals M3 (R2). Recuperado de http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M3_R2/Step4/M3_R 2__Guideline.pdf International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (2009). ICH Harmonised Tripartite Guideline: Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies S3A. Recuperado de http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S3A/Step4/S3A_Guideline.pd f Karlsson G, Eriksson K, Persson A, Månsson H, Söderholm S. 2013. The Separation of Recombinant Human Growth Hormone Variants by UHPLC. J Chromatogr Sci. 51(10):943-949. Keller A, Wu Z, Kratzsch J, Keller E, Blum WF, Kniess A, Preiss R, Teichert J, Strasburger CJ, Bidlingmaier M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of GH: dependence on route and dosage of administration. Eur J Endocrinol. 156(6):647-653. Kenneth C. Olson, James Fenno, Norman Lin, Richard N. Harkins, C. Snider, W. H. Kohr, Michael J. Ross, Douglas Fodge*, George Prender* & Nowell Stebbing. 1981. Purified human growth hormone from E. coli is biologically active. Nature 293, 408 – 411. Kim MJ, Park HS, Seo KH, Yang HJ, Kim SK, Choi JH. 2013. Complete solubilization and purification of recombinant human growth hormone produced in Escherichia coli. PLoS One. 8(2):e56168. RCSB PDB Protein Data Bank (2014). An Information Portal to Biological Macromolecular Structures. Recuperado de http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1HGU. Ricardo Ibarra-Cabrera, Sandra Carolina Mena-Pérez, Augusto Bondani-Guasti, Roeb García-Arrazola. 2013. Review on the worldwide regulatory framework for biosimilars focusing on the Mexican case as an emerging market in Latin America. Biotechnology Advances. 31(8):1333-1343. Sonoda H, Sugimura A. 2008. Improved solubilization of recombinant human growth hormone inclusion body produced in Escherichia coli. Biosci Biotechnol Biochem. 72(10):2675-2680. Steinmann D, Ji JA, Wang YJ, Schöneich C. 2013. Photodegradation of Human Growth Hormone: A Novel Backbone Cleavage between Glu-88 and Pro-89. Mol Pharm. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx Storms SM, Feltus A, Barker AR, Joly MA, Girard M. 2009. Determination of somatropin charged variants by capillary zone electrophoresis - optimisation, verification and implementation of the European pharmacopoeia method. Pharmeur Sci Notes. 2009(1):25-36. Uchida H, Naito N, Asada N, Wada M, Ikeda M, Kobayashi H, Asanagi M, Mori K, Fujita Y, Konda K, Kusuhara N, Kamioka T, Nakashima K, Honjo M. 1997. Secretion of authentic 20-kDa human growth hormone (20K hGH) in Escherichia coli and properties of the purified product. J Biotechnol. 13; 55(2):101112. Wiesbauer J, Prassl R, Nidetzky B. 2013. Renewal of the air-water interface as a critical system parameter of protein stability: aggregation of the human growth hormone and its prevention by surface-active compounds. Langmuir. 29(49):15240-15250. Wilhelmsen, Thore W., Skibeli Venke, Cato Arntzen Finn. 2010. Stability study of somatropin by capillary zone electrophoresis. Procedia Chemistry. 2(1): 34-45. Oklahoma No. 14, Colonia Nápoles, Del. Benito Juárez, México D.F., C.P. 03810 Tel. 5080-5200 Ext. 1092, 01 800 033 50 50, www.cofepris.gob.mx