Factor masculino – Causas genéticas

Factor masculino – Causas genéticas
Causas genéticas
masculina.
Centro de Fertilidad IECH
de
la
infertilidad
*Dr. Marco Antonio Zapata Loera, **Dr. Rafael Martínez Montelongo.
Los problemas de infertilidad afectan al
15% de las parejas y el factor masculino
contribuye con un 50% como causa de
infertilidad; a su vez las anormalidades
genéticas representan el 15 a 30% de
estos casos. Este tipo de causas tienen
intervención
en
varios
procesos
fisiológicos, que incluyen la homeostasis
hormonal, la espermatogénesis y en la
calidad espermática, por lo tanto, se
requiere un entendimiento de las bases
genéticas responsables de la falla en
reproducción, para realizar el manejo
adecuado e integral de estas parejas
infértiles (1). Con el advenimiento de las
terapias de reproducción asistida (TRA)
se realiza un mayor énfasis a los clínicos
en reconocer la importancia que la
genética juega en los casos de parejas
infértiles por factor masculino, debido a
que existen nuevas tecnologías, como la
inyección intracitoplasmatica de esperma
(ICSI) la cual en varones con una calidad
espermática
disminuida
permite
seleccionar un espermatozoide que pueda
producir un cigoto viable.
*Biología de la Reproducción, Centro de
Fertilidad IECH, Monterrey, Nuevo León. **
Urología General y Andrología, Centro de
Fertilidad IECH, Monterrey, Nuevo León.
Debido a que las TRA, fertilización in
vitro (FIV) e ICSI son procedimientos
relativamente nuevos, la frecuencia de la
herencia de mutaciones a través de estos
procedimientos y su impacto en las
generaciones futuras no han sido
esclarecidas completamente (2). Algunos
andrólogos
han
expresado
su
preocupación en ocultar los defectos que
pueden heredarse y tener consecuencias
negativas a nivel epigenético, aunque
definitivamente en la actualidad aún no
existe la evidencia de trastornos asociados
con estos procedimientos.
CAUSAS GENÉTICAS
Anormalidades cromosómicas
Las anomalías cromosómicas representan
aproximadamente el 5% de los casos de
infertilidad en los varones, y la
prevalencia aumenta a 15% en la
población
de
los
varones
con
azoospermia.
Las
anomalías
del
cromosoma Y, como las deleciones, son
la principal causa de casos severos de
oligozoospermia y azoospermia (3). Por lo
tanto, los errores en los cromosomas son
un área pertinente de la investigación para
determinar el papel de la genética en la
infertilidad por factor masculino. En la
Tabla 1 se proporciona una referencia
rápida de las anomalías que discutiremos
en los párrafos siguientes.
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Factor masculino – Causas genéticas
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Tabla 1. Fenotipos y prevalencia de anormalidades cromosómicas asociadas a factor masculino.
Anormalidad genética
Fenotipo
Prevalencia %
Anormalidades
cromosómicas
Sx. Klinefelter
Azoospermia a normozoospermia
5 (población); 15 (azoospermia)
Azoospermia a oligozoospermia severa
Translocaciones
Robertosianas
Azoospermia a normozoospermia
Microdeleciones
cromosoma Y
Deleción AZFa
Deleción AZFb
Azoospemria a oligozoospermia
5 (oligozoospermia severa); 10
(azoospermia)
0.8 (población total infértil); 1.6
(oligozoospermico); 0.09
(azoospermico)
10-15 (azoospermia); 5-10
(oligozoospemria)
0.5-1.0
0.5-1.0
Deleción AZFc
Deleciones parciales de
AZFc
Azoospermia. Sx. Células de Sertoli
Azoospermia. Arresto de la
espermatogénesis
Olligozoospermia severa a
azoospermia no obstructiva
Azoospermia a normozoopermia
6-12
3-5
O’Flynn O’Brien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.
La aneuploidía (número incorrecto de
cromosomas), es el error más común,
resultante de anomalías cromosómicas en
varones infértiles. Los hombres con
azoospermia no obstructiva tienen en
particular una incidencia alta de
aneuploidía, principalmente en sus
cromosomas sexuales. A pesar de que los
espermatozoides aneuploides tienen una
cantidad alterada de material genético, en
ocasiones se puede fertilizar con éxito el
ovocito y transmitir un número de
cromosomas correctos a su descendencia
(4)
. El síndrome de Klinefelter, la
anormalidad cromosómica más común
causada por la aneuploidía, tiene una
prevalencia del 5% en los hombres con
oligozoospermia severa y 10% en
hombres con azoospermia. El síndrome
generalmente provoca la detención de la
espermatogénesis
en
etapa
de
espermatocíto primario. Hay dos formas
de síndrome de Klinefelter: el puro, 47,
XXY, y el mosaico, 47, XXY / 46, XY.
Aunque antes se creía que estos pacientes
eran estériles, se ha estimado que el 25%
de los Klinefelter mosaicos tienen
espermatozoides en su semen. Estos
pacientes pueden lograr un embarazo con
ICSI, pero corren el riesgo de transmitir a
su descendencia este tipo de anomalías
cromosómicas. A pesar de ello, algunos
estudios han producido resultados
exitosos con pacientes no mosaicos e
ICSI. Se recomienda que el diagnóstico
genético preimplantacional (DGP) se
realize antes de TRA para asegurar que la
descendencia no es aneuploide (5).
Las translocaciones cromosómicas son
una fuente adicional de aneuploidía,
debido a que los desplazamientos de
material genético conducen a corromper
la información genética. Se observa una
mayor probabilidad de translocaciones
autosómicas 4-10 veces mayor en varones
infértiles que en los sanos. Las
translocaciones
Robertsonianas
(las
cuales se producen cuando dos
cromosomas acrocéntricos se fusionan)
son
las
anomalías
cromosómicas
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Factor masculino – Causas genéticas
estructurales más frecuentes en los seres
humanos, y afectan la fertilidad en uno de
cada 1.000 hombres. La prevalencia de
las translocaciones Robertsonianas es de
0,8% en hombres infértiles, esta cifra es 9
veces mayor que en la población general
(4)
. Las translocaciones producen una
variedad de fenotipos respecto a la
producción de esperma, desde una
espermatogénesis
normal
a
una
incapacidad
para
producir
espermatogonias.
Este
tipo
de
translocaciones son más comunes en
hombres con oligospermia y azoospermia,
con tasas del 1,6% y 0.09%,
respectivamente. Los portadores de
translocaciones Robertsonianas pueden
presentar un fenotipo normal y ser
infértiles debido una falta de producción
de gametos. Debido al riesgo de
transmitir este tipo de translocaciones a la
descendencia, se recomienda realizar
hibridación fluorescente in situ, para
determinar la composición cromosómica
de los espermatozoides.
Cromosoma Y.
El cromosoma Y es un área de interés en
el estudio de la infertilidad masculina,
debido a que contiene muchos de los
genes que son críticos para la
espermatogénesis y el desarrollo de las
gónadas masculinas. Las variaciones en el
cromosoma Y, y la presencia de
deleciones de grandes segmentos de los
cromosomas involucra múltiples genes
que ocasionan que sea difícil determinar
la causa exacta de ciertos fenotipos
infértiles. Por otra parte, el mismo
fenotipo puede ser producido por
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varias deleciones o mutaciones diferentes.
Las microdeleciones del cromosoma y
son una causa frecuente de infertilidad.
La microdeleción se define como una
deleción cromosómica que se extiende
por varios genes, pero no es lo
suficientemente grande para ser detectada
mediante
métodos
citogéneticos
convencionales. Los estudios han
revelado que las microdeleciones son más
frecuentes en los hombres con
azoospermia, alcanzando una prevalencia
de 10% a 15%, en el caso de hombres
oligozoospermicos, la prevalencia es de
5% a 10% (6). Es esencial tener en cuenta
que cuando se considera la TRA, las
microdeleciones siempre se transmiten
del hombre a su descendencia, ya que la
fertilización y las tasas de embarazo no se
ven afectados cuando se realiza el ICSI.
Las microdeleciones ocurren con más
frecuencia en el brazo largo del
cromosoma Y (Yq) y la supresión en esta
región se relaciona específicamente con el
fracaso de la espermatogénesis. Un área
particular de intereses sobre Yq es la
región del factor de azoospermia
(denominada región AZF) que contiene
genes implicados en el crecimiento y
desarrollo de espermatozoides. La región
AZF contiene tres subregiones: AZFa,
AZFb, y AZFc. Las aberraciones más
comunes se observan en las zonas AZFb
y AZFc, las cuales producen una amplia
gama de fenotipos infértiles. La figura 1
muestra las diferentes regiones AZF del
cromosoma Y.
Región AZFa.
Los genes principales ubicados en la
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región AZFa son el USP9Y y el DBY
(también
llamado
DDX3Y).
Las
deleciones en esta región, que incluyen
ambos genes causan el síndrome de solo
células de Sertoli, la cual se caracteriza
por la presencia de células de Sertoli en
los testículos, pero sin la producción de
espermatozoides. El gen DBY, es
considerado como el gen principal de la
región AZFa, debido a que tiene un papel
importante en la fertilidad por su
implicación en el desarrollo de células
premeioticas; este gen se localiza en el
testículo. Otro de los genes relacionado
en procesos de espermatogénesis es el
USP9Y, el cual causa oligozoospermia,
oligoastenozoospermia y azoospermia al
eliminarse o acortarse de la secuencia
génica.
Región AZFb.
Las deleciones de la región AZFb
ocasionan
el
arresto
de
la
espermatogenesis
en
etapa
de
espermatocito primario, lo cual indica que
es una región esencial para los procesos
de fertilidad. El principal gen ubicado en
esta región es el RBMY, y existen 6
copias localizadas en el cromosoma Y.
EL gen RBMY1 codifica para una
proteína de RNA la cual es un factor
expresado en el núcleo de la
espermatogonia,
espermatocito
y
espermatides. Se ha encontrado en
pacientes azoospermicos una disminución
en la expresión de este gen. La familia de
genes PRY también se encuentra en esta
región, y está relacionado con la
regulación
de
apoptosis,
proceso
encargado de la remoción de espermas
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anormales durante el proceso de
espermatogénesis. En los pacientes en los
cuales existe una ausencia de todos los
genes en esta región, con excepción de
los genes RBMY y PRY, se produce una
hipoespermatogenesis, sin embargo, si
ambos genes están ausente se presenta un
arresto completo de la espermatogénesis.
Región AZFc.
Las deleciones de la región AZFc
producen una amplia variedad de
fenotipos, muchos de los cuales están
asociados
con
concentraciones
espermáticas bajas debido a la
disminución de la espermatogénesis.
Estas
deleciones
causan
aproximadamente el 12% de las causas de
azoospermia no obstructiva y el 6% de
oligozoospermia severa. Existen además
errores más pequeños considerados como
subdeleciones que pueden llegar a
producir recombinaciones dentro de los
cromosomas. Las tres más frecuentes son
gr/gr, b1/b3 y g1/g3. La subdeleción gr/gr
consiste en la recombinación de la mitad
de la región AZFc y es considerada un
factor de riesgo para la perdida completa
de la espermatogénesis (7).
El gen DAZ es otro de los genes
implicados en la espermatogénesis, y
existen cuatro copias de este en el
cromosoma Y. Las funciones en la cuales
se encuentra implicado incluyen la
codificación de proteínas de RNA de
células germinales, control de la meiosis
y producción de células germinales
primordiales. La deleción de este gen
causa un espectro de fenotipos que van de
la oligozoospermia a la azoospermia (4).
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Figura 1. Imagen del cromosoma Y, mostrando las regiones AZF y los genes asociados.
O’Flynn O’Brien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.
Otros genes de relevancia son el CDY,
localizado en el brazo largo del
cromosoma Y (Yq), el cual se encuentra
envuelto en el proceso del reemplazo de
histonas durante la espermatogénesis.
Otro gen localizado en brazo corto (Yp)
es el TSPY el cual actúa como
temporizador
durante
la
espermatogénesis, dando la señal a la
espermatogonia para iniciar la división
meiotica (6).
Mutaciones y polimorfismos de los genes
autosómicos
Muchos
genes
autosómicos
son
investigados por su posible rol en la
infertilidad masculina. El gen CTFR,
localizado en el cromosoma 7 se
encuentra mutado en el 60 a 90% de los
casos de ausencia congénita bilateral de
vasos deferentes (CBAVD, por sus siglas
en ingles), la cual consiste en una
azoospermia de tipo obstructiva por la
falta de conexión entre el epidídimo y el
conducto eyaculador. La mutación más
común es la F508del, encontrada en un 60
a 70% de los pacientes con este
diagnóstico. El ICSI es un tratamiento
adecuado para estos pacientes, siempre y
cuando la pareja no tenga esta mutación
en su cromosoma 7, por lo que se deberá
considerar el uso de PGD para evitar la
transmisión a du descendencia.
La globulina fijadora de hormonas
sexuales (SHBG, por sus siglas en inglés)
localizada en el cromosoma 17, tiene un
papel en la liberación y control de la
concentración de andrógenos en el
testículo, los cuales tienen un rol en la
diferenciación sexual y en el proceso de
espermatogénesis.
Otros genes autosómicos relacionados
son el ESR1 y ESR2, genes relacionado
con el receptor de estrógenos, localizados
en el cromosoma 6 y 14 respectivamente.
La alteración del gen ESR1 se ha
relacionado con casos severos de
oligozoospermia, en el caso del ESR2 se
ha relacionado con criptorquidia (4).
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Gene
Tabla 2. Genes del cromosoma Y relacionados a la infertilidad masculina.
Localización
Razones para investigar
USP9Y
AZFa
Espermatogénesis. Acortamiento o deleción causa. oligozoospermia u
oligoastenozoospermia.
DBY
AZFa
Desarrollo de células germinales premeioticas.
RBMY
AZFb
Expresión reducida en hombres azoospermicos.
PRY
AZFb
Regulación de la apoptosis.
DAZ
AZFc
Regulación de meiosis, traslación y producción de células germinales.
CDY
Yq
Relacionado con el remplazo de histonas.
TSPY
Yp
Función como temporizador de la espermatogénesis.
O’Flynn O’Brien. Genetic causes of MF infertility. Fertil Steril 2010.
Genes ligados a cromosoma X.
Muchos genes ligados al cromosoma X se
expresan en el testículo y es obvio pensar
su relación en el proceso de
gametogénesis. El gen del receptor de
andrógenos (AR) se localiza en el brazo
largo del cromosoma X, este gen tiene un
papel en la meiosis y en la conversión de
espermatocitos a espermatidas. Se reporta
una incidencia de mutaciones del gen AR
de 2% en hombres infértiles comparado
con el resto de la población. La mutación
conduce a un síndrome de insensibilidad
a los andrógenos así como al síndrome de
Kennedy, el cual consiste en un desorden
neurodegenerativo caracterizado por
anormalidades en la espermatogénesis.
El gen USP 26, se localiza en el brazo
largo del cromosoma X, y tiene su
expresión durante las fases preliminares
de la espermatogénesis, envuelto en el
recambio de histonas y en la reformación
de proteínas. No se ha definido con
claridad, pero se observó una relación
entre este gen y la infertilidad (4).
El síndrome de Kallman (SK) es otra
condición ligada a alteraciones de tipo
genético que ocasiona infertilidad en
varones y que su componente principal
puede tener origen autosómico y ligado a
cromosoma X. Las características clínicas
incluyen
un
hipogonadismo
hipogonadotrópico idiopático (IHH)
combinado con anosmia o hiposmia. El
desorden es causado por un defecto en la
migración de las neuronas de GnRH. El
IHH se caracteriza por un descenso en los
niveles de esteroides sexuales en
combinación con niveles bajos de FSH y
LH. Los varones con este síndrome
pueden tener un IHH completo e
incompleto, lo cual lleva a una afección
amplia en el desarrollo sexual. La
ausencia de esteroides sexuales lleva a
una inhibición del desarrollo sexual y de
la espermatogénesis. Además pueden
desarrollar
alteraciones
cognitivas,
anormalidades oculares, paladar hendido
y agenesia renal. Los genes relacionados
a esta entidad son el KAL1 (KS 1
secuencia) localizada en el brazo corto
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del cromosoma X y el FGR1 (Receptor
del factor de crecimiento de fibroblasto 1)
localizado en el cromosoma 8. El KAL1
es encargado de la de migración de las
neuronas productoras de GnRH y la
mutación de este gen es responsable del
30 a 70% del SK en los pacientes. La
deleción del cromosoma 8 causa anosmia
o hiposmia características del SK (8).
Tecnologías Novel
Al adoptarse un acercamiento global en el
estudio de los genes novel se permite
tener un entendimiento mejor de la
interacción entre la genética y la
fertilidad, así como de descubrir genes
con roles desconocidos pero ligados a la
infertilidad.
El análisis de genómica puede ser usado
para determinar diferentes genes de
transcripción, así como usarse para
estudiar el efecto de las hormonas o los
factores de crecimiento en los perfiles de
expresión génica. La desventaja de la
genómica es que la expresión génica
puede variar entre dos muestras y los
varones infértiles pueden tener grupos de
genes de expresión que son difíciles de
detectar usando microensayos (9). La
proteómica permite determinar la
expresión de perfiles de hombres fértiles
e infértiles, mediante la identificación de
proteínas con electroforesis de dos
dimensiones así como técnicas de
espectrofotometría
de
masa,
los
resultados son usados para crear mapas
del proteoma. Los espermatozoides son
ideales para el estudio de la expresión de
proteínas porque ellos no tienen una
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transcripción o traslación activa. La
metabolomica
es
otra
área
de
investigación de la infertilidad del varón,
la cual consiste en medir la expresión de
los metabolitos, biomarcadores que
indican el funcionamiento de la célula y
los cuales también pueden ser usados para
distinguir ciertas enfermedades. Lo
métodos empleados para realizar estos
estudios incluyen la espectrofotometría de
masa, espectroscopía por resonancia
magnética nuclear y otros métodos
cromatográficos para crear los perfiles de
metabolitos (10).
Conclusiones
En base a lo discutido anteriormente es
evidente un progreso en la identificación
de los genes candidatos o con sospecha
para el desarrollo de un factor de
infertilidad
en
los
varones.
Desafortunadamente las aplicaciones
clínicas
relevantes
de
estos
descubrimientos no han sido igual de
impactantes; adicionado a esto se
observan hallazgos individuales de
algunos estudios y del amplio complejo
de etnias que complica el análisis del rol
de cada uno de los genes. En futuros
estudios, los investigadores deberán
limitarse a realizar estudios en base a
fenotipos y síntomas característicos
asociados, es decir, deberán conducir
estudios que solo incuyan, ya sea, varones
con azoospermia o con oligozoospermia,
siempre y cuando se esté estudiando la
misma mutación, todo esto con el
objetivo de eliminar factores de
confusión.
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Factor masculino – Causas genéticas
A pesar de lo comentado las
investigaciones actuales sugieren que la
transmisión de la información genética o
epigenética es esencial para la
infertilidad. Mediante esta información,
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