patologia hepatica critica durante el embarazo

PATOLOGIA HEPATICA CRITICA DURANTE EL EMBARAZO
El presente artículo es una actualización al mes de agosto del 2006 del Capítulo de los Dres.
Carlos Lovesio y Fernando Bessone, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo,
Buenos Aires (2001)
INTRODUCCIÓN
Las enfermedades hepáticas constituyen una complicación rara en el embarazo, pero
cuando se hacen presentes pueden adoptar una forma grave tanto para la madre como para el feto.
El diagnóstico diferencial de la ictericia con o sin insuficiencia hepática durante el
embarazo incluye enfermedades no relacionadas con el mismo, tales como las hepatitis virales o
tóxicas, y enfermedades asociadas con la gestación, tales como el hígado graso agudo del embarazo,
la colestasis del embarazo, el síndrome HELLP y las manifestaciones hepáticas de la preeclampsia
(Tabla 1).
Tabla 1.- Clasificación de la patología hepática durante el embarazo.
Enfermedades hepáticas propias del embarazo
Colestasis gravídica
Esteatosis aguda del embarazo
Hiperemesis gravídica
Eclampsia y preeclampsia (Síndrome HELLP)
Enfermedades hepáticas sobreimpuestas al embarazo
Hepatitis viral (A, B, C, D, E, herpética)
Litiasis biliar y colecistitis
Síndrome de Budd-Chiari
Tumores hepáticos
Enfermedades hepáticas preexistentes al embarazo
Hepatitis crónica
Cirrosis hepática
Cirrosis biliar primaria
Enfermedad de Wilson
Síndrome de Dubin-Johnson
Las enfermedades hepáticas que pueden aparecer durante el embarazo pueden ser
clasificadas por su relación con el tiempo gestacional. Las enfermedades que no están asociadas
etiológicamente con el embarazo, tales como las hepatitis virales o tóxicas, pueden presentarse en
cualquier momento del mismo. Las enfermedades crónicas del hígado pueden descompensarse en el
curso del embarazo, siendo el tercer trimestre el período más común para manifestarse. Las
enfermedades que se asocian con el embarazo, en cambio, aparecen en general en momentos
predecibles de la gestación (Tabla 2).
Tabla 2. Tiempo de ocurrencia de las enfermedades hepáticas en el embarazo
Primero o segundo trimestre
Ictericia con hiperemesis gravídica
Colestasis del embarazo
Tercer trimestre
Colestasis del embarazo
Hígado graso agudo del embarazo
Eclampsia
Síndrome HELLP
Rotura hepática
ENFERMEDADES DEL HÍGADO PROPIAS DEL EMBARAZO
HIPEREMESIS GRAVÍDICA
La hiperemesis gravídica se define por la presencia de náuseas y vómitos intratables
durante el embarazo, lo suficientemente graves como para requerir hospitalización. Su verdadera
incidencia no ha sido documentada, oscilando entre el 0,3 y el 1%.
La hiperemesis gravídica es un desorden del primer trimestre, comenzando entre la cuarta
y la décima semana de gestación, resolviéndose habitualmente alrededor de las 20 semanas. Las
pacientes afectadas presentan náuseas y vómitos incoercibles asociados con deshidratación, cetosis
y trastornos hidroelectrolíticos. El ptialismo o salivación excesiva es frecuente. La hiperemesis
gravídica se ha asociado a otros procesos patológicos, incluyendo hipertiroidismo,
hiperparatiroidismo y dislipidemias.
Los datos de laboratorio incluyen cetosis, aumento de la densidad de la orina, aumento de
la urea y del hematocrito por hemoconcentración. El sodio, potasio y cloro pueden estar
disminuidos.
La afectación hepática se caracteriza por un aumento de las transaminasas en el 50% de
los casos y rara vez signos de colestasis, evidenciados por un aumento moderado de la bilirrubina,
que no supera los 4 mg/dl, y que afecta a ambas fracciones, y de la fosfatasa alcalina. El mecanismo
de la hiperbilirrubinemia es desconocido. El compromiso hepático se hace evidente en los casos
más severos y la normalización de las enzimas y el descenso de la bilirrubina acompañan a la
mejoría clínica de la paciente.
A similitud de lo que ocurre con otros pacientes deshidratados, las mujeres con
hiperemesis gravídica requieren particular atención en la reposición hídrica y electrolítica, la cual se
deberá realizar en forma inicial por vía parenteral. Muchas pacientes mejoran significativamente
con este tratamiento. Las pacientes con severo desequilibrio hidroelectrolítico y que no toleran la
nutrición oral deberán ser tratadas con nutrición parenteral.
COLESTASIS DEL EMBARAZO
La colestasis intrahepática del embarazo, proceso de patogénesis desconocida pero
seguramente relacionado con las modificaciones hormonales del mismo, presenta una baja
incidencia en EE.UU., Canadá y Europa (0,1 a 0,2%), pero constituye la causa más frecuente de
ictericia durante el embarazo en Escandinavia y en Chile (10%).
La fisiopatología de la enfermedad posiblemente se asocie con factores endocrinos,
ambientales y hereditarios, aunque la etiología exacta permanece desconocida. Desde un punto de
vista endocrino, es posible que el aumento de los niveles de estrógenos durante el embarazo
contribuya al desarrollo de la colestasis intrahepática. Se ha sugerido como mecanismo productor
un déficit de selenio, lo cual produciría una disminución de la actividad de la glutation peroxidasa,
con el consiguiente aumento de radicales libres de oxígeno y producción de colestasis.
La colestasis intrahepática comienza habitualmente entre el segundo y el tercer trimestre,
con un promedio habitual en las 30 semanas de gestación. La mujer se presenta con un prurito de
severidad creciente, que afecta al tronco, extremidades, palmas y plantas, y que puede exacerbarse
durante la noche. El mismo es producido por el aumento de los niveles de ácidos biliares. La mitad
de los casos presentan prurito exclusivamente, y la otra mitad asocian coluria e ictericia varias
semanas después. Es notable la ausencia de vómitos, anorexia, fiebre o dolor abdominal. A
diferencia de las hepatitis, las pacientes se encuentran bien. El prurito y la ictericia persisten hasta el
parto, desapareciendo luego en forma más o menos rápida. No existe ni hepato ni esplenomegalia.
Hasta el 60% de las pacientes presentan episodios recurrentes de ictericia y prurito en embarazos
sucesivos, en general con manifestaciones más floridas.
Los exámenes de laboratorio muestran una patente de colestasis, incluyendo aumento de
los ácidos biliares en el suero, de la bilirrubina, no superior a 6 mg/dl; de la fosfatasa alcalina hasta
cuatro veces los valores normales y de la 5-nucleotidasa. La normalidad de la gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT) es característica de la colestasis del embarazo y contribuye al diagnóstico
diferencial con otras afecciones colestáticas. Las transaminasas están aumentadas en el rango de
100 a 200 UI.
La colestasis del embarazo es una enfermedad benigna para la madre, pero se asocia con
un riesgo incrementado de hidramnios, prematurez, bajo peso al nacer y mortalidad perinatal, los
cuales se correlacionan con la severidad del prurito y de la ictericia. Las mujeres con un nivel de
ácidos biliares en suero >40 µmol/L presentan una incidencia significativamente elevada de
complicaciones. En un estudio realizado en Inglaterra (Williamson y col.) sobre 337 pacientes con
colestasis intrahepática del embarazo, se comprobó que el 38% de los fetos nacieron
prematuramente y que el 7% de las mujeres experimentaron un retardo de crecimiento intrauterino.
La mortalidad fetal oscila entre el 11 y el 20% si no se realiza tratamiento.
Se ha reportado un 20% de hemorragia posparto en pacientes con colestasis intrahepática,
la cual se debe a un descenso de los niveles de factores K dependientes por inadecuada absorción de
la vitamina K.
La colestasis intrahepática es un signo de embarazo de alto riesgo, recomendándose la
atención del embarazo y parto en un centro especializado. El tratamiento de la colestasis
intrahepática del embarazo se realiza con colestiramina 4 a 24 g/día en dosis divididas, y vitamina
K profiláctica administrada a la madre y al recién nacido. Para el tratamiento del prurito se
recomienda el empleo de ácido ursodeoxicólico, que reduce significativamente la molestia y el
nivel de ácidos biliares en el suero. El ácido ursodeoxicólico altera la distribución de los ácidos
biliares en la circulación fetal.
HÍGADO GRASO AGUDO DEL EMBARAZO
Definición. El hígado graso agudo del embarazo fue reconocido como una entidad clínica
específica a partir de la publicación inicial de Stander y Cadden en 1934. La enfermedad es poco
frecuente. Se caracteriza por la acumulación de microvesículas de grasa dentro de los hepatocitos,
que producen ictericia de comienzo en el tercer trimestre del embarazo, asociada a cefaleas, nauseas
y vómitos, dolor abdominal, estupor, insuficiencia hepática progresiva y una elevada mortalidad
maternofetal.
Frecuencia. Aunque el hígado graso agudo del embarazo se considera una entidad poco
frecuente, el reconocimiento de casos leves y moderados ha aumentado su frecuencia, al punto que
se sugiere una incidencia de aproximadamente 1 en 13.000 partos. Castro y col., en Boston,
analizando 200.000 nacimientos en un periodo de 15 años, comprobó una incidencia de 1 en 6.659
alumbramientos.
Las más afectadas son las primíparas y las mujeres que presentan embarazo gemelar o
fetos varones. El proceso también se ha descrito en multíparas.
Fisiopatología. Recientes avances moleculares sugieren que el hígado graso agudo del
embarazo resulta de una disfunción mitocondrial. La espiral de βoxidación de los ácidos grasos a
nivel mitocondrial consiste en una serie de múltiples pasos de transporte y cuatro reacciones
enzimáticas. Los ácidos grasos son transportados a la membrana mitocondrial interna por
transportadores especiales. A nivel de la membrana interna, los mismos son desintegrados por una
serie de cuatro enzimas. La tercera enzima es la 3-hidroxiacil-CoA dehidrogenasa de cadena larga
(LCHAD), cuya deficiencia resulta en un aumento de la excreción y acumulación de ácidos grasos
de cadena media y larga. Los niños que nacen con este defecto no crecen y están predispuestos a
una insuficiencia hepática por esteatosis microvesicular, hipoglucemia y muerte. Este defecto se ha
localizado en una mutación G1528C en la subunidad α del exón que conduce a la inactivación del
dominio catalítico.
Las madres heterocigotas para la deficiencia de LCHAD tienen un riesgo mayor de
desarrollar esta enfermedad. Se debe destacar que no todas las mujeres con deficiencia de LCHAD
desarrollan hígado graso agudo del embarazo. La razón exacta por la cual algunas mujeres con esta
deficiencia están expuestas al padecimiento no se conoce con exactitud.
Cuadro clínico. La enfermedad comienza habitualmente en forma abrupta, entre las 30 y
40 semanas del embarazo. En casos aislados se la ha descrito después del parto. Desde el comienzo
se trata de una enfermedad grave.
La paciente presenta una historia de una a dos semanas de astenia progresiva, pérdida de
peso, vómitos persistentes, dolor abdominal e ictericia. Hasta el 46% de las pacientes presentan
signos indicadores de preeclampsia, como hipertensión arterial y proteinuria. A menudo se instala
somnolencia, que puede evolucionar hacia el coma hepático en un período variable.
El compromiso hepático no siempre es de comienzo evidente. La ictericia es poco intensa
y puede no aparecer en el inicio del cuadro, siendo el prurito excepcional. Una marcada
hipoglucemia, habitualmente asintomática, es un elemento fundamental en el diagnóstico.
Las complicaciones extrahepáticas son muy frecuentes. En alrededor del 50% de las
formas graves existe hemorragia digestiva alta, producida por ulceraciones esofágicas, gástricas o
duodenales. El deterioro de la función renal es muy frecuente, comprobándose niveles elevados de
urea y creatinina, los cuales pueden depender de una insuficiencia prerrenal o de una lesión
intrínseca del órgano. En un tercio de los casos de autopsia se detecta una pancreatitis aguda, que
habitualmente es leve y no tiene traducción clínica.
Las complicaciones tardías incluyen hemorragias ginecológicas dependientes de los
trastornos de coagulación, en particular en las pacientes sometidas a cesárea, y complicaciones
infecciosas, incluyendo endometritis, miometritis, abscesos pelvianos e infecciones urinarias.
Se ha descrito la presencia de encefalopatía hepática en el 50% de las pacientes,
especialmente en las formas graves. Si bien se admite que la misma mejora luego de la evacuación
del útero, se han descrito casos de agravamiento tras el parto. El mantenimiento del coma más allá
de las 48-72 horas se considera índice de mal pronóstico.
Si no se reconoce o no se trata, el hígado graso agudo del embarazo puede progresar a
una insuficiencia hepática fulminante con ictericia, encefalopatía, CID, hemorragia gastrointestinal
o uterina incontrolable, convulsiones, coma y muerte.
La ecografía hepática puede revelar un aumento difuso de la ecogenicidad del órgano. La
tomografía axial computada puede mostrar una disminución de la atenuación sobre el hígado.
Ninguno de estos métodos es suficientemente sensible como para certificar el diagnóstico de hígado
graso agudo del embarazo.
Laboratorio. La elevación de la bilirrubina no es significativa, cuando ello ocurre depende
de la gravedad del cuadro o de la coexistencia de sepsis. Las transaminasas están elevadas, entre
tres y 10 veces los valores normales. Es excepcional encontrar cifras similares a las halladas en las
hepatitis virales. La fosfatasa alcalina se encuentra elevada, aunque en valores no muy superiores a
los habituales del embarazo. La GGT es normal o poco elevada. Los niveles de colinesterasa se
encuentran disminuidos. La hipoalbuminemia es habitual. Los niveles de amilasa y lipasa suelen
estar elevados por una pancreatitis concomitante.
La eritrosedimentación está elevada, siendo llamativa además una leucocitosis de 1520.000 elementos con neutrofilia. La identificación de signos de hemólisis microangiopática con
glóbulos rojos fragmentados y de eritrocitos nucleados ha sido considerada como elemento de valor
diagnóstico.
La hipoglucemia es un dato de importancia diagnóstica, debiendo hacer suponer el
diagnóstico al obstetra cuando se reitera en estudios realizados en horas sucesivas.
Habitualmente existen evidencias de laboratorio de CID. El recuento de plaquetas está
disminuido, el tiempo de protrombina y el aPTT están prolongados, y el nivel de fibrinógeno se
encuentra por debajo de los valores normalmente elevados del embarazo. Habitualmente existen
PDF y dímero D positivos. Estos hallazgos son de mal pronóstico, ya que la presencia de CID
contribuye a la morbilidad.
Los niveles de urea y creatinina suelen estar elevados, y el ácido úrico frecuentemente se
encuentra alto.
Diagnóstico. Con criterio práctico, el obstetra debe sospechar esta entidad cuando se
detectan transaminasas elevadas asociadas a hipoglucemia o prolongaciones en el tiempo de
protrombina en el curso del tercer trimestre. En estos casos, un frotis periférico que muestre
eritrocitos nucleados confirmará el diagnóstico. El mejor estándar para el diagnóstico de hígado
graso agudo del embarazo es la biopsia hepática teñida con técnicas especiales para grasas, donde
se reconoce una esteatosis microvesicular sin elementos inflamatorios asociados.
Pronóstico materno-fetal. Hasta el año 1980, la mortalidad materno-fetal del hígado
graso agudo del embarazo era de alrededor del 85%. Informes más recientes, sin embargo, citan una
mortalidad materna cercana al 20% y fetal del 18%. Esto se debe probablemente a un mejor
reconocimiento de los casos leves, a la realización precoz del parto y a los avances en los cuidados
de soporte.
Una vez superado el cuadro no quedan secuelas, habiéndose descrito en forma
excepcional la repetición en embarazos ulteriores.
Tratamiento. El reconocimiento del cuadro, especialmente el de sus formas menos
sintomáticas, ha mejorado considerablemente el pronóstico. Una vez que se sospecha el
diagnóstico, el útero debe ser evacuado. No se han descrito casos de mujeres que se recuperen sin
realizar el parto. La técnica a emplear depende de las condiciones obstétricas.
El tratamiento, una vez diagnosticado el caso y decidida la maniobra obstétrica, está
basado en la administración de soluciones glucosadas hipertónicas y albúmina, en especial en los
casos prolongados y si presentan ascitis. La administración oral de lactulosa y vitamina K por vía
parenteral complementa la terapéutica. Se deberá realizar un estricto control infectológico a los
fines de detectar precozmente y tratar en forma específica las posibles complicaciones infecciosas.
El correcto tratamiento hemodinámico puede prevenir el deterioro renal. En caso de
producirse insuficiencia renal aguda, se tratará de acuerdo a las técnicas convencionales.
Es aconsejable realizar prevención de la hemorragia digestiva con alcalinos, sucralfato o
bloqueantes H2. No existen estudios definitivos respecto a la utilidad de esta profilaxis.
Se debe tener en cuenta la posibilidad del desarrollo de infecciones tardías. La evaluación
de la paciente por ecografía o tomografía computada permite la identificación de focos sépticos
pelvianos, secundarios habitualmente a hematomas infectados.
Recientemente se han publicado casos en los que el agravamiento del estado general por
la insuficiencia hepática ha hecho necesario recurrir al trasplante hepático. Pereira y col., sugieren
que el trasplante debe ser reservado para “aquellas pacientes con ruptura hepática complicada con
necrosis hepática, indicada por los hallazgos de la TAC, la presencia de encefalopatía hepática, una
severa acidosis metabólica, asociada con coagulopatía progresiva y altos requerimientos de plasma
fresco congelado“.
SÍNDROME HELLP
Definición. El acrónimo “Síndrome HELLP“ fue acuñado por Weinstein en 1982, para
hacer referencia a la patología crítica asociada con el embarazo caracterizada por la presencia de
hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y descenso del número de plaquetas.
El síndrome HELLP se considera como una variante severa de la preeclampsia, parte del
espectro del proceso patológico involucrado en la preeclampsia-eclampsia. El síndrome afecta al
0,1 al 0,6% de todos los embarazos, y del 4 al 12% de las mujeres con preeclampsia severa. El
síndrome HELLP es más común en mujeres multíparas mayores, mientras que la preeclampsia es
más común en nulíparas jóvenes.
Fisiopatología. El hallazgo de niveles elevados de activación del plasminógeno tisular y
del PAI-1 en mujeres embarazadas con síndrome HELLP ha sugerido que la activación plaquetaria
y las alteraciones en la activación del plasminógeno contribuyen a la patogénesis del mismo. El
endotelio vascular puede dañarse por vasoespasmo segmentario, produciendo una matriz de fibrina
en el sitio de daño orgánico. La alteración de las membranas plaquetarias y la liberación de
mediadores vasoactivos se asocia con vasconstricción, vasoespasmo y aceleración de la agregación
plaquetaria.
En fetos de mujeres con síndrome HELLP se ha detectado un error congénito del
metabolismo de la oxidación de ácidos grasos, debido a una deficiencia en la enzima 3-hidroxilacil-coenzima A dehidrogenasa de cadenas largas (LCHAD), algo similar a lo que ocurre en
mujeres con hígado graso agudo del embarazo.
Patología. La lesión hepática clásica asociada con el síndrome HELLP es una necrosis
parenquimatosa periportal o focal, en la cual se observan depósitos de hialina o material símil
fibrina en los sinusoides. En forma alternativa y menos frecuente, se puede detectar una lesión de
vasos mayores con cambios tales como infarto hepático o formación de hematomas subcapsulares.
Cuadro clínico. Las pacientes se encuentran habitualmente en el tercer trimestre del
embarazo, entre la 27 y 36 semana de gestación. Un tercio de los casos se producen en el periodo
posparto. Las pacientes refieren ganancia importante de peso (60%), nauseas o vómitos (30 al
50%), cefaleas o visión borrosa (30%). El dolor en el hipocondrio derecho o en el epigastrio es
frecuente. Hasta un 40% de las mujeres con toxemia gravídica con compromiso hepático
desarrollan ictericia. En el examen físico el hígado aparece aumentado de tamaño, a diferencia del
tamaño pequeño del hígado graso agudo.
Si bien es frecuente que las pacientes con síndrome HELLP presenten edemas
generalizados, la hipertensión arterial severa no es un hallazgo constante ni siquiera frecuente. En la
serie de Sibai solo el 66% de las pacientes presentaron una hipertensión diastólica superior a 110
mm Hg. Los cambios en el estado mental son menos frecuentes que en el hígado graso agudo del
embarazo. Se describen casos con insuficiencia renal aguda, oligúrica o no oligúrica. Una
complicación rara pero interesante del síndrome HELLP es la diabetes insípida nefrogénica
transitoria.
Se debe tener en cuenta que el síndrome HELLP puede producirse en pacientes con
presión arterial normal o mínimamente elevada y sin proteinuria. Se ha sugerido evaluar con
hemograma completo, recuento plaquetario y determinación de enzimas hepáticas a cualquier mujer
embarazada que se presenta con dolor en el cuadrante superior derecho o dolor epigástrico.
Laboratorio. La hemólisis, definida por la presencia de anemia hemolítica
microangiopática, es uno de los elementos claves de la definición del síndrome. La misma se
confirma por la observación sensible, pero no específica, de células rojas crenadas, contraídas y
distorsionadas, con proyecciones espiculadas en su periferia, esquistocitos, y policromasia en el
extendido de sangre periférica. La fragmentación de los hematies se produce como consecuencia de
su pasaje a través de los vasos sanguíneos menores con daño intimal y deposición de fibrina. Se
debe incluir en el diagnóstico de hemólisis la presencia de niveles elevados de LDH y de bilirrubina
y el descenso del nivel de haptoglobina.
La obstrucción de los sinusoides hepáticos produce injuria hepatocelular, la que se
manifiesta por la elevación de las enzimas hepáticas y eventualmente de la bilirrubina. El aumento
de las enzimas hepáticas es variables, entre dos veces los valores normales y más de 5.000 UI.
La disminución de las plaquetas circulantes es secundaria a un aumento del consumo a
nivel del endotelio vascular lesionado. El valor plaquetario aceptado para el diagnóstico de
plaquetopenia es <100.000/mm3. El medulograma demuestra un aumento de los megacariocitos,
que pueden pasar a la sangre circulante. La trombocitopenia es secundaria al aumento del recambio
plaquetario, reducción de la vida media plaquetaria, y adherencia de las plaquetas al colágeno
expuesto a nivel de los sitios vasculares dañados.
En el 40% de las pacientes con síndrome HELLP se encuentran signos de coagulación
intravascular diseminada, incluyendo descenso del número de plaquetas, prolongación del tiempo
de protrombina y del KPTT, descenso de los niveles de fibrinógeno y presencia de PDF circulantes.
La urea y la creatinina aparecen elevadas. El ácido úrico se halla elevado a más de 6
mg/dl, en contraste con los valores bajos de la gestación normal.
Diagnóstico diferencial. Varias condiciones simulan el síndrome HELLP; el momento de
aparición de la enfermedad y manifestaciones específicas pueden diferenciarlo de otros procesos. El
diagnóstico diferencial incluye hepatitis virales, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome
urémico hemolítico, hígado graso agudo del embarazo y otras patologías menos frecuentes (Tabla
3).
Tabla 3.- Diagnóstico diferencial del síndrome HELLP.
Coagulopatías trombóticas
Síndrome urémico hemolítico
Púrpura trombocitopénica trombótica
Anemia hemolítica por drogas
Sepsis
Coagulación intravascular diseminada
Desordenes por consumo
Hígado graso agudo del embarazo
Sepsis
Coagulación intravascular diseminada
Abruptio placentae
Embolia de líquido amniótico
Misceláneas
Lupus sistémico
Síndrome antifosfolipídico
Colecistitis
Apendicitis
Hepatitis virales
En la Tabla 4, por su parte, se describen las características diferenciales entre el Síndrome
HELLP y el hígado graso agudo del embarazo
Tabla 4.- Características diferenciales del síndrome HELLP y el Hígado graso agudo del embarazo.
Síndrome HELLP
Precoz
Recuento plaquetario 50.000-150.000/mm3
LDH: 600-1.400 UI/L
Bilirrubina, TP: normales
Tardío
Recuento plaquetario <50.000/mm3
LDH: >1.400 UI/L
Bilirrubina: elevada +
TP: prolongado
Hígado graso agudo del embarazo
Precoz
Recuento plaquetario >100.000/mm3
Acido úrico: elevado +++
LDH: normal
TP: prolongado +++
Bilirrubina: elevada +
Tardío
Recuento plaquetario: <100.000/mm3
LDH: < 600 UI/L
Hipoglucemia
TP: prolongado +++
Pronóstico maternofetal. La mortalidad materna en el síndrome HELLP varía entre el 0 y
el 24%, según las series. En una revisión de 54 muertes maternas asociadas con este síndrome, se
constató una demora en el diagnóstico en el 51%. Los eventos asociados con muerte materna
incluyen hemorragia cerebral, que constituye la causa más frecuente de muerte (45%), paro
cardiorespiratorio (40%), CID (39%), SDRA (28%), insuficiencia renal (28%), sepsis (23%),
hemorragia hepática (20%), y encefalopatía hipóxica (16%). En adición, las madres con síndrome
HELLP tienen un riesgo aumentado de parto pretérmino, abruptio placentae, CID, edema pulmonar
y hematoma hepático subcapsular.
El pronóstico fetal depende de la severidad de la toxemia y del grado de compromiso
hepático. La mortalidad perinatal alcanzaba al 37%, pero en la actualidad se estima que es sólo del
10%; no se ha hallado diferencia significativa con respecto a la mortalidad perinatal de otras formas
de preeclampsia-eclampsia. La mortalidad fetal es resultante de asfixia intrauterina, prematurez o
abruptio placentae. Las complicaciones neonatales incluyen distress respiratorio (43%),
hiperbilirrubinemia (45%), asfixia perinatal (21%), persistencia del ductus arteriosus (16%),
trombocitopenia neonatal (34%) e hipoglucemia (15%).
Tratamiento. Las pacientes con síndrome HELLP deben ser referidas a un centro de nivel
terciario, y el manejo inicial debe ser similar al de cualquier paciente con preeclampsia severa. La
primera prioridad es evaluar y estabilizar las condiciones maternas, particularmente las
anormalidades de coagulación. Estas pacientes deben recibir sulfato de magnesio como profilaxis
contra las convulsiones y tratamiento antihipertensivo para mantener la presión arterial sistólica por
debajo de 160 mm Hg y/o la presión arterial diastólica por debajo de 100 mm Hg (Ver Capítulo de
Trastornos hipertensivos del embarazo).
Se ha sugerido que los corticoides (dos dosis de betametasona de 12 mg) podrían mejorar
las alteraciones bioquímicas de la enfermedad. El próximo paso consiste en evaluar el estado de
viabilidad fetal. Finalmente, se debe tomar una decisión respecto a la indicación de la provocación
inmediata del parto.
Si el síndrome se desarrolla después de las 34 semanas de gestación, o si existe evidencia
de madurez pulmonar del feto, o si existe un riesgo materno importante antes de este período, el
parto es la terapéutica obligada. Si no existen evidencias de CID y el pulmón fetal no ha madurado,
se pueden administrar dos dosis de esteroides para acelerar la maduración y proceder al parto 48
horas después. Durante este período se deben evaluar en forma continua las condiciones maternas y
fetales. En la Fig. 1 se presenta un algoritmo para el tratamiento del síndrome HELLP.
Referir a un centro terciario de asistencia especializada
Administrar sulfato de magnesio IV
Administrar drogas antihipertensivas si la PAS >160 mm Hg o si la PAD >105 mm Hg
Menos de 24 semanas (límite de la viabilidad)
Igual o mayor de 34 semanas
Distress fetal
Distress materno (eclampsia, CID, insuficiencia renal, abruptio placentae,
SDRA, hematoma hepático)
No
24-34 semanas
Completar curso de esteroides
(24-48 horas de latencia)
Fig. 1.- Manejo del Síndrome HELLP (Sibai B.)
Si
Parto
Recientemente se ha recomendado la administración de dexametasona en aquellas
mujeres con trombocitopenia aislada o que presentan el espectro completo del síndrome HELLP.
Los objetivos de este tratamiento son un aumento en el recuento plaquetario materno así como la
mejoría en la función hepática, en la presión arterial y en la diuresis. También se ha informado que
la dexametasona puede permitir una resolución más rápida del síndrome HELLP postparto. El
tratamiento con esteroides no es curativo pero permite crear una “ventana de oportunidad“ para
otras intervenciones antes que la condición de la madre se deterioro más aún. En la Tabla 5 se
indican las recomendaciones de O´Brien y col. para el empleo de corticoides en pacientes con
síndrome HELLP. A pesar de los resultados citados, el empleo de altas dosis de dexametasona en
mujeres con síndrome HELLP después de las 34 semanas de gestación y/o en el posparto continúa
siendo experimental.
Tabla 5. Empleo de corticoides en pacientes con síndrome HELLP.
Para la mayoría de las pacientes con síndrome HELLP, administrar 10 mg de dexametasona IV
cada seis horas por dos dosis, seguida por 6 mg IV de dexametasona cada seis horas por dos dosis
adicionales
Para pacientes seleccionadas de alto riesgo, incluyendo aquellas con trombocitopenia profunda (<
20.000/mm3) o con disfunción del sistema nervioso central (ceguera, parálisis) administrar 20 mg IV de
dexametasona cada seis horas por cuatro dosis
La presencia del síndrome no es una indicación para realizar una intervención cesárea.
Esta última puede ser desfavorable tanto para la madre como para el feto. Las pacientes con buena
dinámica uterina deben realizar un parto vaginal si no existen contraindicaciones obstétricas. Si la
paciente requiere una cesárea se debe realizar bajo anestesia general y previa corrección de la
plaquetopenia con transfusiones de plaquetas. Se recomiendan administrar 10 unidades de plaquetas
si el recuento plaquetario es menor de 50.000 mm 3. O´Brien recomienda realizar una operación
cesárea en presencia de retardo de crecimiento con marcada anormalidad en la velocidad de flujo en
la arteria umbilical, y considerar el parto vaginal si el cervix es inducible, habitualmente después de
las 32 semanas de gestación, y el estado fetal es satisfactorio.
Luego del parto, las pacientes deben ser controladas en una Unidad de Cuidados
Intensivos durante al menos 48 horas. La mayoría de las pacientes resuelven el proceso en este
periodo. Algunas, sin embargo, pueden presentar agravación del mismo. Martin y colaboradores
recomiendan emplear plasmaferesis con recambio de plasma en pacientes con síndrome HELLP
que persiste más de 72 horas desde el alumbramiento y en las cuales existen evidencias de una
grave microangiopatía.
HEMATOMA SUBCAPULAR Y ROTURA HEPÁTICA
Las secuelas más dramáticas del compromiso hepático en la preeclampsia son el
desarrollo de infarto hepático segmentario, hemorragia parenquimatosa extensa, hematoma
subcapular o rotura hepática. El 80% de los casos se asocia con una preeclampsia o eclampsia, y en
particular con el síndrome HELLP. En contraste con la toxemia típica, que ocurre más
frecuentemente en las primíparas, la hemorragia hepática tiende a ocurrir en mujeres multíparas. En
general se producen en el tercer trimestre de la gestación, y un cuarto de los casos dentro de las 24
horas subsiguientes al parto.
La triada clásica de presentación incluye preeclampsia, dolor en el hipocondrio derecho y
shock inexplicable sin hemorragia externa. El dolor es de comienzo agudo y constante. La
hemorragia afecta al lóbulo derecho del hígado en el 75% de los casos. Si se rompe la cápsula de
Glisson se produce hemoperitoneo con signos peritoneales. Con frecuencia existe un derrame
pleural derecho.
El hematocrito desciende en horas o días del comienzo del dolor. Muchas pacientes
presentan plaquetopenia, y pueden aparecer signos de coagulación intravascular y aumento de las
enzimas hepáticas, formando parte del síndrome HELLP.
La comparación de las características clínicas y las evaluaciones de laboratorio en
pacientas con imágenes hepáticas normales y anormales demuestra una significativa diferencia en el
recuento plaquetario, comprobándose que las pacientes con hemorragias hepáticas presentan una
plaquetopenia más severa.
El diagnóstico definitivo se realiza con un método de diagnóstico por imágenes, siendo el
preferido la tomografía axial computada de abdomen, que permite visualizar la magnitud de la
lesión hepática, el estado de otros órganos abdominales y la presencia de fluido libre en la cavidad
peritoneal sugestivo de rotura de la cápsula hepática (Fig. 2 y 3).
Fig. 2.- TAC de abdomen. Rotura de hígado
en paciente con eclampsia.
Fig. 3.- TAC de abdomen. Hematoma
subcapsular del hígado. Síndrome HELLP.
La morbimortalidad maternofetal ha disminuido significativamente en los últimos años en
función del diagnóstico precoz a través de los métodos de diagnóstico por imágenes y del adecuado
tratamiento de sostén.
La presencia de un hematoma subcapsular hepático roto con shock constituye una
emergencia quirúrgica que requiere un tratamiento multidisciplinario. La resucitación consiste en la
administración de transfusiones masivas de sangre, corrección de la coagulopatía con plasma fresco
y plaquetas, y laparotomía inmediata. Las opciones en la laparotomía incluyen taponamiento y
drenaje, ligadura quirúrgica del segmento hepático sangrante o embolización de la arteria hepática
del segmento involucrado. Aun con tratamiento apropiado, la mortalidad materna y fetal puede
superar al 50%. La mortalidad se asocia con exanguinación y coagulopatía. Las sobrevivientes
presentan un aumento del riesgo de desarrollo de síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema
pulmonar e insuficiencia renal aguda en el periodo posoperatorio.
Aunque existe uniformidad de criterio en el sentido de que las pacientes con inestabilidad
hemodinámica deben ser sometidas a una laparotomía exploradora, las opiniones varían en el
manejo de mujeres estables hemodinámicamente o que presentan hematomas hepáticos sin signos
de rotura. En estos casos existe una fuerte tendencia a mantener una conducta conservadora. Existen
casos reportados de embolización transcutánea de la arteria hepática para reducir el flujo arterial de
áreas selectivas de sangrado.
Estudios recientes han descrito el empleo posible del factor VIIa recombinante en el
tratamiento del hematoma subcapsular espontaneo. El factor VII estimula la formación de un tapón
hemostático en el sitio de hemorragia. Merchant y col., utilizaron este tratamiento en tres pacientes
que desarrollaron inestabilidad hemodinámica luego de la formación de un hematoma subcapuslar
del hígado. El tratamiento se encuentra en fase experimental.
ENFERMEDADES DEL HÍGADO NO RELACIONADAS CON EL EMBARAZO
HEPATITIS VIRALES
Las hepatitis virales son la causa más frecuente de ictericia en la mujer embarazada,
justificando el 40% de todos los casos, aunque durante el embarazo no parece existir un riesgo
aumentado de adquirir hepatitis en relación con la población general.
La hepatitis A es producida por un virus ARN, cuya transmisión ocurre primariamente
por la ingestión de alimentos contaminados y por el contacto persona a persona a través de la
contaminación fecal-oral. Los síntomas habitualmente se desarrollan dentro de las dos a siete
semanas de la exposición, manifestándose la infección aguda como un tipo de enfermedad
digestiva. El diagnóstico de la hepatitis A se establece cuando un paciente que se presenta con
fiebre de poca intensidad, dolor hepático, nauseas y vómitos, elevación de las enzimas hepáticas y
otros síntomas gastroenterológicos, presenta un título elevado de IgM antihepatitis A.
La hepatitis A aguda en el embarazo no parece tener un pronóstico diferente del que
ocurre en la mujer no embarazada, y no hay evidencias de que la embarazada sea más susceptible a
adquirir la enfermedad. No existen efectos teratogénicos del virus durante el embarazo, y la
hepatitis A no parece transmitirse al feto en el útero, aunque la transmisión al neonato de una madre
infectada es posible por la ruta usual fecal-oral, tanto durante el parto como en el posparto. No es
claro cuan frecuentemente se produce la transmisión vertical, ya que la enfermedad clínica es
infrecuente en los neonatos infectados con este virus.
El factor de riesgo más común para la hepatitis B es la actividad heterosexual. Con la
introducción de la vacuna contra la hepatitis B en los países desarrollados, la incidencia de esta
enfermedad ha disminuido significativamente. No existen evidencias que esta infección sea más
común durante el embarazo, o que su curso y pronóstico sea modificado por éste. El diagnóstico de
hepatitis aguda B se realiza cuando la paciente presenta ictericia, dolor en el cuadrante superior
derecho, náuseas y vómitos y los datos de laboratorio revelan elevación de las enzimas de función
hepática. De acuerdo al momento de la enfermedad, los datos positivos pueden ser antígeno de
superficie para hepatitis B y o anticuerpo IgM anticore, y o anticuerpo IgG anticore. Con más
frecuencia, una mujer embarazada presenta un antígeno de superficie positivo para hepatitis B en el
momento de la primera visita prenatal.
La hepatitis B tiene una alta incidencia de transmisión vertical. Los tres modos posibles de
transmisión de la madre al infante son la infección in utero, la inoculación directa durante el parto,
y la transmisión posnatal durante el amamantamiento. La infección del feto in utero se considera
infrecuente excepto en el contexto de una infección adquirida durante el tercer trimestre, como
consecuencia de la infección de los capilares placentarios. La inoculación directa al feto durante el
parto representa la forma más común de transmisión. Cuando el feto pasa a través del canal vaginal,
ingiere sangre materna. Hasta el 95% de los infantes nacidos de madres con antígeno B positivo
presentan el antígeno en el jugo gástrico. El momento de la infección materna también es
importante para establecer el riesgo de transmisión. Euler y col. informan que madres positivas para
el antígeno B de superficie y para el antígeno e (indicando alta infectividad) tienen un riesgo del
90% de infectar al feto. Los informes sobre transmisión de la infección HBV por la leche materna
no son convincentes, por lo cual no se aconseja recurrir a la lactancia artificial.
Varios estudios se han focalizado en el empleo de agentes farmacológicos para prevenir
la transmisión del virus de la hepatitis B de la madre al infante. La lamivudina es un análogo de la
citosina que actúa como un inhibidor de la transcriptasa reversa que ha sido utilizada para tratar la
infección por hepatitis B durante el embarazo. Estudios en China han demostrado que en pacientes
infectadas crónicamente con hepatitis B, la terapéutica con lamivudina durante el embarazo
disminuye significativamente la transmisión perinatal y retarda la hepatitis activa en la madre.
La drogadicción parece ser el factor de riesgo más común para la infección por virus de la
hepatitis C durante el embarazo. La mayoría de las infecciones por virus C resultan en un estado de
portador crónico asintomático. La hepatitis C es una enfermedad leve a moderada, generalmente
subclínica, y que no parece aumentar el riesgo de complicaciones obstétricas. Aunque existen datos
importantes en la actualidad, la información sobre la transmisión vertical del virus aún es escasa. En
estudios limitados a madres VIH negativas, la incidencia de transmisión vertical parece rara (5%),
pero se incrementa hasta un 80% en madres VIH reactivas. La infección por hepatitis C adquirida
durante el embarazo tiene en el neonato un curso más lento e indolente. El uso de la ribavirina, un
agente antiviral común en el tratamiento de la infección por hepatitis C, está contraindicado en la
mujer embarazada debido a que es un potente teratógeno. Las mujeres que amamantan tampoco
pueden utilizar ribavirina.
Una situación particular plantea la hepatitis E epidémica que se observa en Arabia Saudita,
India y Pakistán, la cual es producida por un Calciviridae. En estos países, la incidencia de ataque
para la mujer embarazada parece ser alta, y el HEV tiene una elevada mortalidad durante el
embarazo (10-20%), en particular durante los trimestres segundo y tercero. No hay evidencias de
producción de una infección crónica, y la mayoría de los casos son moderados y autolimitados, e
incluso pueden ser subclínicos. Parece ser que la transmisión vertical del HEV puede ocurrir con
una significativa morbilidad y mortalidad perinatal; sin embargo, la frecuencia de esta ocurrencia
no es conocida. Al momento actual no existe vacuna contra el HEV, y la inmunoglobulina no se ha
demostrado efectiva para prevenir la infección.
El tratamiento de la hepatitis viral aguda durante el embarazo es, como en la mujer no
embarazada, de soporte. Debido a que la hepatitis aguda se acompaña generalmente de náuseas,
vómitos y anorexia, la deshidratación es frecuente. La deshidratación puede producir hipovolemia,
disminución del flujo sanguíneo uterino y actividad uterina de pretérmino. Algunas embarazadas
con hepatitis se benefician de la hospitalización para asegurar una adecuada hidratación y para
monitorizar el estado fetal.
Se han descrito un número limitado de hepatitis por herpes simple durante el embarazo.
Aunque la enfermedad es rara, la morbilidad es alta para la madre y el feto, con una mortalidad
materna del 43%. Las características de esta afección incluyen su aparición en el tercer trimestre
(edad gestacional media 31 semanas), un cuadro prodrómico con lesiones vesiculares vulvares u
orofaríngeas, ausencia de ictericia, presencia de coagulopatía en el 91% de los casos y elevación
significativa de las transaminasas en ausencia de un aumento marcado de la bilirrubina. La
tomografía computada muestra lesiones bastante características, con áreas múltiples de baja
densidad que no refuerzan con el contraste y que corresponden a focos de necrosis hemorrágica del
hígado. Si no se realiza un diagnóstico correcto y se inicia terapéutica específica, la paciente puede
presentar un deterioro rápido, con el desarrollo de una diátesis hemorrágica difusa, anuria, coma,
insuficiencia respiratoria y muerte.
En la hepatitis herpética la biopsia hepática muestra una patente de necrosis focal que
puede hacerse extensiva y con focos hemorrágicos, con escaso infiltrado inflamatorio mononuclear.
El diagnóstico de certeza se realiza por la presencia de inclusiones intranucleares acidófilas típicas.
Es fundamental realizar un diagnóstico precoz por biopsia hepática, ya que la enfermedad
responde favorablemente al tratamiento con aciclovir en dosis de 30 mg/kg/día, permitiendo una
buena evolución de la madre y del feto sin necesidad de acelerar el parto.
SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
No existen datos sobre la incidencia de la trombosis de las venas suprahepáticas
(síndrome de Budd-Chiari) durante el embarazo. Las causas más comunes de la trombosis venosa
hepática son los desordenes mieloproliferativos tales como las trombofilias hereditarias, la
policitemia vera y los síndromes mielodisplásicos. Los anticonceptivos también se han
documentado como factores de riego. El embarazo puede exacerbar estas condiciones por su estado
hipercoagulable. En la mayoría de los casos asociados con el embarazo, la trombosis de las venas
suprahepáticas ocurre en relación con el parto o en los dos meses que siguen a éste. Se han descrito
casos más precoces.
Las pacientes se presentan con dolor abdominal, hepatomegalia y ascitis de comienzo
brusco. El 50% presentan esplenomegalia. La ictericia y las hemorragias digestivas altas por
hipertensión portal son habituales. Las características de laboratorio, así como las del líquido
ascítico, no son específicas.
El diagnóstico se puede presumir por ecografía Doppler, tomografía axial computada o
centellograma hepático, pero el diagnóstico definitivo se realiza por estudio angiográfico del
sistema venoso hepático o por biopsia hepática.
El pronóstico materno es malo, muriendo la mayoría de las pacientes dentro de los tres
años del diagnóstico por insuficiencia hepática refractaria al tratamiento médico. Este último
incluye medidas de sostén y empleo de anticoagulantes. Como tratamiento quirúrgico se han
propuesto diferentes procedimientos de descompresión del sistema portal y el trasplante hepático.
TROMBOFILIAS
Las trombofilias son un grupo distintivo de anormalidades que pueden inducir un estado
procoagulante. Las mismas se pueden presentar con abortos espontáneos recurrentes, trombosis
venosas y arteriales durante el curso del embarazo, afectando los vasos hepáticos, produciendo
insuficiencia hepática y complicando el embarazo. Dentro de los desordenes procoagulantes existen
una serie de trastornos hereditarios tales como las deficiencias de proteína S, proteína C y
antitrombina III, mutaciones y polimorfismos para el factor V Leiden, metilen-tetrahidrofolato
reductasa, enzima convertidora de angiotensina y genes de protrombina; hiperhomosteinemia; y
combinaciones de estas patologías. Otros desordenes procoagulantes comúnmente observados son
aquellos asociados con el lupus eritematoso sistémico. El LES se asocia con anticuerpos
anticardiolipina, anticoagulante lúpico, y anticuerpos anti β2 glicoproteína; todos los cuales pueden
producir un síndrome antifosfolipídico (Fig. 2), y anormalidades hepáticas que varían entre un
infarto hepático y embolismos venosos.
Fig. 2. Trombosis del pabellón auricular y de la
mejilla en paciente con aborto espontaneo. Se
diagnosticó un síndrome antifosfolipídico.
OTRAS HEPATOPATÍAS DURANTE EL EMBARAZO
La intoxicación por drogas es infrecuente, dado el uso prudencial de fármacos durante el
embarazo, siendo la ingesta de paracetamol con fines suicidas la causa más común de insuficiencia
hepática en el Reino Unido. En este caso particular debe agregarse a la terapéutica convencional el
empleo de acetilcisteína. Las tetraciclinas pueden inducir cambios hepáticos que son
histológicamente similares a los del hígado graso agudo del embarazo.
Las pacientes con severo daño hepático como consecuencia de una enfermedad crónica
difícilmente se embarazan dada la falta de metabolización de los estrógenos propios,
comportándose como pacientes que toman anticonceptivos orales. Sin embargo, mujeres con
enfermedades más leves, tales como hepatitis crónica persistente, enfermedad de Wilson tratada o
hepatitis autoinmune, pueden llevar a buen término un embarazo, sin efectos desfavorables sobre la
enfermedad materna. En el segundo y tercer trimestre existe un riesgo aumentado de insuficiencia
hepática y hemorragias por várices esofágicas. El riesgo de hemorragias uterinas posparto también
está aumentado por la presencia de anormalidades de la coagulación.
En años recientes se han descripto embarazos con buena evolución materna y fetal en
mujeres con trasplante hepático.
PATOLOGÍA BILIAR
El espectro de enfermedades biliares durante el embarazo incluyen la colecistitis aguda y
crónica, la coledocolitiasis y la pancreatitis aguda. Su incidencia es variable, dependiendo de la
población estudiada y de su tendencia genética y por dieta al desarrollo de patología biliar.
El dolor abdominal es común en la mujer embarazada. Los cambios fisiológicos y
anatómicos hacen más dificultoso el diagnóstico de las patologías quirúrgicas. En general, se debe
evitar la evaluación radiológica para no someter al feto a la exposición radiante. La ultrasonografia
es el examen complementario de elección debido a que puede reconocer la patología biliar en más
del 90% de los casos.
Siempre que sea posible, el tratamiento debe ser médico, tratando de retardar la operación
hasta el segundo o tercer trimestre. Se debe tener particular cuidado con el empleo de antibióticos,
recomendando en caso necesario el empleo de penicilinas y cefalosporinas. Hasta el 90% de los
padecimientos biliares durante el embarazo pueden ser tratados clínicamente, requiriéndose la
cirugía en el 5 al 15% restante.
BIBLIOGRAFIA
Abell T., Riely C.: Hyperemesis gravidarum. Gastroent Clin North Amer 21:835-1992
Abroug F., Boujdaria R.: HELLP syndrome: incidence and maternal-fetal outcome: a prospective
study. Intensive Care Med 18:274-1992
Barton J., Sibai B.: Care of the pregnancy complicated by HELLP syndrome. Gastroent Clin North
Amer 21:937-1992
Baxter J., Weinstein L.: HELLP Syndrome: the state of the art. Obst Gynecol Survey 59:838-2004
Caroline A., Riely P., Lathan S.: Acute fatty liver of pregnancy. Ann Inter Med 106:703-1987
Castro M., Fassett M., Reynolds T.: Reversible peripartum liver failure: a new perspective on the
diagnosis, treatmente and cause of acute fatty liver of pregnancy based on 28 consecutive cases. Am J Obstet
Gynecol 181:389-1999
Dinsmoor M.: Hepatitis in the obstetric patient. Infec Dis Clin North Amer 11:77-1997
Dworkin R., Karagianes T.: Critical care for the pregnant patient. Anesth Clin North Amer 8:2031990
Ebert E., Sun E.: Does early diagnosis and delivery in acute fatty liver of pregnancy lead to
improvement in maternal and infant survival? Dig Dis and Science 29:453-1984
Everson G.: Pregnancy and gallstones. Hepatology 17:156-1993
Fesenmeier M., Coppage K., Lambers D.: Acute fatty liver of pregnancy in 3 terciary care centers.
Amer J Obst Gynecol 192:1416-2005
Gray J.: Liver disease and pregnancy. Gastroent Intern 2:217-1989
Guntupalli S., Steingrub J.: Hepatic disease and pregnancy: an overview of diagnosis and
management. Crit Care Med 33:Suppl 10:S332-2005
Hawker F.: The liver: critical care management. W B Saunders Co Ltd London 1993
Hiatt J., Hiatt J., Williams R.: Biliary disease in pregnancy: strategy for surgical management. Am
J Surg 151:263-1986
Isler C., Barrilleaux S., Magann E.: A prospective, randomized trial comparing the efficacy of
dexamethasone and betamethasone for the treatment of antepartum HELLP syndrome. Am J Obst Gynecol
184:1332-2001
Kingham J.: Liver disease in pregnancy. Clinical Medicine 6:34-2006
Klein N., Mabie W.: Herpes simplex virus hepatitis in pregnancy. Gastroenterology 100:239-1991
Knox T., Kaplan M.: Pregnancy and liver disease. In Taylor M.: Gastrointestinal Emergencies.
Williams and Wilkins Baltimore 1992
Lagrew D., Furlow T., Hager D.: Disseminated herpes simplex virus infection in pregnancy.
JAMA 252:2058-1984
Lidman K., Magnius L., Sterner G.: Viral hepatitis in pregnant women at term. Scand J Infect Dis
71: Suppl 39-1990
Mabie W., Dacus J.: Computed tomography in acute fatty liver of pregnancy. Am J Obstet Gynecol
158:142-1988
Mabie W.: Acute fatty liver of pregnancy. Gastroent Clin North Amer 21:951-1992
MacKenna J., Dover J.: Pre-eclampsia associated with hemolysis, elevated liver enzymes and low
platelets: an obstetric emergency: Obstet Gynecol 62:751-1983
Manas K.: Hepatic hemorrhage without rupture in preeclampsia. N Engl J Med 312:424-1984
Majerus B., Desnault H., Jauli T.: Ruptured subcapsular hepatic hematoma secondary to HELLP
Syndrome. Acta chir bel 95:251-1995
Martin J., Blake P.: Pregnancy complicated by preeclampsia-eclampsia withe the syndrome
HELLP: How rapid is postpartum recovery? Obstet Gynecol 76:737-1990
Martin J., Files J.: Plasma exchange for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 162:126-1990
Merchant S., Mathew P., Vanderjagt T.: Recombinant factor VIIa in managment of spontaneous
subcapsular liver hematoma associated with pregnancy. Am J Obstet Gynecol 103:1055-2005
Minkoff H.: Human immunodeficiency virus infection in pregnancy. Obstet Gynecol 101:797-2003
Mutimer D.: The role of antiviral agents in the management of viral hepatitis. Clinical Medicine
6:29-2006
O´Brien J., Barton J.: Controversies with the diagnosis and management of HELLP Syndrome.
Clin Obst Gynecol 48:460-2005
Ockner S., Brunt E.: Fulminant hepatic failure caused by acute fatty liver of pregnancy treated by
orthotopic liver transplantation. Hepatology 11:59-1990
Pereira S. O´Donohue J., Wendon J.: Maternal and perinatal outcome in severe pregnancy-related
liver disease. Hepatology 26:1258-1997
Rahman T., Wendon J.: Severe hepatic dysfunction in pregnancy. Q J Med 95:343-2002
Reyes H., Gonzalez M., y col.: Prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in Chile. Ann
Inter Med 88:487-1978
Riely C.: Acute fatty liver of pregnancy. Semin Liver Dis 7:47-1987
Riely C.: Case studies in jaundice of pregnancy. Semin Liver Dis 8:191-1988
Rolfes D., Ishak K.: Liver disease in toxemia of pregnancy. Amer J of Gastroent 81:1138-1986
Rolfes D., Ishak K.: Acute fatty liver of pregnancy: a clinicopathologic study of 35 cases.
Hepatology 5:1149-1985
Rustgi V., Hoofnagle J.: Viral hepatitis in pregnancy. Sem Liver Dis 7:40-1987
Sibai B., Taslimi M.: Maternal perinatal outcome associated with the HELLP syndrome in severe
preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol 155:501-1986
Sibai B.: Diagnosis, controversies, and management of the Syndrome of hemolysis, elevated liver
enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 103:981-2004
Snydman D.: Hepatitis in pregnancy. N Engl J Med 313:1398-1985
Steingrub J.: Pregnancy-associated severe liver dysfunction. Crit Care Clin 20:768-2004
Swisher S., Schmit P., Hunt K.: Biliary disease during pregnancy. Amer J Surg 168:576-1994
Van Runnard Heimel P., Franx A., Schobben M.: Corticosteroids, pregnancy and HELLP
syndrome: a review. Obst Gynecol Survey 60:57-2004
Weinstein L.: Syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count: a severe
consequence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynec 142:159-1982
White H., Peters M.: Severe liver disease in pregnancy. J Intensive Care Med 5:104-1990
Wilkinson M.: Diagnosis and management of liver disease in pregnancy. Adv Intern Med 35:2891990
Williamson C., Hems L., Goulis D.: Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis
identified via a patient support group. Br J Obstet Gynecol 111:676-2004
Young E., Killam A.: Disseminated herpesvirus infection: association with primary genital herpes
in pregnancy. JAMA 235:2731-1976
Zeidman L., Videnovic A., Bernstein L.: Lethal pontine hemorrhage in postpartum syndrome of
hemolysis, elevated liver enzyme levels, and low platelet count. Arch Neurol 62:1150-2005