Notice: Undefined index

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
195.200
ARTÍCULOS ORIGINALES
Tratamiento de las epistaxis en la telangiectasia
hemorrágica hereditaria (enfermedad de
Rendu-Osler-Weber) con ácido tranexámico
Carmelo Morales-Angulo a, Alfonso Pérez del Molino a, Roberto Zarrabeitia a, África Fernández b, Francisco Sanz-Rodríguez b
y Luisa María Botella b
a
b
Unidad de THH. Hospital Sierrallana. Torrelavega. Cantabria. España.
Unidad de Genética Molecular. CIB. Madrid. España.
Introducción: Las epistaxis son la manifestación clínica
más frecuente en los enfermos con telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT). Su tratamiento es en ocasiones
muy complejo, y no hay consenso sobre el protocolo terapéutico que se ha de aplicar. El objetivo de nuestro estudio
fue valorar la utilidad del ácido tranexámico oral en las
epistaxis secundarias a HHT.
Pacientes y método: Se realizó un estudio prospectivo de
pacientes con HHT tratados por epistaxis en la unidad de
HHT de nuestro hospital mediante ácido tranexámico durante 3 años.
Resultados: Se trató a 10 pacientes con HHT mediante ácido
tranexámico oral durante el período de estudio. Todos ellos
presentaron una disminución tanto en la intensidad como la
frecuencia de las epistaxis. En su mayoría estaban satisfechos con los resultados del tratamiento. Ninguno presentó
complicaciones relacionadas con él y 2 pacientes siguieron
precisando otros tratamientos para control de las epistaxis.
Conclusiones: El ácido tranexámico oral es útil en el tratamiento de las epistaxis en algunos pacientes con HHT,
pues reduce de forma significativa tanto la intensidad
como la frecuencia. Sin embargo, en los que presentan epistaxis severas no impide la necesidad de seguir realizando
otros tratamientos agresivos.
Treatment of Epistaxes in Hereditary Haemorrhagic
Telangiectasia (Rendu-Osler-Weber Disease)
With Tranexamic Acid
Palabras clave: Telangiectasia hemorrágica hereditaria.
Epistaxis. Tratamiento. Ácido tranexámico.
Key words: Hereditary haemorrhagic telangiectasia. Epistaxis. Treatment. Tranexamic acid.
INTRODUCCIÓN
sómica dominante y de penetrancia incompleta. Su prevalencia en Cantabria es de alrededor 1/12.0001. Existen 2 tipos de HHT, la tipo 1 y la tipo 2, causadas por mutaciones
en el gen de la endoglina y en el gen ALK-1, respectivamente2,3. Recientemente se ha descrito una nueva mutación
en un tercer gen localizado en el cromosoma 5 (HHT
tipo 3)4. Estos genes codifican proteínas que están implicadas en el desarrollo adecuado de los vasos sanguíneos.
Las manifestaciones clínicas más frecuentes que aparecen
en la HHT son las epistaxis, habitualmente leves o moderadas5-7. Sin embargo, algunos pacientes presentan epistaxis
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT) es un
trastorno de los vasos sanguíneos heredado de forma auto-
Correspondencia: Dr. C. Morales-Angulo.
Alto de Veneras, 8. 39478 Puente Arce. Cantabria. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 5-2-2007.
Aceptado para su publicación el 12-2-2007.
Objective: Recurrent epistaxis is the most frequent clinical
manifestation of hereditary haemorrhagic telangiectasia
(HHT). Its treatment occasionally presents difficulties as
there is no consensus on the appropriate therapeutic protocol. Our objective was to explore the utility of oral
tranexamic acid for the treatment of epistaxes in HHT patients.
Patients and method: A 3-year prospective study was carried on HHT patients with epistaxis treated with oral
tranexamic acid in the HHT unit at our hospital.
Results: Ten patients with HHT were treated with oral
tranexamic acid during the study. Most of them improved
both the frequency and severity of their epistaxis and were
satisfied with the treatment. No treatment-related complications were recorded. Two patients needed more aggressive treatments to control epistaxis.
Conclusions: Oral tranexamic acid is useful for achieving
significant reductions in epistaxis frequency and intensity
in selected patients with HHT. In those presenting severe
epistaxis, however, it may need to be combined with more
aggressive therapies.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(4):129-32
129
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Morales-Angulo C et al. Epistaxis en la HHT
severas que interfieren de manera notable con su calidad de
vida8. Su aparición tiene lugar como consecuencia de la formación de telangiectasias en la mucosa nasal. Éstas son dilataciones focales de las vénulas poscapilares, que en fases
avanzadas presentan excesivas capas de músculo liso sin fibras elásticas y a menudo conectan directamente con arteriolas dilatadas9. Como consecuencia de las alteraciones estructurales citadas, las telangiectasias son muy sensibles a
pequeños traumatismos e incluso a la fricción del propio
aire inspirado, lo que da lugar a hemorragias nasales.
No existe ningún tratamiento óptimo para las epistaxis
en pacientes con HHT. Son múltiples los tratamientos utilizados, todos ellos sin resultados muy satisfactorios10-13. El
uso de agentes antifibrinolíticos por vía sistémica en pacientes con HHT fue descrito por primera vez por Saba et
al14, que utilizaron ácido aminocaproico oral en 2 pacientes,
con mejoría de las epistaxis y la anemia secundaria a ellas.
Posteriormente otros autores han utilizado y publicado
buenos resultados con la utilización de ácido tranexámico
oral y tópico15-18, aunque también hay trabajos en los que se
demuestra lo contrario19.
El objetivo de nuestro estudio fue confirmar si la utilización de ácido tranexámico oral es eficaz en las epistaxis
moderadas o severas en pacientes con HHT.
Se incluyó en nuestro trabajo a los pacientes que consultaron por epistaxis que interferían con su calidad de vida y
no presentaban contraindicaciones para la utilización de
ácido tranexámico oral. Las contraindicaciones incluían haber tenido fenómenos tromboembólicos. La dosis utilizada
de ácido tranexámico utilizado fue de 500 mg/8 h por vía
oral, y se corrigió según la función renal.
A todos los pacientes se les realizó estudio analítico que
incluía hemograma, bioquímica plasmática, estudio de coagulación y estudio genético para determinar la mutación
causante de la enfermedad. Además, se llevó a cabo una
exploración de cabeza y cuello por un otorrinolaringólogo
implicado en la valoración de pacientes con HHT.
Para valorar la eficacia del tratamiento se cuantificó, antes y después, las necesidades transfusionales y la frecuencia e intensidad de las epistaxis según la escala de Sadick et
al21. Así, según la frecuencia, se clasificó en: grado I, sangrado menos de una vez a la semana; grado II, varias veces
a la semana; grado III, más de una vez al día; y según la intensidad: grado I, manchado de gotas de sangre en un pañuelo; grado II, pañuelo cubierto de sangre; grado III, es
necesario utilizar un recipiente para recoger la sangre.
Para medir la satisfacción de los pacientes se utilizó una
escala de I (muy satisfecho) a IV (muy insatisfecho).
PACIENTES Y MÉTODO
RESULTADOS
Se realizó un estudio prospectivo de todos los pacientes
vistos en la unidad de HHT de nuestro hospital entre el
1 de enero de 2001 y el 31 de diciembre de 2004. Para el
diagnóstico de HHT se utilizaron los criterios diagnósticos
de Curação20 (tabla I).
Durante el período de estudio, en nuestro hospital se vio
a 80 pacientes con HHT pertenecientes a 23 familias diferentes, todas ellas de origen español; 10 pacientes presentaban epistaxis que interferían con su calidad de vida, no tenían contraindicaciones para la utilización de ácido
tranexámico oral y estaban dispuestos a participar en el estudio.
Las características de los pacientes y los tratamientos
realizados para las epistaxis antes del tratamiento están recogidos en la tabla II.
Con respecto al tratamiento con ácido tranexámico (tabla III), la duración de éste osciló entre 3 y 25 meses, con
una media de 14 meses.
Todos los pacientes presentaron una disminución tanto
en la intensidad como en la frecuencia de las epistaxis (tabla III); 8 pacientes están satisfechos o muy satisfechos con
el tratamiento, 1 paciente está moderadamente satisfecho y
1, insatisfecho con el tratamiento. Estos 2 pacientes han
precisado múltiples tratamientos a pesar de la medicación,
pero significativamente menos que antes de tomar ácido
tranexámico. Actualmente, 9 siguen tomando ácido tranexámico oral de forma continuada o por temporadas. Ninguno ha presentado complicaciones relacionadas con la
medicación.
TABLA I. Criterios de Curação20
Diagnóstico de telangiectasia hemorrágica hereditaria
Definitivo: si 3 criterios están presentes
Posible o sospechoso: si 2 criterios están presentes
Improbable: si están presentes menos de 2 criterios
Criterios
1. Epistaxis: espontáneas, recurrentes
2. Telangiectasias múltiples y en sitios característicos
Labios
Cavidad oral
Dedos de las manos
Nariz
3. Lesiones viscerales
Telangiectasias gastrointestinales
FAV pulmonares
FAV hepáticas
FAV cerebrales
FAV espinales
4. Historia familiar de primer grado con estos criterios
FAV: fístula arteriovenosa.
130 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(4):129-32
DISCUSIÓN
Más del 90 % de los pacientes con HHT presentan epistaxis que habitualmente aparecen antes de la tercera década, empeoran con la edad y se convierten en muy severas
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Morales-Angulo C et al. Epistaxis en la HHT
en un 18 % de los casos, lo que origina una gran limitación
de la calidad de vida8.
Se ha utilizado múltiples tratamientos, como la cauterización, el tratamiento con estrógenos y/o progesterona, la
dermoplastia septal, la embolización o la radioterapia entre
otros, todos ellos con una eficacia limitada y temporal6,22.
Kwann et al23 y posteriormente Watanabe et al24 observaron un incremento de la actividad fibrinolítica en el tejido
telangiectásico mediada por un aumento del activador del
plasminógeno. A partir de estos hallazgos, varios autores
empezaron a utilizar agentes antifibrinolíticos, como el ácido aminocaproico inicialmente y el ácido tranexámico después, en pacientes con HHT14-17.
El ácido tranexámico es un agente antifibrinolítico unas
10 veces más potente que el ácido aminocaproico y con mayor vida media. Es un derivado de la síntesis del aminoácido lisina, el ácido 4-aminometil-ciclohexanocarboxilo25. Al
igual que el ácido aminocaproico, se fija de forma reversible al plasminógeno y bloquea la unión de éste con la fibrina y su activación y transformación en plasmina26,27. Se utiliza en el tratamiento de diferentes diátesis hemorrágicas y
es efectivo incluso cuando el sangrado no se asocia con signos de excesiva fibrinólisis28. Dado que entra en el espacio
extravascular y se acumula en los tejidos29, se cree que la
base para su eficacia es la inhibición de la fibrinólisis de los
tejidos y la consecuente estabilización de los coágulos25.
Sus efectos secundarios dependen de la dosis y normalmente afectan al tracto gastrointestinal (náusea, vómitos,
dolor abdominal y diarrea)25. El mayor riesgo que presenta
su utilización es las complicaciones trombóticas que resultan de la inhibición de la fibrinólisis, que es el mecanismo
natural de control de la formación de trombos25.
El ácido tranexámico actuaría en pacientes con HHT inhibiendo la fibrinólisis en la pared de los vasos telangiectásicos, donde, como hemos dicho, hay un incremento de la
actividad fibrinolítica que permite a los depósitos de fibrina sellar los lugares de sangrado de forma efectiva23,24.
Sabba et al16 trataron a 3 pacientes con HHT que presentaban epistaxis severas con ácido tranexámico oral a dosis
de 1 g/6 h en 2 de ellos y 500 mg/2 h al tercero, y hubo una
disminución muy significativa del sangrado nasal y aumento de las cifras de hemoglobina. Ninguno de los pacientes presentó efectos secundarios durante la administración de la medicación ni precisó ninguna transfusión
sanguínea. Pérez del Molino et al18 lograron controlar en un
paciente con HHT una epistaxis masiva que puso en riesgo
la vida del paciente, al instaurar tratamiento con ácido tranexámico oral.
Klepfish et al17 utilizaron ácido tranexámico tópico en
gotas, 5 gotas (aproximadamente, 0,25 ml) de 100 mg/ml,
tras el inicio de los episodios de sangrado nasal, en un paciente con epistaxis severas y anemia, que durante los
3 años de seguimiento de su utilización tuvo un importante control de las epistaxis y una normalización de los valores de hemoglobina sin apenas suplementos de hierro y sin
efectos secundarios de la medicación.
Los 10 pacientes incluidos en nuestro estudio presentaban epistaxis que interferían de manera importante con su
calidad de vida, y 4 de ellos ya habían sido multitratados.
TABLA II. Características de los pacientes
N.o/edad/sexo
Mutación
Tratamientos previos
1/47/V
Desconocida
No
2/80/V
HHT1
Cauterización, taponamiento A/P
3/69/V
ALK1
Cauterización, taponamiento A/P
4/42/V
ALK1
No
5/49/M
ALK1
Cauterización, taponamiento A/P
6/47/M
ALK1
No
7/59/V
HHT1
Cauterización, taponamiento A/P
8/45/M
ALK1
No
9/78/M
ALK1
No
10/41/M
ALK1
No
A/P: anterior/posterior; M: mujer; V: varón.
TABLA III. Tratamiento con ácido tranexámico y su eficacia
N.o
Dosis
Período de utilización
(meses)
Transfusiones
previas
Transfusiones
tras el tratamiento
Epistaxis previas
(I/F)
Epistaxis tras
el tratamiento (I/F)
Satisfacción
1
500 mg/12 h
2
No
No
III/II
I/I
II
2
500 mg/8 h
24
>5
<5
III/III
II/II
II
3
500 mg/8 h
25
<5
0
III/III
I/I
II
4
500 mg/8 h
2
No
No
II/II
I/I
II
5
1.000 mg/8 h
16
<5
<5
III/II
II/II
III
6
500 mg/8 h
11
<5
0
III/II
I/I
II
7
500 mg/8 h
12
<5
<5
III/III
II/II
III
8
500 mg/12 h
4
No
No
II/II
I/I
I
9
500 mg/12 h
6
No
No
II/II
I/I
II
500 mg/8 h
4
No
No
II/II
I/I
II
10
I/F: intensidad/frecuencia, ambas según las escala de Sadick et al21.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(4):129-32
131
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 25/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
Morales-Angulo C et al. Epistaxis en la HHT
Casi todos ellos presentaron una mejoría significativa de las
epistaxis, con mejora de los valores de hemoglobina y disminución de las necesidades de transfusiones sanguíneas
en los 4 pacientes que tenían anemia antes del tratamiento.
En 2 pacientes, a pesar de la mejoría significativa de los
sangrados nasales y la anemia y de la disminución de las
necesidades transfusionales, han precisado múltiples taponamientos nasales anteriores.
En ningún paciente se presentaron complicaciones relacionadas con el tratamiento con ácido tranexámico oral,
por lo que parece que con las dosis habitualmente utilizadas (500 mg/8-12 h) es una medicación segura.
El ácido tranexámico oral es útil en el tratamiento de las
epistaxis en algunos pacientes con HHT porque reduce de
forma significativa tanto la intensidad como la frecuencia.
Sin embargo, en pacientes con epistaxis severas no impide
la necesidad de seguir otros tratamientos.
BIBLIOGRAFÍA
1. Morales Angulo C, Megía López R, Del Valle Zapico A, Mazón Gutiérrez A,
García Mantilla J, Rama Quintela J. La enfermedad de Rendu-Osler-Weber
(telangiectasia hemorrágica hereditaria). Presentación de 30 casos. Acta Otorrinolaringol Esp. 1997;48:625-9.
2. McAllister KA, Grogg KM, Johnson DW, Gallione CJ, Baldwin MA, Jackson
CE, et al. Endoglin, a TGF-B binding protein of endothelial cells, is the gene
fo hereditary haemorrhagic telangiectasia type 1. Nat Genet. 1994;8:345-51.
3. Johnson DW, Berg JN, Baldwin MA, Gallione CJ, Marodel I, Yoon SJ, et al.
Mutations in the activin receptor-like kinase 1 gene in hereditary haemorrhagic telangiectasia type 2. Nat Genet. 1996;13:189-95.
4. Cole SG, Begbie HE, Wallace M, Showlin CL. A new locus for hereditary
haemorhagic telangiectasia (HHT3) maps to chromosome 5. J Med Genet.
2005;42:577-82.
5. Plauchu H, Chadavérien JP, Bideau A, Robert JM. Age related profile of hereditary hemorrhagic telangiectasia in an epidemiologically recruited population. Am J Med Genet. 1989;32:291-7.
6. Pérez del Molino A, Zarrabeitia R, Fernández A. Telangiectasia hemorrágica
hereditaria. Med Clin (Barc). 2005;124:583-7.
7. Morales-Angulo C, Del Valle A. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;119:223.
8. Aassar OS, Craig M, Friedman CM, White RI. The natural history of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Laryngoscope. 1991;101:977-80.
9. Guttmacher AE, Marchuk DA, White RI. Hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 1995;333:918-24.
132 Acta Otorrinolaringol Esp. 2007;58(4):129-32
10. Morais D, Ramírez B, Santos J. El tratamiento local esclerosante con etoxiesclerol en la patología ORL: enfermedad de Rendu-Osler, granulomas, angiomas. Acta Otorrinolaringol Esp. 2002;53:658-61.
11. Ramírez B, Morais D, Condado MA, Marcos M, Martín G, Poncela M. Una
nueva sustancia esclerosante en el tratamiento de la enfermedad de
Rendu-Osler-Weber. Acta Otorrinolaringol Esp. 2000;51:36-9.
12. Escalante A, Pinzón E, Belloso A, Pozo A. Cobaltoterapia en el tratamiento
de la enfermedad de Rendu-Osler. A propósito de dos casos. Acta Otorrinolaringol Esp. 1988;39:57-9.
13. Urpegui A, Sancho EM, Royo JY, Valles H. Embolización selectiva terapéutica en epistaxis incoercibles. Acta Otorrinolaringol Esp. 2001;52:508-12.
14. Saba HI, Morelli GA, Logrono LA. Brief report: treatment of bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia with aminocaproic acid. N Engl J Med.
1994;330:1789-90.
15. Annichino-Bizzacchi JM, Facchini RM, Torresan MZ, Arruda VR. Hereditary
hemorrhagic telangiectasia response to aminocaproic acid treatment.
Thromb Res. 1999;96:73-6.
16. Sabba C, Gallitelli M, Palasciano G. Efficacy of unusually high doses of tranexamic acid for the treatment of epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl J Med. 2001;345:926.
17. Klepfish A, Berrebi A, Schattner A. Intranasal tranexamic acid treatment for
severe epistaxis in hereditary hemorrhagic telangiectasia. Arch Intern Med.
2001;161:767.
18. Pérez del Molino A, Zarrabeitia R, Fernández A, Botella LM. Eficacia del
ácido tranexámico en un pacientes con THH y epistaxis masiva. Med Clin
(Barc). 2004;123:118-9.
19. Korzenik JR, Topazian MD, White R. Treatment of bleeding in hereditary hemorrhagic telangiectasia with aminocaproic acid. N Engl J Med. 1994:331:
1236.
20. Shovlin CL, Guttmacher AE, Buscarini E, Faughnan ME, Hyland RH, Westermann CJ, et al. Diagnostic criteria for hereditary hemorrhagic telangiectasia (Rendu-Osler-Weber syndrome). Am J Med Genet. 1989;32:291-7.
21. Sadick H, Raimin N, Oulmi J, Karl H, Bergler W. Plasma surgery and topical
estriol: effects on the nasal mucosa and long-term reults in patients with
Osler’s disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;128:233-8.
22. Byahatti SV, Rebeiz EE, Shapshay SM. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: what the otolaryngologist should know. Am J Rhinol. 1997;11:55-62.
23. Kwaan HC, Silverman S. Fibrinolytic activity in lesions of hereditary hemorrhagic telangiectasia. Arch Dermatol. 1971;107:571-3.
24. Watanabe M, Hanawa S, Morishima T. [Fibrinolytic activity in cutaneous
lesions of hereditary hemorrhagic telangiectasia]. Nippon Hifuka Gakkai
Zasshi. 1985;95:11-6.
25. Manucci PM. Drug therapy: hemostatic drugs. N Engl J Med. 1998;339:
245-53.
26. Thorsen S. Differences in the binding to fibrin of native plasminogen and
plasminogen modified by proteolytic degradation: influence of omega-aminocarboxylic acids. Biochim Biophys Acta. 1975;393:55-65.
27. Hoylaerts M, Lijnen HR, Collen D. Studies on the mechanism of the antifibrinolytic action of tranexamic acid. Biochim Biophys Acta. 1981;673:75-85.
28. Verstraete M. Clinical application of inhibitors of fibrinolysis. Drugs.
1985;29:236-61.
29. Andersson L, Nilson IM, Colleen S, Granstrand B, Melander B. Role of urokinasa and tissue activator in sustaining bleeding and the management thereof with EACA and AMCA. Ann N Y Acad Sci. 1968;146:642-58.