reaccion sistemica por epirubicina intravesical

FARMACOVIGILANCIA
Farm Hosp 1996; 20 (6): 393-396
REACCION SISTEMICA POR EPIRUBICINA
INTRAVESICAL
Michelena Hernández, I., FIR I; Iruín Sanz, A., Farmacéutico Adjunto;
Martínez López de Castro, N., FIR II; Sarobe Carricas, M., FIR I; Oderiz Mendioroz, N., FIR III;
Vivanco Arana, M., FIR III; Alfaro Basarte, J., Farmacéutico Adjunto.
Servicio de Farmacia. Hospital de Navarra. Pamplona.
REACCION SISTEMICA
POR EPIRUBICINA INTRAVESICAL
La quimioterapia intravesical, como adyuvante a la cirugía, representa una forma importante en la prevención y
tratamiento de las recurrencias del carcinoma de vejiga.
Aunque ningún agente ha sido aprobado para este
fin, los quimioterápicos habitualmente usados son: bacillus Calmette-Guerin (BCG), tiotepa, ethoglucid, mitomicina, doxorubicina y epirubicina (1).
A pesar de que la selección del agente antineoplásico
más apropiado para este tipo de terapia está en continua
investigación, el uso de la BCG ha sido apoyado y ampliamente aceptado como tratamiento de elección (2-10).
Como ventaja podemos resaltar su buena relación
coste/efectividad con respecto al resto de antineoplásicos, y como gran inconveniente una mayor presencia de
efectos adversos.
La epirubicina (4’-epi-doxorubicina) es un nuevo derivado de doxorubicina que presenta un mayor espectro
antitumoral y menor toxicidad. Cuando el tratamiento
con BCG fracasa o no es posible por intolerancia puede
ser uno de los tratamientos de elección, pero en ningún
caso es considerado como sustituto de éste, especialmente en pacientes con cáncer de vejiga superficialmente invasivo y de alto grado de malignidad (2-4).
La eficacia de los distintos agentes antineoplásicos a
corto y largo plazo no ha sido establecida. Los estudios
publicados en la literatura aportan resultados muy variables y en ocasiones contradictorios debido fundamentalmente a la falta de homogeneidad existente en
los criterios de selección, períodos de seguimiento evaluados y valoración de resultados (11). Por ello, y en
espera de obtener datos más concluyentes, se sugiere
realizar un seguimiento a largo plazo del paciente sometido a este tipo de terapias realizando semestralmente
citoscopias y exámenes citológicos durante un período de
dos a cinco años y anualmente durante toda la vida (9).
Correspondencia: I. Michelena Hernández. Servicio de
Farmacia. Hospital de Navarra. Irunlarrea, s/n. 31008
Pamplona.
Fecha de recepción: 18-1-1996.
CASO CLINICO
Paciente de cincuenta y seis años diagnosticado de
neoplasia vesical en estadio PT 1 N0 M0 en febrero de
1990. Tras resección quirúrgica comienza con lavados
vesicales de mitomicina a dosis de 40 mg. En febrero de
1992 presenta una recidiva tumoral, por lo que tras la cirugía se modifica el tratamiento intravesical a BCG 75
mg respondiendo bien al tratamiento, aunque en el ciclo
17 presenta una reacción de pseudotuberculosis que
obliga a reducir inicialmente la dosis (40 mg) y posteriormente a la suspensión del fármaco. Como alternativa
se inicia tratamiento con epirubicina a dosis de 50 mg.
En la Tabla 1 se detalla la totalidad de los ciclos administrados al paciente. En el ciclo 10, a los diez minutos
de la administración intravesical del fármaco, el enfermo comienza a desarrollar estornudos frecuentes, presenta sabor metálico, hinchazón de cara, dificultad respiratoria, insensibilidad de miembros superiores, diarrea
y dificultad para retener el medicamento. A las dos horas del comienzo de la reacción ingresa en el servicio de
urgencias del hospital, donde se observa que la sintomatología ha revertido espontáneamente. Se le administran
40 mg de metilprednisolona por vía i.v. y durante dos
horas se mantiene al paciente en observación. Es dado
de alta al no presentar más síntomas que una leve ronquera.
Tabla 1. Descripción de los ciclos aplicados al paciente
Fármaco
Mitomicina ..
BCG ............
BCG ............
BCG ............
BCG ............
BCG ............
BCG ............
Epirubicina ..
Epirubicina ..
Epirubicina ..
Dosis
(mg)
Cadencia
40
75
75
75
75
75
40
50
50
50
Quincenal
Semanal
Quincenal
Mensual
Mensual
Mensual
Mensual
Mensual
Bimensual
Trimestral
Número
Comienzo
de dosis
24
6
4
4
6
3
3
3
5
2
20-6-90
17-2-92
6-5-92
21-7-92
25-11-92
2-6-93
15-9-93
8-2-94
14-6-94
5-5-95
Final
20-6-92
8-4-92
23-6-92
21-10-92
20-4-93
28-7-93
21-12-93
15-4-94
17-2-95
3-8-95
394
Farm Hosp 1996; 20 (6)
Tras la reacción adversa y al encontrarse el paciente
en remisión completa de su enfermedad se suspende el
tratamiento, estando sometido a controles periódicos
con el fin de detectar posibles recurrencias.
COMENTARIO
La epirubicina, al igual que la doxorubicina, son antibióticos del grupo de las antraciclinas, aislados de cultivos de Streptomyces peucetius (12). Por esta razón
consideramos que aunque las reacciones adversas por
vía intravesical encontradas en la bibliografía se refieren a doxorubicina pueden ser aplicables a epirubicina.
De la misma forma el uso de antraciclinas está contraindicado en pacientes con alergia descrita a lincomicinas con el fin de evitar una posible reacción cruzada
entre estos fármacos (13).
Los efectos adversos de doxorubicina tras su administración sistémica son: depresión de médula ósea,
cardiotoxicidad, estomatitis, alteraciones gastrointestinales, alopecia y necrosis, desarrollándose con menor
frecuencia para la epirubicina (12, 14). Por vía intravesical son habituales las reacciones locales, siendo
poco frecuentes las reacciones sistémicas graves (1). Urticaria, edema facial, congestión nasal, hormigueo
en manos, respiración entrecortada, náuseas e hipotensión
son los síntomas descritos con mayor frecuencia (1, 12).
El mecanismo por el que se desarrollan este tipo de
reacciones sistémicas tras la administración del fármaco
por vía intravesical no ha sido completamente descrito.
Algunos autores suponen que la reacción no sería
alérgica en su naturaleza, sino una respuesta celular a
las altas concentraciones locales del fármaco, puesto
que estas reacciones pueden ocurrir con la primera exposición de la misma, desaparecer e incluso no repetirse con dosis posteriores (14).
Otros, sin embargo, apoyan que las reacciones adversas sistémicas producidas tras la administración intravesical de doxorubicina se deben al aumento de permeabilidad de la pared de la vejiga. Esto puede deberse a la
presencia de tumores secundarios que llevan a alterar la
superficie de la mucosa, a un incremento en las concentraciones de solutos o a una inflamación química (1).
En los distintos casos documentados en la bibliografía se observa que el desarrollo de este tipo de reacciones es independiente del número de ciclos de doxorubicina intravesical aplicados al paciente (1, 12, 14).
Aunque se han utilizado corticoides y antihistamínicos H 1 y H 2 como profilaxis y tratamiento de este tipo
de reacciones, su eficacia no está totalmente demostrada, por lo que se recomienda la suspensión del fármaco.
Por el contrario, si la toxicidad presentada es local, la
reacción revierte con frecuencia de manera espontánea,
por lo que no existe razón alguna para el cese del tratamiento (1, 12, 14).
tineoplásicos es poco frecuente. Concretamente, en la
literatura revisada no hemos encontrado ningún caso
descrito con epirubicina.
— La relación de casualidad tras la aplicación del
algoritmo de Karl-Lasagna ha resultado probable, lo
que confirma la imputabilidad del medicamento en este
tipo de reacción.
BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
CONCLUSIONES
11.
— La aparición de una reacción sistémica de estas
características tras la administración intravesical de an-
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REACCION ADVERSA FATAL TRAS ADMINISTRACION
INTRAVESICAL DE EPIRUBICINA
Hermenegildo Caudevilla, M., Especialista en Farmacia Hospitalaria, Adjunto;
Climente Martí, M., Especialista en Farmacia Hospitalaria; Polo i Peris, A.*,
Especialista en Urología, Jefe de Servicio; Poveda Andrés, J. L.**, Especialista
en Farmacia Hospitalaria, Adjunto; Gassó Matoses, M.*, Especialista en Urología, Adjunto.
Servicio de Farmacia. *Servicio de Urología. Hospital Lluís Alcanyís. Xàtiva.
**Servicio de Farmacia. Hospital General. Ontinyent.
INTRODUCCION
La epirubicina es un fármaco derivado de las antraciclinas con actividad antitumoral similar a la doxorubicina. Se ha utilizado solo o en combinación con otros
antineoplásicos en diferentes esquemas posológicos
para el tratamiento de la leucemia aguda, linfoma, mieloma múltiple y diversos tumores sólidos como cáncer
de mama, ovario y tracto gastrointestinal en perfusión
intravenosa (1). Por instilación intravesical se utiliza en
el tratamiento local del cáncer de vejiga, tras resección
trasuretral, administrando 50 mg diluidos en 50 ml de
ClNa 0,9% en dosis semanales seguido de dosis mensuales de acuerdo a diversos protocolos.
La epirubicina experimenta metabolismo hepático
con formación de epirubicinol y derivados glucurónidos. Se elimina principalmente por bilis, con una vida
media plasmática de cuarenta horas, recuperándose un
10% de la dosis administrada en orina tras cuarenta y
ocho horas. Los efectos adversos derivados del tratamiento incluyen depresión de médula ósea con leucopenia, alteraciones gastrointestinales y cutáneas y alopecia, pero el efecto adverso más importante y limitante
de la dosis en las antraciclinas es su cardiotoxicidad.
La cardiotoxicidad es esencialmente de dos tipos:
aguda, normalmente transitoria, con alteraciones de la
función cardíaca percibidas en el ECG que incluyen
arritmias y cardiomiopatías y que pueden desencadenar en fallo cardíaco congestivo, y de tipo retardada,
cuyo desenlace es fatal en un 60% de los casos, más
frecuente en las subpoblaciones de niños y ancianos y
en aquellos que han sido previamente tratados con radioterapia de tórax, o bien cuando los niveles plasmáticos son excesivamente altos a consecuencia de dosis
relativamente altas e infrecuentes. El principal factor
determinante de la cardiotoxicidad parece ser la dosis
Correspondencia: Marta Hermenegildo Caudevilla. Servicio de Farmacia. Hospital Lluís Alcanyís. Ctra. Xàtiva-Silla, km 2. 46800 Xàtiva (Valencia).
Fecha de recepción: 26-8-1996.
acumulada, en especial a partir de dosis acumuladas
de 900-1.000 mg/m2.
CASO CLINICO
Hombre de setenta años con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con nifedipino y enalaprilo, fumador, enfermedad pulmonar obstructiva crónica con disnea a esfuerzos moderados y crisis de hiperreactividad bronquial, arterioesclerosis importante con
claudicación intermitente en miembros inferiores, adenoma de próstata grado III/IV y alergia a penicilinas.
Acude a consultas externas de urología por presentar
hematuria franca. Tras estudio urológico se diagnostica
de tumoración vesical. En septiembre de 1994 se practica resección transuretral de la tumoración, resultando
en la anatomía patológica un carcinoma papilar de células transicionales de vejiga grado II de ASH. Tres semanas después se inicia el protocolo de tratamiento con
citostáticos intravesicales a dosis de 50 mg de epirubicina diluida en 50 ml de ClNa al 0,9%, administrando
la primera dosis el 18 de octubre. La segunda dosis se
pospuso dieciocho días por cuadro febril con cultivo
positivo para cocos grampositivos. A partir de este momento se completan las seis dosis semanales del esquema de tratamiento y se inician las dosis mensuales.
A su llegada al hospital para recibir la tercera dosis
mensual de epirubicina, el paciente refiere haber experimentado enrojecimiento de piel en las horas posteriores a
la administración de la última dosis. Una vez finalizada la
administración de esta dosis (novena dosis administrada),
el 26 de abril de 1995, el paciente comienza a encontrarse mal experimentando enrojecimiento de brazos, disnea
y cianosis. En urgencias se observa disnea y empeoramiento hemodinámico, sin palpación de pulso, constatándose situación de disociación electromecánica. Se llevan a cabo maniobras de reanimación del paciente con
intubación, ventilación, masaje cardíaco externo y administración de adrenalina a dosis elevadas. En la gasometría se aprecia severa hipoxia, con retención de carbónico
y acidosis de componente fundamentalmente respirato-
000
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rio. Tras la perfusión de adrenalina se recupera el ritmo
cardíaco efectivo, desarrollando incluso hipertensión e
iniciando ventilación espontánea, pero persistiendo el estado de coma. Por TAC se descarta un accidente cerebrovascular hemorrágico, atribuyéndose el estado de coma a
una encefalopatía postanóxica tras parada cardiorrespiratoria de veinte minutos de duración por shock anafiláctico secundario a la administración de epirubicina.
Tras recuperar la función cardiorrespiratoria, el paciente es trasladado a la unidad de cuidados intensivos,
donde ingresa en estado de coma, intubado, con respiración espontánea y taquicardia sinusal. No responde a
estímulos, mantiene el reflejo tusígeno con flexión de
los brazos al toser e hipertonía generalizada y acusada
en piernas con clonus y signo de Babinski bilateral. En
el ECG se aprecia taquicardia sinusal con 100 pulsaciones por minuto, «parasitado» (P pulmonale), conducción AV e IV normal, posición eléctrica vertical y ligera onda de lesión subendocárdica V3-V4-V5-V6.
Durante su estancia en UCI el paciente se encuentra
radiológicamente estacionario, con tendencia a la flexión al mover los miembros inferiores (posible decorticación), menos hipertónico. La ventilación mecánica se
mantiene hasta el día 1 de mayo. Dada la irreversibilidad del cuadro neurológico y siendo nulas las expectativas de mejorar la situación del paciente con terapia intensiva, el paciente es trasladado al servicio de medicina interna el 5 de mayo, persistiendo el estado de coma.
El día 9 de mayo desarrolla fiebre e insuficiencia respiratoria, apreciándose en la radiografía de tórax un colapso pulmonar izquierdo, falleciendo dos días después.
En el diagnóstico definitivo se establece encefalopatía hipóxica tras parada cardiorrespiratoria, anafilaxia
por epirubicina, OCFA, hipertensión arterial, diabetes
mellitus, tumoración vesical, colapso pulmonar izquierdo con aspiración de cuerpo extraño e insuficiencia respiratoria con resultado de «exitus».
ria y piuria, aunque también se han descrito reacciones
locales más severas como atrofia de la vejiga y cistitis
hemorrágica (3). Asimismo se ha descrito un caso de
efectos adversos sistémicos caracterizado por vértigo,
náuseas e hipotensión una hora después de la administración del fármaco, que llevó a la suspensión de su administración por sospecha de reacción alérgica (4).
En un estudio fase I/II de epirubicina intravesical en
pacientes con carcinoma «in situ» de vejiga se analizó
el grado de penetración del fármaco en la circulación
sanguínea durante y después de la administración intravesical. Así, tras la administración de dosis de 30, 50 y
80 mg diluidas en 50 ml de ClNa al 0,9% se observó que
las concentraciones plasmáticas se encontraban próximas
al límite de detección de la técnica (0,5 ng/ml), excepto
para un paciente en el cual se detectaron concentraciones muy superiores (262 ng/ml noventa minutos después de la instilación intravesical). Los autores concluyen (4) que la epirubicina puede utilizarse por vía intravesical siempre que no exista un área importante de la
pared mucosa de la vejiga dañada tras la intervención
quirúrgica, recomendando en este caso un intervalo mínimo de siete días entre la intervención y la primera administración intravesical.
La reacción adversa experimentada por este paciente,
según la clasificación de Rawlins, puede encuadrarse como una reacción adversa tipo B (bizarre) o imprevisible,
caracterizadas por ser de mecanismo desconocido o no relacionado con el mecanismo de acción del fármaco, impredecibles, de baja incidencia, generalmente muy graves
e independientes de la dosis administrada (5). Las manifestaciones clínicas experimentadas por el paciente se
asemejan al perfil de la reacción anafiláctica grave: comienzo brusco con hipotensión, pérdida de la conciencia
y shock, graves arritmias cardíacas junto con alteraciones electrocardiográficas y disnea (6), posiblemente debido a una absorción del fármaco a través de la pared de
la vejiga con cierto grado de deterioro en su estructura.
COMENTARIO
Se presenta un caso de reacción adversa a la epirubicina con resultado de muerte. Tras la consulta de la base de datos FEDRA sobre reacciones adversas notificadas al Centro Español de Farmacovigilancia durante los
últimos diez años sólo existen 14 casos notificados, correspondiendo 10 de ellos a reacciones adversas clasificadas como moderadas (astenia, fatiga, dermatitis,
erupción purpúrica, amnesia, anorexia, ataxia, confusión, hiperestesia y parálisis) y cuatro como graves
(cianosis, fiebre, erupción eritematosa e hipotensión).
No existe ningún caso notificado de muerte. Aplicando
el algoritmo de Naranjo (2) para estimar la probabilidad de la causalidad de una reacción adversa producida
por un fármaco la reacción adversa queda descrita como probablemente causada por epirubicina.
Las reacciones adversas a epirubicina referenciadas
en la bibliografía están referidas en su mayoría a administración en perfusión intravenosa, haciendo especial
énfasis en la toxicidad cardíaca tras dosis acumuladas
que superen 900-1.000 mg/m 2. En administración intravesical los efectos adversos descritos son en su mayoría
exclusivamente locales, con disuria, irritación, hematu-
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