Retos en la aplicación clínica del reemplazamiento de células beta

Retos en la aplicación clínica del
reemplazamiento de células beta y modelado
experimental de la diabetes.
Complementando el simposio de ayer sobre las estrategias para obtener células beta para
trasplantes hoy ha tenido lugar un simposio sobre los retos existentes a nivel clínico para la
aplicación a gran escala del trasplante de islotes. El Dr. Andrew Posselt de la Universidad de
CaliforniaSanFrancisco,unodeloscentrosmásactivosentrasplantedeislotes,harevisados
losdatosmásrecientesdelosensayosclínicosdelClinicalIslettransplantationConsortium.
Este consorcio compuesto de 13 de los centros mundiales más experimentados en trasplante
de islotes ha realizado en los últimos años ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 evaluando la
eficacia y seguridad de este procedimiento con ensayos estandarizados para la obtención de
islotesbajonormasdeGMP.
Unodeestosensayosmulticéntricostipo3publicadoelmespasadomostrólosresultadosdel
trasplante de islotes en pacientes con hipoglucemia inadvertida y eventos hipoglucémicos
graves. Los resultados han sido muy buenos, se ha observado una resolución de los eventos
hipoglúcemicosyunaHbA1cmenordel7%en87%delospacientesalañotraseltrasplantey
enun72%alosdosaños.
Respecto a datos a largo plazo, el Dr Posselt mostró los resultados totales a partir de los
registros existentes. A los 7 años tras el trasplante, un 58% de los pacientes seguían sin
necesitar insulina y en un 92% había péptido C detectable, unos resultados esperanzadores.
Estos resultados están igualándose a los resultados obtenidos tradicionalmente en trasplante
de páncreas con evidentemente muchas menores complicaciones por la mínima cirugía
requerida. De hecho, presentó unos resultados de coste eficacia del trasplante de islotes
revelandoqueelgastomedio,unos140.000dólares,erasimilarauntrasplantedepáncreas.
El Dr. Camillo Ricordi, un referente del trasplante de islotes hizo un llamamiento sobre la
necesidadderealizarunaestrategiaconjuntaparalaaplicaciónamayorescaladeltrasplante
deislotes.
Los registros indican que a pesar de la mejora en los resultados del trasplante de islotes, sin
embargo, el número de estos procedimientos se ha reducido en los últimos años. Apuntaba a
diversascausascomoloscostesasociados,losproblemasparaqueestoscostesfueran
sufragados por las aseguradoras médicas, el requerimiento de tratamiento inmunosupresor
crónico, un suministro de islotes adecuado y sobre todo, problemas regulatorios. En este
sentido,poníademanifiestoquelosisloteseranproductoscelularesyquelógicamentenose
podían regular como fármacos habiendo actualmente ciertos agujeros regulatorios que
comprometían el avance de la aplicación clínica del trasplante de islotes por lo que hacía un
llamamientoalaFDA(laagenciadelmedicamentodelosEstadosUnidos)aunaresoluciónde
estosproblemaslegales.
Porúltimo,elDr.JohnLeahydelaUniversidaddeVermonthizofruncirelceñoavariosdelos
asistentesalasesiónalproponerlarealizacióndetrasplantesdeislotesenpacientesdiabéticos
tipo2.Suargumentaciónsebasabaenelhechodequeladiabetestipo2tieneuncomponente
de disfunción de célula beta muy importante y que no sería necesario trasplantar muchos
islotesyque,dehecho,nohabríaelcomponenteautoinmunequehayenladiabetestipo1.A
pesar de su argumentación había cierto escepticismo en la sala pero bueno, también parecía
hace unos años que hacer una cirugía bariátrica para el tratamiento de la diabetes tipo 2 era
algoinsensatoyesuntemamuycandente.
Ayercomentábamoslarevoluciónquehabíasupuestolaobtencióndecélulasmadreinducidas
a partir de tejidos adultos como una fuente para generar células beta para trasplante. Hoy
hemos tenido una sesión donde se ha puesto de manifiesto otro uso muy importante de esta
tecnologíaeneláreadeladiabetesexperimental,elmodeladodeenfermedades.
Enlosúltimosañossehanencontradomutacionesendiversosgenesrelacionadosconagénesis
de páncreas y diabetes neonatal permanente en humanos como el gen GATA6 o Ngn3. El Dr.
PaulGaduedelaUniversidaddeFiladelfiahaobtenidocélulasmadreinducidasdeunpaciente
con una mutación en GATA6 con agénesis de páncreas. Con esas células madre inducidas ha
generadocélulasbetainvitroyhapodidoexaminarentiemporealenunaplacalosdefectos
queprobablementeocurrieroneneldesarrolloembrionariodeesteindividuoidentificandode
forma precisa los mecanismos moleculares implicados. Otra aplicación de esta tecnología ha
sidolamostradaporelDr.RohitKulkarnidelJoslinDiabetesCenterenlospacientesllamados
medallistasdelJoslinDiabetes.Sonungrupodepacientesquehantenidodiabetesdurantemás
de 50 años sin las complicaciones normalmente asociadas a esta enfermedad y que están
siendo estudiados en profundidad para determinar que factores han contribuido a esta
resistencia al desarrollo de complicaciones. El Dr. Kulkarni ha obtenido células madre
inducidas de medallistas con y sin complicaciones. Con estas células madre inducidas ha
realizadosprotocolosdediferenciaciónhaciadistintostejidoscomoneuronasyendotelioyha
analizadolasdiferenciasmolecularesentreestosgrupos.Susresultadosapuntanaqueaquellos
medallistassincomplicacionesmostrabanunamayoractivacióndegenesrelacionadosconla
respuestaadañoalADNsugiriendounposiblemecanismo.Sindudaestosestudiosponende
manifiestoqueestamosentrandoenotraeraenladiabetesexperimentalyqueprontovamosa
sercapacesdeexaminaralospacientesosustejidosenunaplacadeformarutinaria.