ENDOCRINOLOGÍA Diabetes mellitus Trasplante de islotes de

ENDOCRINOLOGÍA
Diabetes mellitus
Trasplante de islotes de Langerhans
La mejora de las técnicas de aislamiento y trasplante, junto con regímenes inmunosupresores
más adecuados ofrece mejores perspectivas de éxito para esta técnica, que podría evitar el
tratamiento con insulina en pacientes con diabetes de tipo 1.
El trasplante de islotes se ha propuesto como alternativa terapéutica en pacientes que no
presentan un buen control de la glucemia pese al tratamiento con insulina. Yendo más allá,
esta opción buscaría evitar de forma definitiva el tratamiento insulínico. Sin embargo, tanto la
técnica de aislamiento de islotes como la disponibilidad de tratamientos inmunosupresores
eficaces han condicionado la utilidad de este tratamiento. De 267 pacientes transplantados
desde 1990, únicamente un 8% ha conseguido suprimir el tratamiento con insulina durante
más de un año. Hasta ahora, este tipo de procedimientos se había llevado a cabo en pacientes
que se sometían además a transplante renal, lo que complicaba considerablemente el caso y
la obtención conclusiones sobre los resultados del trasplante de islotes. Las razones de este
fracaso podrían estar relacionadas con el trasplante de un número insuficiente de islotes, el
rechazo del injerto debido a una inmunosupresión inadecuada y el hecho de que muchos de
los inmunosupresores empleados son diabetogénicos y agravan la ya de por sí elevada
demanda metabólica del injerto.
Las técnicas de aislamiento han mejorado en los últimos 10 años y se dispone de más
potentes inmunosupresores, por lo que nos encontramos en un buen momento para insistir en
esta metodología. En el campo de los trasplantes, la búsqueda de inmunosupresores más
eficaces y menos tóxicos es una preocupación generalizada, pero en este caso específico se
encuentran dificultades añadidas, como son el que estos fármacos no afecten a la viabilidad
de las células beta o no produzcan resistencia periférica a la insulina.
Uno de los últimos estudios llevados a cabo sobre trasplante de islotes ha estudiado la eficacia
de un nuevo régimen inmunosupresor para mejorar la viabilidad del injerto. En el estudio se
incluyeron 7 pacientes con diabetes de tipo 1 e historias de hipoglucemias severas e
inestabilidad metabólica, que se sometieron a un transplante de islotes mediante embolización
portal transhepática percutánea, junto con un régimen inmunosupresor libre de corticoides,
consistente en una combinación de sirólimus, dosis bajas de tacrólimus y daclizumab.
Los corticoides, empleados habitualmente en los regímenes inmunosupresores, se
sustituyeron por daclizumab, un anticuerpo monoclonal anti-receptor de IL-2 que se ha
mostrado eficaz y seguro en el trasplante renal. Se pretendía con ello reducir de forma
considerable la posibilidad de dañar las células beta y el incremento de la resistencia a la
insulina.
Por otra parte, el sirólimus, había demostrado en ensayos clínicos previos una reducción
considerable de la tasa de rechazo agudo con una mínima nefrotoxicidad y en estudios
preclínicos sobre trasplante de islotes prolonga la supervivencia del aloinjerto y la
funcionalidad de los autoinjertos. En este estudio se muestra un importante sinergismo con
tacrólimus, con el que está relacionado estructuralmente..
La combinación inmunosupresora empleada previene la activación del sistema inmune a inhibir
la activación de las células T, la producción de IL-2 y otras citoquinas, la unión de IL-2 a su
receptor y la expansión clonal de los linfocitos.
En la preparación de los injertos, obtenidos de páncreas de donantes en situación de muerte
cerebral, se redujo al máximo el período de isquemia por frío, se evitó el uso de xenoproteínas,
empleando albúmina humana. La recogida de las muestras por duplicado, permitió caracterizar
los injertos en cuanto a su composición celular, insulina celular total, ADN y cantidad de
insulina secretada en respuesta a glucosa. De esta forma fue posible constatar el trasplante de
un número suficiente de islotes viables.
La inyección no alteró la presión portal ni se detectaron trombos en la vena porta mediante
ultrasonografía Doppler y los resultados de los test de función hepática se encontraban dentro
de los valores normales tras el transplante. Los pacientes fueron dados de alta en una media
de 24 a 48 horas.
Se llevó a cabo el control de la glucemia, la insulina plasmática y los niveles de péptido C, a fin
de detectar un posible rechazo agudo, pero esta situación no tuvo lugar en ninguno de los
pacientes. Los requerimientos de insulina se redujeron tras el trasplante, mejorando el control
de la glucemia y ninguno volvió a padecer episodios de hipoglucemia. Sin embargo, seis de
ellos requirieron un segundo trasplante para mantener la independencia insulínica y el más
obeso de ellos requirió un tercero, por lo que los autores concluyen que la cantidad de islotes
requerida para conseguir la independencia de la insulina es el doble de la publicada en
estudios previos. Los valores de hemoglobina glicosilada se normalizaron, aumentaron los
niveles de péptido C y se redujeron significativamente los anticuerpos anti-insulina, lo que
puede suponer un efecto beneficioso de la inmunosupresión sistémica.
Aunque los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas excedían del límite normal en dos de
ellos y la respuesta al test de sobrecarga de glucosa a las dos horas era aún anormal en 5,
tras el trasplante, ninguno de los pacientes cumplía los criterios de diagnóstico de la
Asociación Americana de diabetes.
En cuanto a las complicaciones resultaron mínimas y se limitaron a sangrado moderado en el
lugar de inyección en los dos primeros (que se evitó en los restantes al reducir a dosis
intraportal de heparina)y pequeñas úlceras orales en todos los pacientes, que remitieron al
reducir al dosis de sirólimus y administrarlo en forma líquida. No se produjo citopenia debido al
tratamiento inmunosupresor, ni alteraciones hepáticas, ni se detectó infección por
citomegalovirus.
Según los resultados del estudio, el tratamiento inmunosupresor resulta eficaz y no se
observaron efectos tóxicos ni diabetógenos, ni se manifestaron reacciones de rechazo
clínicamente evidentes, previniendo además la recurrencia autoinmune de la diabetes. Este
régimen, junto con el protocolo de trasplante empleado, de gran rapidez y limpieza, parece
evitar de forma sostenida la necesidad de administrar insulina exógena.
Otra opción en el mismo sentido sería el trasplante de páncreas pero, aunque sus resultados
han mejorado considerablemente en los últimos años, no deja de ser un procedimiento
invasivo con una elevada morbilidad. Por el contrario, el trasplante de islotes se asocia con un
mínimo riesgo y proporciona un buen control metabólico con normalización de la hemoglobina
glicosilada y una independencia mantenida de insulina exógena.
Shapiro J, Lakey JRT, Ryan EA, et al. Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus
using a glucocorticoid-free immunosupressive regimen. N Eng J Med 2000; 343: 230-8.