18. Gu - Medicina Fetal

GUÍA CLÍNICA:
CRIBADO DE ANEUPLOIDÍAS
Coordinador de Comité: Dr. Mauro Parra C.
Miembros Comité:
Dr. Jorge Hasbún H.
Dr. Hugo Salinas P.
Dr. Enrique Valdés R.
Gustavo Kiekebusch Hurel
Objetivos de la guía clínica:
1.- Explicar en qué consiste el cribado de aneuploidías.
2.- Explicar modelo de cribado que se aplica en Hospital Clínico Universidad de
Chile
3.- Conocer las pruebas diagnósticas invasivas que se utilizan en Hospital Clínico
Universidad de Chile
¿A quién va dirigida la presente Guía Clínica?
La
siguiente
becados/residentes
Guía
de
va
dirigida
Ginecología
y
a
matronas,
Obstetricia,
estudiantes
becados/residentes
de
de
medicina,
Medicina
Materno-Fetal, obstetras que se desempeñan en hospitales de 2° y 3° nivel y
especialistas en Medicina Materno-Fetal, con el fin de actualizar los conocimientos en el
cribado de aneuploidías que se realiza en Hospital Clínico Universidad de Chile (HCUCH).
Nivel de evidencia y grado de recomendación.
En la presente guía se utilizará la clasificación de nivel de evidencia y grado de
recomendación propuesta por Harbour et al (ver anexo 1).
Introducción:
Las aneuploidías constituyen una de las causas relevantes de mortalidad y
morbilidad perinatal e infantil en Chile. Dentro de las aneuploidías la de mayor frecuencia
e impacto social y económico la constituye la trisomía 21 (Síndrome de Down). En Chile,
de acuerdo a los datos publicados, la prevalencia al nacimiento del síndrome de Down
está, en la actualidad, por sobre 2,2 por 1.000 nacimientos (1) (nivel de evidencia 2+). La
frecuencia de Trisomía 21 al nacimiento varía entre los distintos países o incluso entre las
distintas regiones de un mismo país; lo cual está en estrecha relación a la edad materna
y la capacidad de diagnóstico prenatal seguido de aborto electivo, en los países en los
cuales está permitido (2) (nivel de evidencia 2+).
En Chile se produjo un cambio en la edad materna, con un incremento significativo
y sostenido en el tiempo en la edad materna; el promedio de la edad materna ha ido
incrementándose desde alrededor de 23 años en la década de 1970-79, a 26 años en los
años 1980-89, 28 años en 1990-99 y sobre 29 entre el año 2000 – 2005 (2) (nivel de
evidencia 2+).
En Publicación del Hospital Clínico de Universidad de Chile (HCUCH), el promedio
de la edad materna de los pacientes afectados con síndrome de Down fue 35,5 años,
versus 28,8 años de las madres de los niños controles sin malformaciones congénitas. En
el análisis de las madres de hijos nacidos en HCUCH, el 18,7 % de las mujeres mayores
de 35 años, fueron las madres del 53,8% de los niños con síndrome de Down. Las
mujeres de 40 años o más representan el 3% de las embarazadas, pero tienen el 30,8%
de los niños afectados (2) (nivel de evidencia 2+).
El hecho de que más del 90% de las trisomías 21 son producto de la no-disyunción
cromosómica en la primera mieosis materna y que existe un incremento significativo en
los errores meióticos con el incremento de la edad materna, (3) nos hacen pensar que una
medida efectiva para reducir la incidencia de casos de síndrome de Down, en un país en
el cual no existe aborto electivo, sería incentivar el embarazo a menor edad materna.
(2)(nivel de evidencia 2+)
Dado lo anterior debemos enfocarnos en ser capaces de identificar aquellos
embarazos de mayor riesgo, con el objetivo de realizar una asesoría perinatal eficiente y
minimizar el número de procedimientos invasivos diagnósticos, las complicaciones y
costos derivados de ellos.
Qué entendemos por cribado?
El cribado en medicina materno-fetal, corresponde a la selección rigurosa,
mediante marcadores específicos, de aquellos individuos de alto riesgo de presentar algún
evento de interés en una población determinada.
El cribado se aplica a la población y la prueba diagnóstica se aplica al individuo
seleccionado por el cribado. Los marcadores usados deben ser lo suficientemente
sensibles para identificar una proporción significativa de los afectados (sensibilidad), con
un mínima identificación errónea de no afectados (falsos positivos); además debe existir
una prueba diagnóstica que determine si las personas con cribado positivo están
afectados o no, por el evento de interés (4).
El riesgo absoluto del marcador evaluado es dividido por la mediana específica
para la edad gestacional del estándar y es expresado en múltiplos de la mediana (MoM),
lo que permite comparar los resultados entre los distintos programas (4).
El cribado será positivo cuando el riesgo esté por encima del valor de corte
designado como significativo, el cual dependerá de la tasa de detección deseada, falsos
positivos o la combinación de ambos.
Se debe tener presente que el riesgo entregado al momento del examen, es
diferente al riesgo al momento del nacimiento, dado que, existe un porcentaje de los
fetos con aneuploidías, que fallecen durante el embarazo (30% de las trisomías 21 y el
80% de las trisomías 18 fallecen entre las 12 semanas y el término del embarazo) (5)
(nivel de evidencia 2++).
Es imprescindible que el proceso de cribado esté dentro de un programa,
entregue información
que
en forma oportuna y permita la toma de decisiones, con
consentimiento de la paciente (4).
El cribado debe además incluir auditoria clínica en forma regular y permitir
la
incorporación de nuevas tecnologías que mejoren la capacidad del programa .
(Anexo 2)
¿Cuáles son las bases del cribado de aneuploidías, que se aplica en la Unidad de
Medicina Materno Fetal (UMMF) del HCUCH?
El cribado de aneuploidías en la UMMF del HCUCH, se basa en el cálculo de riesgo
basal, dado por la edad de la paciente, edad gestacional y antecedentes previos de
aneuploidías; y el riesgo ajustado se calcula en base a multiplicar el riesgo basal por la
razón de verosimilitud, de los diferentes marcadores ecográficos evaluados entre las 11 y
13+6 semanas (5, 6) (nivel de evidencia 2++).
La evaluación de la translucidez nucal, hueso nasal, ductus venoso y regurgitación
tricuspidea, se realiza siguiendo los criterios establecidos por la Fundación de Medicina
Fetal (FMF) y todos los integrantes de la UMMF que efectúan cribado de aneuploidías
están certificados por FMF.
Este esquema de evaluación fundamentalmente ecográfica del primer trimestre es
avalado por modelo publicado por Kagan et al, en el cual la utilización de edad materna
más translucidez nucal, hueso nasal, ductus venoso o regurgitación tricuspidea logra una
tasa de detección de 85% con 2,7% de falsos positivos (7) (nivel de evidencia 2+).
La tasa de detección de trisomía 21 en la UMMF HCUCH entre los años 2000 –
2004, utilizando la edad materna asociada e la medición de translucidez nucal alcanzó a
un 84%, con 5% de falsos positivos; posteriormente en
estudio local hasta 2009 y en
4618 pacientes, se utilizó el modelo combinando de edad materna, translucidez nucal y
regurgitación tricuspidea,
logrando tasa de detección de 80%, con 2,3% de falsos
positivos.
En todas las pacientes que se efectúan cribado de aneuploidías se efectúa asesoría
y en aquellas en las cuales el cribado es considerado positivo, (riesgo > 1%) se ofrece la
posibilidad de efectuar prueba diagnóstica invasiva (biopsia de vellosidades coriales o
amniocentesis genética).
En las pacientes en las cuales el cribado de aneuploidías es considerado negativo,
(riesgo < 0,1%) se cita a control ecográfico entre las 20 -24 semanas.
En aquellas pacientes con riesgo intermedio, (riesgo entre 1% y 0,1%), se ofrecen
dos alternativas.
La primera opción consiste en efectuar seguimiento ecográfico y evaluar la
presencia de marcadores de aneuploidía del segundo trimestre (edema nucal o prenasal,
hipoplasia de hueso nasal o malformación cardíaca mayor) que permiten ajustar el riesgo
entregado en el primer trimestre, recalificando a
la paciente y decidir, si se realiza
prueba diagnóstica invasiva (amniocentesis genética). Esta opción está avalada en
estudio Europeo del año 2006 en el cual el cribado ecográfico combinado de primer y
segundo trimestre logra tasa de detección de 90% con 4% de FP (8) (nivel de evidencia 2+).
En estudio longitudinal de cribado de trisomía 21, en ecografía de rutina del
segundo trimestre efectuado en HCUCH, la presencia de al menos uno de 4 marcadores
sutiles (ausencia de hueso nasal, edema nucal, fémur corto, foco ecogénico) y /o defectos
cardiacos estuvieron presentes en el 77,8% de los síndromes de Down y el 3,1% de los
fetos normales; además usando una tasa de FP de 1% la tasa de detección, usando el
modelo combinado de marcadores ecográficos y edad materna fue de 72% (9) 8nivel de
evidencia 2+).
Un metanálisis reciente de 48 estudios que evalúan la utilidad de marcadores
ecográficos de segundo trimestre, en la evaluación de riesgo de trisomía 21, plantea que
la presencia de ellos aumenta el riesgo de trisomía 21 y la ausencia de ellos disminuye el
riesgo. La presencia de ventriculomegalia, edema nucal y arteria subclavia derecha
aberrante aumenta el riesgo de trisomía 21 en 3 a 4 veces y la presencia de hueso nasal
hipoplásico incrementa el riesgo de trisomía 21 en 6 a 7 veces (10) 8nivel de evidencia 1+).
La segunda opción, que está disponible y validada recientemente es efectuar
una
prueba de cribado secundario, consistente en estudio de ácido desoxirribonucleico fetal
libre (DNAf) en sangre materna, el cual tiene sensibilidad de 99,5%, 97% y 79% para
trisomía 21, trisomía 18 y trisomía 13, con 0,1% de falsos positivos y en aquellos casos
en que el cribado secundario sea positivo, se ofrece prueba diagnóstica invasiva (11)
(nivel de evidencia 2++).
Ver algoritmo de manejo en anexo 2
¿Cuáles son las pruebas diagnósticas que utilizamos?
Luego de efectuar cribado de aneuploidías se efectúa consejo en torno a los
riesgos de aneuploidía, aquellas con cribado positivo, pueden optar
en forma libre e
informada, por algún procedimiento invasivo.
Las alternativas de procedimientos invasivos son determinados por la edad
gestacional y la necesidad del diagnóstico con premura.
Los procedimientos empleados en la UMMF del HCUCH son la biopsia de
vellosidades coriales, amniocentesis y cordocentesis.
La biopsia de vellosidades coriales (BVC) se efectúa entre las 11 -13+6 semanas,
por vía transabdominal y consiste en introducir un trocar 17-18 gauge, bajo visualización
ecográfica, en el espesor de la placenta; posteriormente se conecta a una jeringa de 20
ml con 5 ml de medio de transporte, para la obtención de la muestra mediante presión
negativa.
La amniocentesis se efectúa luego de las 16 semanas, con aguja 20 gauge, bajo
visión ecográfica lejos de los anexos y el feto; se extraen 15- 20 ml de líquido amniótico.
La cordocentesis se realiza sobre las 20 semanas, con aguja 20 gauge y se extrae
1 ml de sangre fetal en aguja de tuberculina con baño de heparina previo.
Las Muestras se envían a laboratorio y se puede efectuar test rápidos mediante
reacción de polimerasa en cadena (PCR) con resultado en menos de 24 horas (estudio de
trisomía 21, 13, 18 y cromosomas sexuales) y/o cultivo celular tradicional.
En estudio descriptivo local acerca de la prevalencia de procedimientos invasivos,
en 17906 pacientes usuarias de cribado ecográfico de aneuploidías y malformaciones
congénitas, durante el primer y segundo trimestre. La prevalencia de procedimientos
invasivos fue de 0,45%, lo cual es 10 veces menor que en los países en los cuales el
aborto es legal. Las principales indicaciones fueron malformaciones congénitas en un 48%
y aumento de riesgo de aneuploidías en un 40%; en aproximadamente la mitad de los
procedimientos efectuados se encontró cariotipo alterado (12) (nivel de evidencia 2+)
La utilización de métodos invasivos requiere de una adecuada asesoría, en donde
se respete la autonomía de la paciente y se entregue información acabada sobre los
beneficios y desventajas de procedimiento, en especial en Chile, en donde el aborto no es
una opción; sin embargo, la información acerca de condiciones de alta letalidad como
trisomía 18 o 13, permiten mejorar el manejo obstétrico y orientar el apoyo sicológico
hacia los padres.
Recomendaciones:
1.- Se debe realizar asesoría, sobre rol del cribado de aneuploidías, los
eventuales resultados y conductas a seguir según ellos previo a efectuarlo, a
todas las pacientes que acuden a UMMF HCUCH (Grado de recomendación A).
2.- No debe ofrecerse prueba diagnóstica invasiva basado sólo en la edad
materna. (Grado de recomendación B).
3.- La ecografía
personal
entrenado
de cribado de aneuploidías deber ser efectuada por
y con
certificación por la
UMMF
HCUCH
(Grado de
recomendación D).
4.- La presencia o ausencia de marcadores sutiles o malformación
cardíaca
mayor
en
ecografía de
segundo trimestre, modifican
el
riesgo
entregado en cribado de aneuploidías efectuado en el primer trimestre. (Grado
de recomendación C).
5.- La utilización de estudios de DNAf libre en sangre materna constituye
un examen de cribado que, dado su alto costo actual, debe utilizarse como
segunda línea en la evaluación de riesgo de aneuoploidías. Su utilización
permite disminuir en número de procedimientos invasivos diagnósticos. (Grado
de recomendación C).
6.- Se debe ofrecer, luego de asesoría, la utilización de procedimiento
invasivo diagnóstico a aquellas mujeres con cribado de aneuploidías positivo.
(Grado de recomendación B).
Anexos:
Anexo 1. Clasificación de Nivel de Evidencia y Grado de Recomendación.1
NIVEL DE EVIDENCIA
GRADO DE RECOMENDACIÓN
1++: Meta-análisis de alta calidad, revisiones sistemáticas
A: Al menos un meta-análisis, revisión sistemática o ERC
de ERC, o ERC con riesgo muy bajo de sesgo.
en categoría 1++, y directamente aplicable a la población
1+: Meta-análisis bien diseñados, revisiones sistemáticas
objetivo, o
de ERC, o ERC con riesgo bajo de sesgo.
Una revisión sistemática de ERC o un nivel de evidencia
1-: Meta-análisis, revisiones sistemáticas de ERC, o ERC
consistente principalmente de estudios en categoría 1+
con alto riesgo de sesgo.
directamente
aplicable
a
la
población
objetivo
y
demostrando consistencia global en los resultados.
2++: Revisiones sistemáticas de estudios caso-control o
cohorte de alta calidad, o estudios de caso-control o
B: Cantidad de evidencia que incluya estudios en categoría
cohorte de alta calidad con riesgo muy bajo de factores
2++ directamente aplicable a la población objetivo y
confundentes o con alta probabilidad de que la relación sea
demostrando consistencia global de los resultados o
causal.
Evidencia extrapolada de estudios en categoría 1++ o 1+.
2+: caso-control o cohortes bien desarrollados con bajo
riesgo de factores confundentes, y una probabilidad
C: Cantidad de evidencia que incluye estudios en categoría
moderada de que la relación sea causal.
2+ directamente aplicable a la población objetivo y
2-: Estudios caso-control o cohorte con alto riesgo de
demostrando consistencia global de los resultados, o
factores confundentes, y riesgo significativo de que la
Evidencia extrapolada de estudios en categoría 2++.
relación no sea causal.
D: Evidencia nivel 3 o 4, o
3: Estudios no analíticos, por ej: reporte de casos o serie de
Evidencia extrapolada de estudios 2+
casos.
4: Opinión de expertos.
Anexo 2:
Definiciones Operacionales
Cribado: Es la selección rigurosa, mediante marcadores específicos, de aquellos individuos de presentar algún
evento de interés, en una población determinada.
Marcador: Señal o medición que en su ausencia/presencia, o medición anormal puede indicar la presencia de
enfermedad (evento de interés).
Prevalencia: Número de casos de un evento en particular presentes en un punto o periodo determinado. Se
expresa en tasa por 1000.
Incidencia: Número de casos nuevos de un evento en particular que aparecen en un periodo de tiempo,
habitualmente un año. Se expresa en tasa por 1000.
Tasa de detección (TD)
o Sensibilidad: Proporción de individuos afectados con evento de interés, con
cribado positivo.
Especificidad: Proporción de individuos no afectados con evento de interés, con cribado negativo.
Falsos positivos (FP): Proporción de individuos no afectados con evento de interés, con cribado positivo.
Razón de verosimilitud: se define como
la razón entre la probabilidad de un resultado de una prueba en
sujetos enfermos y la probabilidad del mismo resultado en sujetos no enfermos. Para una población es la tasa
de detección dividida por los falsos positivos. Es independiente de la prevalencia de la enfermedad.
Múltiplo de la Mediana (MoM): Corresponde al valor observado de un marcador determinado dividido por la
mediana del marcador para la edad gestacional en cuestión, en una población determinada.
Tasa positivos: corresponde a la suma de los verdaderos y falsos positivos. En los sistemas de cribado la tasa
de positivos corresponde a los falsos positivos.
Anexo 3
Bibliografía:
1.- Julio Nazer H. Lucía Cifuentes O. Estudio epidemiológico global del síndrome de Down.
Rev Chil Pediatr 2011; 82 (2): 105-112
2.- Julio Nazer H1, Alfredo Aguila R1, Lucía Cifuentes O. Vigilancia epidemiológica del
síndrome de Down en Chile, 1972 a 2005. Rev Méd Chile 2006; 134: 1549-1557.
3.- Jadranka Vranekovic´ ,1 Ivana Babic´ Bo_zovic´,1Zorana Grubic´ ,2 Jasenka
Wagner,3 Dinko Pavlinic´ ,3 Sophie Dahoun,4 Fre´de´ rique Bena,4 Vida C ˇ ulic´ ,5 and
Bojana Brajenovic´ -Milic.
Down Syndrome: Parental Origin, Recombination, and
Maternal Age. GENETIC TESTING AND MOLECULAR BIOMARKERS Volume 16, Number 1,
2012.
4.- David Chitayat, MD, Toronto ON Sylvie Langlois, MD, Vancouver BC R. Douglas
Wilson, MD, Calgary ABPrenatal Screening for Fetal Aneuploidy in Singleton Pregnancies.
J Obstet Gynaecol Can 2011;33 (7):736–750
5.- Kypros H. Nicolaides. Screening
for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat
Diagn 2011; 31: 7–15.
6.- Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Multicenter study of firsttrimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the
potential
impact
of
individual
risk-orientated
two-stage
first-trimester
screening.
Ultrasound Obstet Gynecol 2005;25(3):221-6.
7.- K. O. Kagan, I. Staboulidou, J. Cruz, D. Wright and K. H. Nicolaides. Two-stage firsttrimester screening for trisomy 21 by ultrasound assessment and biochemical testing.
Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36: 542–547.
8. Rozenberg P, Bussieres L, Chevret S, Bernard JP, Malagrida L, Cuckle H, Chabry C,
Durand-Zaleski I, Bidat L, Lacroix I, Moulis M, Roger M, Jacquemot MC, Bault JP,
Boukobza P, Boccara P, Vialard F, Giudicelli Y, Ville Y. Screening for Down syndrome using
first-trimester combined screening followed by second-trimester ultrasound examination
in an unselected population. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 1379–1387-.
9.- M. Parra-Cordero, L. Qurioz, G. Rencoret, D. Pedraza, H. Muñoz, E. Soto-Chacón and
I. Miranda-Mendoza. Screening for trisomy 21 during the routine second-trimester
ultrasound examination in an unselected Chilean population. Ultrasound Obstet Gynecol
2007; 30: 946–951
10.- Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of
second-trimester
markers
for
trisomy
21.
Ultrasound
Obstet
Gynecol.
2013
Mar;41(3):247-61. doi: 10.1002/uog.12364. Epub 2013 Jan 24.
11.- K. H. Nicolaides, D. Wright‡, L. C. Poon*, A. Syngelaki* and M. M. Gil. First-trimester
contingent screening for trisomy 21 by biomarkers and maternal blood cell-free DNA
testing. Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 41–50.
12.- Mauro Parra C., Lorena Quiroz V., Sebastián Pérez B. , Carlos Rau M., Rodrigo Terra
A., Daniel Pedraza S., Hernán Muñoz S., Enrique Valdés R. Prevalencia de procedimientos
invasivos en una población chilena usuaria de métodos de cribado y diagnóstico prenatal.
Rev. Chil. Obstet Ginecol 2007; 72(6):390-396