Gin-01- Screening de cancer de cuello_v0-08
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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 1 de 33 Basadas en las recomendaciones de: • USPSTF (US Preventive Service Task Force) • ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) • ACS (American Cancer Society) I. INTRODUCCION El cáncer de cuello uterino es una neoplasia potencialmente prevenible. El factor etiológico es la infección por el HPV1 A partir de la implementación del Papanicolaou para el screening ha descendido el número de nuevos casos de cáncer cervical por año, pero aún sigue siendo la segunda neoplasia en orden de frecuencia en la población femenina, luego del cáncer de mama, ocupando el primer lugar en algunos países en vías de desarrollo. La falta de programas de tamizaje o el inadecuado uso de los métodos de screening serían los principales responsables de su alta incidencia. Se estima una incidencia mundial aproximada de 500.000 nuevos casos por año, de los cuales el 80% corresponden a países en vías de desarrollo. En Argentina, según datos oficiales del Ministerio de Salud, se producejeron 2314 muertes por cancer de cuello uterino en el año 2005. Se estima que debido a subregistros la verdadera cifra es de 4000 muertes aproximadamente y 8000 nuevos casos; es decir en Argentina mueres 11 mujeres por esta patología. Ante la alta tasa de falsos negativos en el Papanicolaou se han propuesto como estrategias de tamizaje los métodos de detección viral (DNA HPV test), la inspección visual asistida del cuello uterino luego de la aplicación de solución acuosa de ácido acético al 5% (VIA), y la colposcopía (visualización del cuello uterino con lentes de magnificación, luego de aplicar solución de ácido acético al 5%). Copia N° : Nombre Representante de la Dirección: Fecha : Revisó Aprobó Dra. Fabiana Anfuso Dr. Claudio Levit 19/03 31/03 Firma Fecha GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 2 de 33 En esta guía desribiremos a los mismos y nos referiremos a las recomendaciones de: 1. USPSTF (US Preventive Services Task Force) 2. ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology) 3. ACS (American Cancer Society) II. PAPANICOLAOU En primer término expondremos un breve resumen de las recientemente publicadas Guias Europeas para asegurar la calidad en el screening del cancer cervical mediante el Papanicolaou2 Personal y organización: el personal del laboratorio debe estar entrenado y dirigido por un profesional médico. El laboratorio debe procesar una cantidad de muestra suficientes para mantenerse experto. No hay datos basados en evidencia para determinar que cantidad de muestras deben procesarse, pero en la opinión de los autores de esta guia deben ser 15 000 tests por año. Además se incluye que las muestras deben ser procesadas y evaluadas, debe realizarse una segunda opinión ante citologías sospechosas o dudosas. El laboratorio debe tener control de calidad interno y externo y debe basarse en un método de informes como el Sistema Bethesda. En segundo término expondremos detalladamente las recomendaciones para la recolección de muestras para citología y citología líquida3 Factores que afectan la calidad de la muestra: • Menstruación • Inflamación o infección vaginal • Realciones sexuales dentro de las 24hs previas • Atrofia severa (menopausia) • Embarazo • Puerperio y lactancia GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 3 de 33 • Manipulación física o irritación química como: tacto vaginal previo, desinfectantes en crema o líquidos, gel lubricante, medicación vaginal, duchas vaginales o geles espermicidas (menos de 24hs antes del estudio) • Colposcopía previa con ácido acético (menos de 24hs previas) • Toma de PAP (menos de 3 semanas previas) • Cirugía cervical (menos de 3 meses previos) • Radioterapia. • En el caso de embarazo o puerperio, la calidad del extendido disminuye debido a cambios reactivos inflamatorios; recomendándose esperar a 6-8 semanas postaprto en mujeres que hayan realizado su screening dentro de los 3 años previos y concurran al seguimiento. Si la paciente tuvo un PAP anormal y se embarazó, no debe demorarse el control. En cuanto al examen en si, recomienda elegir el espéculo de mayor tamaño que pueda ser colocado confortablemente; colocarlo en el eje del introito y cuando se haya alcanzado la mitad de la vagina debe rotarse 90º y abrirlo totalmete. En lo posible no deben usarse lubricantes; de ser necesarios debería utilizarse una pequeña cantidad y no contaminar la superficie del cuello. Debe hacerse el cuello totalmente visible mediante un suave movimiento del espéculo, mientras se le pide a la paciente que se relaje. Las muestras deben tomarse de la Zona de Transformación que es donde asientan las lesiones producidas por el HPV. Los siguientes son los 3 tipos de espátulas disponibles: GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 4 de 33 Materiales para toma de Papanicolaou a. Espatula combinada con tope superior denominado Aylesbury e inferior denominado Ayre b. Cepillo endocervical c.Broom endocervical La muestra debe ser tomada con broom endocervical, o con combinación de espátula (Ayre) para la toma exocervical y cepillo para la toma endocervical, o con el tope Aylesbury. Nunca debe realizarse cepillado solo. El cepillo debe rotarse 360º 5 veces en el sentido de las agujas del reloj. El broom cervical se recomienda en la paciente embarazada o cuando el cuello sangra facilmente. La muestra debe contener células exo y endocervicales y debe fijarse inmediatamente. El fijador de elección es el alcohol etílico 95º, tanto líquido (debe sumergirse al menos por 10 minutos) como en aerosol (a una distancia de 20cm, para no producir lisis celular). Para tomas combinadas debe usarse el extremo de la espátula que mas se adapte a la anatomía del cuello (Aylesbury para nulíparas y Ayre para multíparas), el extremo debe estar dentro del OCE y debe rotarse manteniendo un firme contacto con la superficie del cuello, colocarse en el porta e inmediatamente realizar el cepillado rotando 360º y luego extenderlo en el portaobjeto rotando suavemente en sentido contrario al que se realizó la toma; fijar inmediatamente. En GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Gin-1 Screening de cáncer de cuello uterino Año 2008 - Revisión: 0 Página 5 de 33 el caso de la citología líquida solo debe utilizarse material plástico, tanto broom solo, como espatulas de plastico y cepillos endocervicales4. Aunque el impacto del screening citológico no ha sido nunca demostrado a través de estudios randomizados, ha mostrado ser efectivo en reducir la incidencia y mortalidad del cancer cervical en paises desarrollados. La citologia cervical es considerada como un test muy específico para lesiones intraepiteliales de alto grado o cancer, pero su sensibilidad es moderada. Asumiendo que la citologia es moderadamente sensible, parece probable, que la disminución del riesgo de cáncer cervical en los países desarrollados se relacione con la alta frecuencia del tamizaje. En cambio, este tipo de cancer continúa sin control en los paises en desarrollo, donde los programas de screening son ineficaces o inexistentes4 La nomenclatura y terminología citológica ha sufrido cambios en varia oportunidades. Es necesario conoceras a todas, ya que todas ellas son utilizadas en la actualidad (TABLA II) Tabla II. Cambios en la nomenclatura citológica y terminología utilizada en la actualidad PAPANICOLAOU RICHART BETHESDA 2001 Anomalías indeterminadas Anomalías indeterminadas ASC-US / ASC-H HPV HPV LSIL Displasia leve CIN 1 LSIL Displasia moderada CIN 2 HSIL Displasia severa CIN 3 HSIL Carcinoma in situ CIN 3 HSIL Abreviaturas: CIN Cervical Intraepithelial Neoplasia LSIL Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion HSIL High Grade Squamous Intraepithelial Lesion ASC-US Atypical Squamous Cells of Undetermined Signifficance ASC-H Atypical Squamous Cells that can’t exclude HSIL GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 6 de 33 IIa: Nuevos metodos de citología Citología líquida (monocapa): Hay dos marcas comerciales disponibles en USA que han sido aprobadas por FDA: ThinPrep (Cytyc Corporation, Boxborough, MA) y SurePath (anteriormente, AutoCyte PREP o CytoRich, TriPath Imaging Inc., Burlington, NC). Con esta técnica la muestra se recolecta como en la citología convencional, pero las células no se extienden en un portaobjetos, sino que se colocan en una solución líquida para ser fijadas; luego se filtran y se transfieren a un portaobjetos para ser vistas al microscopio. Pocas células dejan de observarse ya que en esta técnica se filtran del material a observar contaminantes como sangre y moco y las células se disponen formando una monocapa sobre el porta, es decir sin encimarse entre ellas. CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments): Se usa para reducir errores de laboratorio. Se basa en el rescreening en forma randomizada del 10% de los extendidos normales como medida para reafirmar la calidad del diagnóstico; también puede realizarse en un mayor número de extendidos mediante técnicas computarizadas. La FDA aprobó 2 sistemas, uno se basa en algoritmos (AutoPap QC System, TriPath Imaging, Inc., Redmond, Washington), y otro usa redes neuronales (PAPNET, Neuromedical Systems, Inc., Suffern, New York). PAPNET usa redes neuronales de imagines computarizadas para identificar células o grupos de células que requieren revisión, luego dispara 128 imágenes por slide que podrían contener anomalías. Un citotecnólogo revisa esas imágenes y decide si revisar ese slide con microscopio. Auto Pap usa esta decisión basada en algoritmos para identificar slides que exceden cierta cantidad de células anormales, que según la decisión ddel laboratorio pueden corresponder al 10%, 15% o 20% de las revisiones. En contraste con el rescreening randomizado, AutoPap selecciona un muestreo de slides ricos en anomalías por lo que contiene la mayoría de los slides con anomalías que se han perdido por el screening manual. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 7 de 33 III. COLPOSCOPIA El valor de la colposcopía como una técnica de tamizaje ha sido motivo de controversias. El problema del diagnóstico colposcopico reside en que las imágenes de las lesiones precursoras del cáncer cervical, como epitelios acetoblancos, mosaicos, puntillados, leucoplasias y áreas iodo negativas pueden confundirse con áreas de metaplasia inmadura, resultando en una alta sensibilidad pero pobre especificidad de la colposcopia como una herramienta de tamizaje. Debido a su baja especificidad, el tamizaje colposcópico no puede competir en costos con los programas de screening citologicos; ya que si no es realizado por un experto generaría un alto número de biopsias innecesarias IV. INSPECCION VISUAL ASISTIDA (VIA) La técnica consite en la impregnación del cuello uterino con acido acetico al 5%, y despues de 1 minuto, su visualización utilizando una luz de 100W Es posible reconocer áreas acetoblancas en el epitelio del cuello uterino, y esto constituye un VIA positivo. Al realizar el VIA debe poder distinguirse entre un cuello clínicamente normal, un cuello con una simple erosión, y un cuello sugestivo de cancer. El objetivo de esta técnica no es establecer un diagnóstico, solo distinguir un cuello normal de un cuello anormal y derivar a colposcopía. Esta técnica ha atraído considerable entusiasmo en países en desarrollo de Asia y Africa, particularmente en India. Debido a la gran variacion en la sensibilidad y especificidad del VIA en la detección de cáncer cervical y sus precursores, el rol de esta técnica como una herramienta de screening no ha sido aun establecido5-6-7--8 V. TIPIFICACION VIRAL El ADN del HPV se ha podido detectar prácticamente en la mayoría de los cánceres cervicales invasores como así también en las lesiones intraepiteliales. Como mencionamos GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 8 de 33 anteriormente, se detectó DNA - HPV en el 99,7% de los cánceres de cuello uterino, de los cuales los tipos 16, 18, 31 y 45 estaban implicados en el mayor porcentaje de ellos. Debido a esta alta asociación, se ha sugerido que la detección de HPV de alto riesgo podría ser utilizada como una herramienta para identificar mujeres con riesgo elevado de desarrollar cáncer cervical. Por lo tanto, un importante camino para mejorar la eficiencia del tamizaje del cáncer de cuello uterino, sería detectar en forma precoz a las mujeres que estén infectadas por HPV de alto riesgo9 Técnicas de detección viral Si bien se han utilizado numerosas técnicas en la detección del DNA-HPV, actualmente sólo dos son las preferidas: Captura de Híbridos tipo II (HC-II) y la Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR). Estos tests tienen similar sensibilidad y especificidad, pero PCR es más dificultosa para realizar rutinariamente. Va. Reacción en Cadena de la Polimerasa La Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) es una técnica que consiste en la amplificación de bases de ácidos nucleicos virales a partir de primers. Mediante un método enzimático, la polimerasa actúa sobre la secuencia que va a amplificar, produciendo el acoplamiento de nucleótidos específicos y complementarios, generando nuevas cadenas de ADN. El material amplificado con estos primers puede ser luego identificado mediante una técnica de hibridización, lo que aumentaría su sensibilidad. Esta técnica presenta una alta sensibilidad y especificidad, pero es costosa, y a diferencia de la CH-II para su realización necesita un laboratorio de alta complejidad. Vb Captura de Híbridos Tipo II Este estudio da como resultado no sólo la tipificación sino también determina la carga viral. Tiene una alta especificidad y sensibilidad, detectando hasta 1 pg/ml de DNA viral en la muestra, equivalente a 0,1 copia de virus por célula. Hay sondas que pueden detectar 5 tipos de HPV de bajo riesgo (6, 11, 42, 43 y 44), GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 9 de 33 denominados grupo A y otras que pueden determinar 13 tipos de HPV de alto riesgo (1618-31-33-35-39-45-51-52-56-58-59-68), denominados grupo B. Los híbridos de ADN se miden en un luminómetro por quimioluminicencia en Unidades de Radioluminiscencia (RLU). La determinación se considera positiva cuando la relación de la RLU/PCA o RLU/PCB, según se determinen virus de bajo (A) o alto (B) riesgo, sea igual o mayor a 1. Los valores entre 1 y 50 indican infección inicial o remisión espontánea y si son mayores de 50 se interpretan como infección activa. Es un test rápido, simple y existe disponible en forma de kit. Este método no puede determinar cual de todos los tipos de HPV incluidos en la sonda es el que está presente en la muestra, sólo determina que alguno de los tipos investigados está presente. La toma se realiza con un cepillo cónico que se introduce en parte del canal endocervical. El material obtenido se coloca en un medio de transporte especial y se envía al laboratorio donde se procesa. CH II Como método de tamizaje Una recomendación es en las mujeres menopáusicas; ya que en ellas los programas de screening enfrentan características propias y únicas de este grupo. Estas pacientes tienden a concurrir menos a los controles periódicos que el resto de la población. La unión escamocolumnar se introduce en el canal lo que dificulta su visualización y esto aumenta la frecuencia de colposcopías insatisfactorias y lesiones ocultas endocervicales. Los extendidos de Pap presentan escasa celularidad, se desecan facilmente por fijación defectuosa. Estos factores determinan una alta tasa de falsos negativos cito-colposcópicos en mujeres mayores de 50 años10 En mujeres mayores, la combinación de un extendido de Pap normal y el test HC II para HPV de alto riesgo negativo, implica un valor predictivo negativo de 97-100%11. La alta sensibilidad, especificidad y valor predictivo negativo utilizando los dos métodos en conjunto, lograría disminuír los costos al establecer intervalos de screening mayores que compensarían el costo del test. Este es un fuerte GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 10 de 33 argumento económico para introducir el test de HPV como método de screeening de rutina en la menopausia12 En una publicación de Cox y Cuzick13 vemos que los siguientes son los factores por los cuales recomiendan aplicar la CH II en el sreening del cáncer cervical 1. El uso de la CH II para el screening primario resultó en muchos estudios tener mayor sensibilidad que la citología, sin embargo se están realizando mas estudios para definir que esta sea la mejor herramienta para realizar el screening primario. 2. La Agencia Internacional de Investigación en Cancer (IARC) indicó: “Hay suficiente evidencia, basada en marcadores sustitutos, que la eficacia del test de HPV, utilizando sistemas validados sea al menos tan bueno para el screening primario como la citología convencional. 3. Como el test de HPV tiene mayor sensibilidad que la citología convencional para la detección de CIN 2 y CIN 3, en mujeres con ambos tests negativos, se puede asegurar que el riesgo de tener CIN 2 ó 3 no identificados es de 1/1000. 4. Los modelos de costo-efectividad indican que la captura de hibridos II para HPV de alto riesgo (HR-CH II) es mas atractiva en muchos sitios (Goldie S ), y que con metodos menos costosos seria atractiva en muchos mas lugares. 5. El Cáncer Cervical es una complicación rara de una infección frecuente por HPV de alto riesgo. 6. La infección persistente por HPV de alto riesgo es necesaria para el desarrollo, mantenimiento y progresión del CIN 3. 7. La mayoria de las infecciones por HPV sufrirá una regresión espontánea, sin dejar secuelas. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 11 de 33 8. El test de HPV para detectar infección persistente nos indica que el tiempo para el clearance de una infección por HPV transitoria es de 6 a 18 meses. 9. Es importante que el test de HPV sea realizado por un método validado, para asegurar que los datos obtenidos sean objetivos y altamente reproducibles. 10. El test de HPV carece de la variabilidad interlaboratorio e interobservador de la citología 11. El manejo eficaz de las mujeres con CH II positiva y citología negativa es la llave fundamental para el screening primario. La tipificación de HPV 16, 18 y tal vez 45 podría ser útil para el manejo de las pacientes CH II + / citología -. El valor de la tipificación para otros tipos no está aclarado todavía. En un futuro también podrían llegar a ser útiles tests par ala detección de RNAm HPV y p16. 12. Las mujeres y los médicos deben ser educados de la naturaleza frecuente y benigna de la mayoría de las infecciones por HPV. 13. El test para HPV de alto riesgo en mujeres ≥ 30 años, tiene mayor sensibilidad que la citología convencional actualmente utilizada 14. En las mujeres mayores de 30 años el test de HPV ha sido aceptado como adyuvante de la citología en el screening primario, permitiendo que el intervalo de screening sea de3 años. 15. La gran mayoría de la evidencia disponible y de los estudios modelo, avalan el uso del test de HPV en el screening primario comenzando a una edad no infrior a los 25 años. Los estudios randomizados en realización actual demostrarán la mejor forma de utilizar el test de HPV en el screening de rutina 16. El Valor Prdictivo Negativo extremadamente alto para la detección de CIN 2 y CIN 3 (99-100%), fue demostrado a través de 10 años de estudios. Los estudios del National GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 12 de 33 Cancer Institute, aportan evidencia para incrementar el intervalo de screening a 3-5 años en mujeres con ambos estudios (CH II y citología) negativos. La captura híbrida sólo se utiliza actualmente en el screening del cáncer cervical junto a la citología en mujeres ≥ 30 años. Los usos actuales de la Captura Híbrida II recomendados en un metaanálisis realizado por M Arbyn y col14 son los siguientes: 1. Evaluación de las pacientes con atipías en células escamosas (ASC) 2. Evaluación de las pacientes con LSIL 3.Detección de enfermedad resudual o recurrente en pacientes tratadas por HSIL VI. META-ANALISIS PUBLICADOS DE CITOLOGIA Y CAPTURA HIBRIDA COMO METODOS DE SCREENING VIa. EXACTITUD DEL PAPANICOLAOU COMO METODO DE SCREENING15 Propósito: Evaluar la exactitud diagnóstica del PAP convencional y los nuevos métodos para detectar al cancer cervical y sus precursres. Fuentes de datos: Búsqueda sistemática en la literatura de lengua inglesa desde Octubre de 1999 usando MEDLINE, EMBASE, otras bases de datos computadas, y búsqueda manual. Estudios seleccionados: Todos los estudios en los que se comparan el PAP (convencional, computarizado o reescrining o citología monocapa) con un referente standard (histología, colposcopía o citología) Extracción de datos: Los criterios de selección fueron revisados por dos revisores independientes y completaron tablas 2 x 2 por cada estudio. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 13 de 33 Síntsis de datos: 94 estudios de citología convencional y 3 estudios de citología en monocapa cumplieron los criterios de inclusión. No se incluyó ningún estudio computarizado. Los datos fueron organizados acorde si el diagnóstico para definir la enfermedad fue realizado por histología o citología. Para el PAP convencional los datos de sensibilidad y especificidad tuvieron amplias variaciones entre los estudios individuales. La calidad en la metodología y la frecuencia de las anomalías citológicas también tuvieron grandes variaciones entre los estudios. En 12 estudios en los que se observó el menor desvío la sensibilidad varió del 30% al 87% y la especificidad del 86% al 100%. Conclusiones: Existen datos insuficientes sobre la calidad para estimar las características operativas de los nuevos métodos citológicos para el screening del cancer cervical. Estudios futuros de estas tecnologías deberían aplicarse para adecuar los standards de referencia. Muchos estudios de la citología convencional tienen desvíos severos: las mejores estimaciones sugieren que es sólo moderadamente exacto y no tiene alta sensibilidad y especificidad simultáneas. La costo-efectividad de los modelos para el screening del cancer cervical debería usar mas estimaciones conservadoras de la sensibilidad del PAP. VIb. CITOLOGIA CONVENCIONAL vs CITOLOGIA LIQUIDA METODOS DE SCREENING16 Objetivo: Comparar a la citologia convencional con la citologia líquida COMO GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 14 de 33 Fuente de datos: estudios que resulten elegibles, publicados entre 1991 y 2007, buscados a través de PubMed/EmBase y completado por la consulta a otras fuentes Método para la selección de los estudios: Los estudios fueron seleccionados si se tomaron muestras en una misma paciente para citología convencional y líquida; o cuando una de las muestras fue tomada de una cohorte similar. Esta revisión sistemática y meta-análisis fue restringida solo a estudios en los cuales todas las pacientes fueron remitidas a verificaciones gold standard mediante colposcopía e histología de las biopsias dirigidas por colposcopía, permitiendo la computación absoluta y relativa de la validez del test para diagnosticar CIN 2 o mas. Se eligieron estudios randomizados siempre y cuando los casos positivos fueron verificados con el mismo patrón gold standard, permitiendo comparar por computación los resultados relativos. El impacto de las características del estudio en la exactitud fue evaluado por subgrupos de meta-análisis. Tabulación, integración y resultados: La sensibilidad relativa, extraída de 8 estudios con verificación gold standard y de 1 estudio clínico randomizado, no tuvo variaciones significativas. Además, la especificidad, considerando como valor de corte a las lesioens intraepiteliales de bajo y de alto grado, fue similar en la citología convencional y líquida. Sin embargo, se detectó una especificidad levemente mas baja para la citología líquida cuando el valor de corte fue la presencia de atipía de células escamosas de origen indeterminado (radio 0.91, 95% Cl 0.84-0.98). La sig. tabla analiza la sensibilidad y epecificidad de la citología convencional y líquida para la detección de CIN 2 o mas (TABLA III) GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 15 de 33 TABLA III. Sensibilidad y Especificidad de la Citología Convencional y Líquida para detectar CIN 2 o mas Conclusiones: La citología líquida no tiene mayor sensibildad ni especificidad para la detección de las lesiones intraepiteliales de alto grado que la citología convencional. A pesar que existe heterogenicidad en cuanto a los diseños de los distintos estudios, ajustes clíicos y los métodos utilizados para realizar citología líquida. En Inglaterra se prefiere utilizar la citología líquida porque con este método disminuye la cantidad de resultados insatisfactorios. Muchos citólogos de Estados Unidos prefieren la citología líquida porque los extendidos finos, en monocapa les resultan mas fácil de interpretar. Otra ventaja de la citología líquida es que el material remanente puede utilizarse para hibridizar el ADN, sumamente útil en el manejo de la citología con atipías indeterminadas. Finalmente los extendidos en monocapa resultarían mas apropiados para sser analizados por los dispositivos para el screening automatizados. Por otro lado la citología líquida resulta mas costosa en términos de capital a invertir y costos operativos. En los laboratorios donde la proporción de citologías indeterminadas es inferior al 3%, la citología líquida no otorga ningún beneficio. VI.c CAPTURA HIBRIDA II (CH II) COMO METODO DE SCREENING17 Objetivo: este meta-análisis compara estudios del test de HPV con la citología para evaluar su efectividad en la deteección de HSIL en el screening del cáncer cervical. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 16 de 33 Métodos:. Se realizó una revisión sistemática siguiendo las Guías de Colaboración Cochrane. Se realizó una búsqueda en 8 bases de datos electrónicos. Se aplicaron criterios de selección estrictos en cuanto al tipo de participantes, intervenciones y métodos para limitar la verificación de datos. Cuando fue posible se calculó la sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivos y negativos de la citología y del test de HPV, también como la sensibilidad y especificidad para la detección de CIN2 o mas. Resultados: Se identificaron 25 estudios que completaron los criterios de inclusión. La sensibilidad de HC2, PCR, citología (ASCUS o peor) y la citología (LSIL o peor) fue de 90%, 80.9%, 72.7% y 61.6%, respectivamente, y la especificidad fue de 86.5%, 94.7%, 91.9% y 96.0%, respectivamente. La proporción de la sensibilidad de HC2 a la citología (ASCUS) fue de 1.25 (el 95 % CI=1.20-1.29), y la proporción de especificidad correspondiente fue de 0.97 (95% CI=0.96–0.98). La proporción de la sensibilidad de la combinación de CH2 con citología (ASCUS) con HC2 sóla fue de 1.05 (95% CI=1.04– 1.06) y la proporción de especificidad fue de 0.95 (95% CI=0.94–0.96). Para las mujeres mayores de 30 años, la sensibilidad de la HC2 fue 94.8% y la especificidad fue de 86.0%. Conclusiones: Comparado con la citología, la CH2 y PCR son sustancialmente mas sensibles para la detección de CIN 2 o peor prevalentes; pero significativamente menos específica. La combinación de CH 2 y citología tiene la mas alta sensibilidad pero la peor especificidad. Sin embargo, la reducción en la incidencia de mortalidad por cancer cervical invasor entre pacientes tamizadas con tests para HPV comparados con las tamizadas con citología no ha sido demostrada. VId CONCLUSIONES DE LA INTERPRETACION DE LOS DISTINTOS ESTUDIOS En comparación con la citología, el test de HPV es altamnete reproducible, mas facil de monitorear, provee un resultado objetivo y puede realizarse por métodos automatizados. La menor especificidad del test de HPV en mujeres jóvenes se debe a la alta prevalencia de GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 17 de 33 infecciones transitorias. La citología tiene VPP mas alto que el test de HPV, reduciendo los costos associados a la derivación a realizar colposcopía. Sin embargo, en poblaciones con buenos programas de screening, todavía se desarrollan algunos cánceres en el intervalo que podrían evitarse utilizando un test de screening mas sensibe como es el test de HPV. La mayor sensibilidad del test de HPV, también conlleva a un VPN mas alto, sugiriendo que el intervalo de screening pueda extenderse sin riesgos cuando se utiliza el test de HPV. La IARC concluyó que hay evidencia suficiente que el test de HPV pude reducir la incidencia y mortalidad por cancer cervical y que demuestra ser al menos tan efetivo como la citología (IARC 2005). Básicamente se sugiere que el uso mas apropiado de los 2 tests es realizar primero el test de mayor sensilbilidad seguido por el test mas específico para aquellos que han sido inicialmente positivos. Los tests que emplean HPV E6/E7 mRNA, p16 u otros marcadores biológicos pueden ayudar a distinguir la infección por HPV transitoria de la persistente, pero ests tests todavía necesitan validación clínica. Datos recientes sugieren que tests tipo-específicos para la detección de HPV 16 y 18 es un marcador altamente específico para el riesgo de CIN 2 o mas. VII. GUIAS DE RECOMENDACIONES PARA EL SCREENING DEL CANCER CERVICAL Habiendo realizado uns exhaustiva revisión de la literatura de los distintos métodos utilizados en la detección de la infección por HPV y del Cáncer Cervical, describiremos las 3 guías de recomendaciones en vigencia actualmente. VIIa. US PREVENTIVE SERVICES TASK FORCE (USPSTF 2007)18 Las recomendaciones de la USPSTF se basan en la fortaleza de la evidencia y la magnitud de los beneficios netos (beneficios que causen el menor daño) Recomendación A. Las USPSTF recomiendan firmemente que los clínicos provean este servicio a pacientes elegibles. Las USPSTF encontraron buena evidencia que el servicio GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 18 de 33 provee importantes mejoras en la salud y concluye que los beneficios pesan mas que los daños. Recomendación B. Las USPSTF recomiendan que los clínicos provean este servicio a pacientes elegibles. Las USPSTF encontraron al menos evidencias justas que el servicio provee importantes mejoras en la salud y concluye que los beneficios pesan mas que los daños. Recomendación C. Las USPSTF no recomiendan a favor ni en contra de la provisión de este servicio. Las USPSTF encontraron al menos evidencias justas que el servicio puede proveer mejoras en la salud pero concluye que el balance de beneficios y daños es muy cercano para justificar una recomendación general. Recomendación D. Las USPSTF recomiendan contra la provision rutinaria del servicio a pacientes asintomáticas. Las USPSTF encontraron al menos evidencia justa que el servicio es inefectivo o los daños pesan mas que los beneficios. Recomendación I. Las USPSTF concluyen que la evidencia es insuficiente para recomendar a favor o en contra en forma rutinaria de este servicio. Las evidencias que el servicio es efectivo; es carente, de pobre calidad, o conflictive, y que el balance de los beneficios y los daños no puede ser determinado. Resumen de Recomendaciones • Las U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) recomiendan fuertemente el screening del cancer cervical en mujeres que han iniciado sus relaciones sexuales y tienen cuello uterino. Recomendación A. • Las USPSTF recomiendan en contra del screening para el cancer cervical de rutina en mujeres mayors de 65 años si tuvieron screenings recientes adecuados con Paps GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 19 de 33 normales y no tienen otro tipo de riesgo alto para el cancer cervical Recomendación D. • Las USPSTF recomiendan en contra del Pap de rutina en mujeres que han tenido una histerctomía total por patología benigna. Recomendación D.. • Las USPSTF concluyen que la evidencia es insuficiente para recomendar a favor o en contra del uso de rutina de las nuevas metodologías en el screening del cancer cervicl. Recomendación I. • Las USPSTF concluyen que la evidencia es insuficiente para reomendar a favor o en contra del uso del test de HPV como test de screening primario para el cancer cervical. Recomendación I. Consideraciones clínicas de las USPSTF 1. El PAP debe contener células de la zona de transformación y la mejor manera de tomarlo es combinando la espátula y el citobrush 2. Se desconoce la edad óptima para comenzar el screening, debería ser luego de 3 años de inicio de la actividad sexual o a los 21 años. 3. Discontinuar el screening en mujeres mayores sería apropiado. Proponen los 65 años, en pacientes con controles previos normales. 4. No encontraron evidencias de que el screening anual aporte mayores beneficios que el que se realiza cada 3 años. 5. Discontinuar el screening en pacientes histeretomizadas por patología benigna. 6. No consideran costo-efectivas a las nuevas metodologías aprobadas por la FDA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 20 de 33 VIIb1. AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY (ACOG2003)19 Las siguientes recomendaciones están basadas en evidencia científica buena y consistente (Nivel A) • El screening con citología anual debe comenzar a los 3 años de iniciadas las relaciones sexuales pero después de los 21 años. • Las mujeres menores de 30 años deben realizar screening citológico anual. • Las mujeres de 30 años o mas con 3 citologías consecutivas negativas y que no hayan tenido antecedentes de CIN 2 o 3, no estén inmunosuprimidas, ni sean HIV+, ni hayan estado expuestas al DES pueden realizar el screening citológico cada 2-3 años • La evidencia indica que la citología convencional y líquida son métodos aceptados para el screening. • Las mujeres con histerctomía por patología benigna y sin antecedentes de CIN 2-3 o mas pueden discontinuar el screening Las siguientes recomendaciones están basadas en evidencia científica limitada o inconsistente (Nivel B) • Las mujeres que han sido tratadas por CIN 2 o 3 y que cumplieron su seguimiento post-tratamiento, deberían controlarse anualmente hasta tener 3 resultados negativos consecutivos. • El uso combinado de la citología y del test de HPV es apropiado en mujeres mayores de 30 años, cuando ambos son negativos, puede espaciarse el intervalo del screening, por lo menos cada 3 años. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 21 de 33 • Las mujeres histerectomizadas con antecedentes de CIN 2 o 3 deben continuar el screening hasta 3 resultados negativos consecutivos Las siguientes recomendaciones están basadas principalmente en el concenso general y la opinión de expertos (Nivel C) • Los médicos deberían considerar individualmente cuando comenzar el screening, la frecuencia, la edad para finalizarlo y elegir el método que le parezca adecuado. Para considerar los factores de riesgo el médico debe ser capaz de conocer la historia de screening previos y de monitorear a la paciente en el futuro. • La evidencia no es suficiente para establecer la edad a la que se debe discontinuar el screening. Si el mismo se discontinúa el médico debe ser capaz de conocer los factores de riesgo para recomenzarlo. • El uso de la citología anual como único método de screening, sique siendo un plan de screening aceptable. • Mas allá de la frecuencia del screening citológico, el control anual incluyendo un examen pelviano es recomendado. La ACOG modificó sus recomendaciones en el año 2005, luego de la incorporación del test de HPV, como se describen a continuación VIIb2. AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS AND GYNECOLOGY (ACOG2005)20 Las siguientes recomendaciones están basadas en evidencia científica buena y consistente (Nivel A) GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 22 de 33 • Como el test de DNA HPV es tiene mayor sensibilidad que la citología cervical para detectar CIN 2 y CIN 3, en las mujeres con ambos tests negativos puede asegurarse que su riesgo de CIN 2 y CIN 3 no identificados es aproximadamente 1 en 1000. • Los estudios en los que se realiza el test de HPV combinado con citología cervical reportaron un valor predictivo negativo para CIN 2 y CIN 3 de 99-100%. • El test de DNA HPV no es recomendado en mujeres con citología de HSIL, atipía de células escamosas que no puede descartar lesión intraepitelial de alto grado (ASC-H) o atipía de células glandulares (AGC) • El análisis de las pacientes con informe citológico de ASC-US mas el test de DNA HPV para tipos de alto riesgo si en la visita inicial se utilizó citología líquida, elimina la necesidad de realizar una nueva visita al médico y es una herramienta de análisis mas efectiva que la repetición de la citología, refiriendo a un menor número de pacientes a colposcopía. • Las mujeres con HPV de alto riesgo que presentan ASC-US o LSIL citológico pero en las que no se detectó CIN 2 o CIN 3 en su colposcopía inicial tienen un riesgo aproximadamente del 10% de desarrollar CIN 2 o CIN 3 dentro de los siguientes 2 años. Las siguientes recomendaciones están basadas en evidencia científica limitada o inconsistente (Nivel B) • A pesar que se carece de evidencia que los preservativos ofrecen protección completa hacia la infección por HPV, el uso del preservativo puede reducir el riesgo de padecer enfermedades relacionadas al HPV, como verrugas genitales y cáncer cervical. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 23 de 33 • Los estudios muestran que los preservativos pueden ser efectivos en la eliminación del HPV o de las lesiones asociadas al HPV. • La utilización de una combinación de métodos de screening (citología cervical y test de DNA HPV) es apropiado para las mujeres mayores de 30 años. Si se utiliza esta combinación las mujeres con resultados negativos para ambos tests podrían acudir al screening con intervalos de frecuencia no menores a 3 años. • Debido al índice de recurrencia similar entre los distintos tratamientos para verrugas genitales, ningún tratamiento para verrugas genitales puede recomendarse mas que otro. Las siguientes recomendaciones están basadas principalmente en el concenso general y la opinión de expertos (Nivel C) • Las mujeres mayores de 30 años que tienen tests de DNA HPV para alto riesgo positivos con citología negativa deberían repetir ambos tests en 6–12 meses. Aquellas con infección persistente por HPV de alto riesgo (al repetir el test) deberían ser derivadas a realizar una colposcopía, sin tener en cuenta el resultado de la citología. • El test de HPV podría ser utilizado para evaluar la curación de las mujeres con CIN 2 o CIN 3 a los 6–12 meses posteriores a la escisión o ablación de la zona de transformación. Aquellas positivas para infección por HPV de alto riesgo podrían ser referidas a realizar una colposcopía. • El tratamiento de las verrugas genitales debería indicarse de acuerdo a la preferencia de la paciente y a la experiencia del médico. Consideraciones clínicas del ACOG21 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 24 de 33 1. El screening debe comenzar a los 3 años de inicio de las relaciones sexuales o a los 21 años. 2. En las mujeres menores de 30 años debería realizarse screening citológico anual 3. En las mujeres mayores de 30 años existen 2 posibilidades de screening a. Solo con citología. Si tiene 3 Paps consecutivos negativos puede pasar al control solo con citología cada 2 - 3 años b. Uso combinado de la citología y el test para HPV aprobado por FDA. Si los 2 son negativos la paciente debe repetir ambos tests cada 3 años. Si solo uno de los 2 es negativo, la paciente debe controlarse mas frecuentemente ( los tests de HPV no se recomiendan en menores de 30 años debido a la frecuente infección por HPV de alto riesgo a esa edad) Excepciones: screening mas frecuente en mujeres HIV+, inmunosuprimidas, expuestas al DES en el útero, o hayan tenido cancer cervical. 4. Histertomía. Las mujeres con antecedentes de histerectomía por patología benigna y que no hayan tenido antecedentes de CIN 2/3 o cancer pueden discontinuar el screening. Si tuvieron esos antecedentes deben continuar el screening anualmente mediante citología vaginal hasta tener 3 tests negativos, en ese momento pueden discontinuarlo. 5. Cuando discontinuar el screening. La decisión la toman los médicos para cada paciente en particular, teniendo en cuenta sus antecedentes y la posibilidad del médico de monitorear a la paciente en el futuro. 6. Continuación del examen anual. A pesar de continuar el screening, los examenes anuales como la examinacion pelviana deben continuarse. VIIc. AMERICAN CANCER SOCIETY (ACS)22 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 25 de 33 Cuando comenzar el screening: aproximadamnete 3 años luego del inicio de las relaciones sexuales, pero no mayores de 21 años. La necesidad de screening para el cancer cervical no debe ser el motivo único de consulta, ya que las adolescentes que no necesiten realizarlo pueden informarse acerca de medidas preventivas de la salud y anticoncepción. Las mujeres HIV+ pueden seguir las guias de la US Public Health Guidelines, realizando 2 Paps en el año del diagnóstico de HIV y luego anualmente. • Cuando discontinuar el screening: en mujeres de 70 años o mas con cuello intacto o que hayan tenido 3 citologías consecutivas negativas y satisfactorias y que no hayan tenido una citología positiva en los 10 años previos. En mujeres con historia previa de cancer cervical, exposición en útero al DES o inmunosuprimidas incluyendo HIV+, deben continuar el screening mientras permanezcan con un estado de buena salud y no tengan una enfermedad crónica que les condicione el tiempo de vida. Las mujeres mayores de 70 años que han sido positivas para DNA HPV deben continuar el screening hasta que el médico lo considere. Las mujeres mayores de 70 años pueden discutir con su médico, acorde a sus circunstancias, la necesidad o no de realizar el screening. • Screening post histerectomía: no se indica continuar con el screening en mujeres con histerectomía total por patología benigna. Mujeres con histerectomía subtotal deben continuar el screening. Mujeres con antecedentes de CIN 2/3 o aquelas en las que no se ha podido descartar la ausencia de CIN 2/3 previo a indicar la histerctomía deberían continuar con el screening hasta tener 3 citologías satisfactorias y negativas consecutivas y ausencia de citologías anormales o positivas durante los 10 años previos. En las mujeres cuya indicación de histerectomía ha sido la presencia de CIN 2/3 debe continuarse el screening cada 4 a 6 meses; deben tener 3 citologías consecutivas negativas dentro de los 18 a 24 meses post histerectomía para discontinuar el screening. Las mujeres con antecedentes de exposición al DES intraútero o con antecedentes de cáncer cervical GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 26 de 33 deben continuar con el screening mientras permanezcan con un estado de buena salud y no tengan una enfermedad crónica que les condicione el tiempo de vida. • Intervalo de screening: luego de iniciado el screening, el mismo debe continuarse anualmente si se usa la citología convencional o cada 2 años si se usa la citología líquida; a los 30 años, las mujeres que han tenido 3 citologías consecutivas satisfactorias, con resultados normales o negativos, pueden controlarse cada 2 o 3 años (al menos que hayan tenido antecedentes de exposición al DES in útero, sean HIV+ o estén inmunosuprimidas por transplante de órganos, quimioterapia o corticoideoterapia crónica). • Citología Líquida: como alternativa de la citología convencional: la citología líquida puede utilizarse como método de screening con un intervalo de 2 años; a los 30 años, las mujeres que han tenido 3 citologías consecutivas satisfactorias, con resultados normales o negativos, pueden controlarse cada 2 o 3 años (al menos que hayan tenido antecedentes de exposición al DES in útero, sean HIV+ o estén inmunosuprimidas por transplante de órganos, quimioterapia o corticoideoterapia crónica). • Test de DNA HPV con citología com método de screening: al momento de publicar esta guía el test de DNA HPV no es un método de screening aprobado por FDA. De aprobarse la ACS recomienda que en mujeres mayores de 30 años, como un método alternativo a la citología convencional, la combinación de citología convencional o líquida con el test de DNA HPV de alto riesgo podría realizarse cada 3 años. Deberían desarrollarse guías para el manejo de aquellas mujeres con citologías satisfactorias negativas y tests de DNA HPV de alto riesgo positivos. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 27 de 33 CUADRO COMPARATIVO DE LAS 3 GUIAS EXPUESTAS ACS (2002) USPSTF (2003) ACOG (2003) Aproximadamente a los 3 años de inicio de la actividad sexual, pero no mas allá de los 21 años A los 3 años de iniciada la actividad sexual o a los 21 años, lo que ocurra primero Aprox. A los 3 años de inicio de la actividad sexual, pero no mas allá de los 21 años Citología Convencional Anualmente; cada 2 o 3 años en aquellas mujeres ≥ 30 años con 3 citologías negativas* Al menos cada 3 años Anualmente; cada 2 o 3 años en aquellas mujeres ≥ 30 años con 3 citologías negativas* Si se usa Líquida Anualmente; cada 2 o 3 años en aquellas mujeres ≥ 30 años con 3 citologías negativas* Evidencia insuficiente Anualmente; cada 2 o 3 años en aquellas mujeres ≥ 30 años con 3 citologías negativas* Si se usa test de HPV Cada 3 años si el test de HPV y la Citología son negativos Evidencia insuficiente Cada 3 años si el test de HPV y la Citología son negativos Finaización del screening En mujeres ≥ 70 años, con ≥ 3 tests consecutivos negativos y sin antecedentes de citologías anormales en los últimos 10 años* En mujeres > 65 años, con tests previos negativos y que no tienen otros factores de riesgo para cancer cervical No hay evidencia concluyente para establecer la edad de finalización del screening Post histerectomía total Finalizar cuando la histerectomía fue realizada por patología benigna y no exste antecedebte de SIL de alto grado* Finalizar cuando la histerectomía fue realizada por patología benigna Finalizar cuando la histerectomía fue realizada por patología benigna y no exste antecedebte de SIL de alto grado* Comienzo del screening Intervalo del screening Citología *Se aplican excpciones: inmunosupresión; antecedentes de exposición al DES GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 28 de 33 VIII. Cambios porpuestos para el screening del Cáncer Cervical a partir de la incorporación de la vacunación profiláctica de rutina Se proponen cambios en las guías de screening del cáncer cervical a partir de la implementación de la vacuna profiláctica23 Los nuevos protocolos de prevención del cáncer cervical incorporando las vacunas profilácticas al screening, tienen la finalidad de completar el rol del Papanicolaou en la erradicación del Cáncer Cervical, incrementando los beneficios en la población de los países en vías de desarrollo, donde los programas de screening no se respetan adecuadamnete o son inexistentes24 Tomamos en consideración un trabajo de Sue Goldie25, quien trabaja mucho en análisis de costo-efectividad en el cancer cervical. Desde el advenimiento de las vacunas y el test de DNA HPV, es tiempo de reconsiderar cambios en las guías para el screning del cancer cervical. Estas guias fueron actualizadas en los años 2001 y 2003, pero avances realizados desde entonces sugieren que un cambio en las estrategias de screening podría resultar costo-efectiva. Se utilizaron modelos matemáticos para predecir el impacto de varias técnicas de screening en mujeres vacunadas y no vacunadas. Actualmente las guias recomiendan realizar el screening mediante la citología, y usar el test de DNA HPV solo cuando los resultados son inciertos; Goldie y col sugieren que sería mas costo-efectivo continuar el screening usando citología cervical con test de DNA HPV cuando esta está alterada en mujeres entre los 21 y 25 años y cambiar por el test de DNA HPV con citología como triage (es decir cuando el test es positivo para HPV de alto riego) en mujeres mayores de 30 años. Para las 40 millones de niñas que se vacunarían en los próximos 20 años, sugieren que (a condición que las vacuans proporcionen inmunidad duradera) el screening luego de los 25 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Screening de cáncer de cuello uterino Página 29 de 33 años debería realizarse con menor frecuencia. (Actualmente, las recomendaciones son de screening annual con citología convencional y cada 2 o 3 años con citología líquida) Estos análisis "expresan indudablemente la urgencia de desarrollar nuevas recomendaciones para el screening en un futuro cercano" Sin embargo, el desarrollo de novedosos marcadores biológicos que son mas apropiados para el screening en la era de la vacunación serían necesarios para desarrollar guias de screening costo-efectivas. Otros métodos de screening deberán desarollarse". Para alcanzar la especificidad necesaria, dichos métodos deberán detectar cambios asociados con oncogénesis, mas que la detección de la infección por HPV (como la detección de genes producto del HPV) o cambios inducidos por la presenia de HPV (como cambios en varias moléculas asociadas al control del ciclo celular). Tales métodos podrían además ayudar a indicar cuales de las lesions de alto grado detectadas en mujeres muy jóvenes tienen el riesgo de progresión IX. Screning en Argentina En el Ministerio de Salud de la Nación funciona el Subprograma de Detección Precoz de Cáncer de Cuello Uterino que tiene como objetivos reducir la mortalidad por cáncer de cuello uterino, prevenir el carcinoma invasor a través de la detección, diagnóstico y tratamiento temprano de la enfermedad en sus etapas preinvasoras, y garantizar el tratamiento adecuado y mejorar la calidad de vida en las pacientes con cáncer avanzado de cuello uterino. Este subprograma propone la realización de PAP en el contexto de una pesquisa de masa organizada a partir de los 35 años hasta los 64 años, con intervalos de 3 años26 La meta planteada originalmente fue lograr una cobertura del 90% para el 2006, de al menos una citología para cada mujer entre 35 y 64 años. Desde el año 2003 se llevaron a cabo acciones de fortalecimiento de programas de detección de cáncer de cuello en ocho provincias (Jujuy, Salta, Tucumán, Santiago del Estero, Misiones, Corrientes, Chaco y Formosa). Estas provincias organizaron sus programas, se consolidaron equipos GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 30 de 33 provinciales capacitados, se implementaron controles de calidad de laboratorios, y se desarrolló una herramienta informática (SIPAP), entre las acciones más importantes. En este grupo etario de 35 a 64 años, la coberturaen en esta encuesta fue del 85,8% a nivel nacional. El Programa Médico Obligatorio incluye la realización de programas de prevención, dentro de los cuales se incluye la realización de mamografía y PAP. X. CONCLUSIONES Resultan interesantes las conclusiones de Spitzer27 quien dice que la introducción del screening del cancer cervical ha sido el factor que produjo la reducción en el mundo de la mortalidad debido al mismo. La relativamente reciente aprobación del test de DNA HPV por FDA usado en combinación con la citología en mujeres ≥30 años permitió extender el intervalo de screening a 3 años, sin causar disminución de la sensibilidad en comparación con la realización de citología líquida anual y con mejor sensibilidad si se compara con la realización de citología convencional anual. Análisis de fármaco-economía para Estados Unidos y países en desarrollo indican que la combinación de la citología con el test de HPV constituye un acercamiento mas costo-efectivo que el screening con citología convencional para la prevención del Cáncer Cervical. Las guías de los Estados Unidos dicen que es razonable considerar la utilización de este screening con métodos combinados cada 3 años en mujeres ≥30 años. Si queremos extrapolar estas consideraciones a la población argentina no encontramos con que el éxirto del screening mediante la citología covencional reside en la repetición del screening en intervalos breves de tiempo (1 año), lo que aumenta el costo y a su vez no todas las pacientes acuden a realizar el Papanicolaou como corresponde. El escenario que encontramos es que son siempre las mismas mujeres las que acuden a su control citológico, mientras que hay otras que por desconocimiento o descuido de su salud no acuden nunca, tornando este acto desparejo, sin lograr el efecto deseado y aumentando el costo-beneficio por la repetición de tests innecesarios. Otra consideración a tener en cuenta es que es desproporcionadamente cara la Captura Híbrida en relación a los países desarrollados y que GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 31 de 33 a su vez es económico para los sistemas de salud realizar colposcopías, incluyendo costos de toma de biopsias y su análisis histológico. De esto surge que las guías propuestas para Estados Unidos no son fácilmente extrapolables a nuestra población donde el screening mediante Papanicolaou junto a la colposcopía evita los casos de Cáncer Cervical que ocurren por falsos negativos citológicos. Las vacunas bivalente y cuadrivalente para la prevención de la infección por HPV, han sido aprobadas actualmente por ANMAT; deberán considerarse estrategias razonables para integrar al screening con la vacunación para asegurar la salud de las mujeres28 Estas vacunas no eliminarán la necesidad de realizar el screening del cáncer cervical por varias razones: 1) muchas mujeres se encuentran fuera de las indicaciones de la vacuna 2) las mujeres infectadas antes de la aplicación de la vacuna no recibirán protección 3) las vacunas no previenen contra todos los tipos carcinogénicos de HPV, por lo que las mujeres continúan con rieso de precancer y cancer por otros tipos de HPV La vacuna cuadrivalente tiene además la ventaja de otorgar protección hacia las verrugas genitales tanto en mujeres como en hombres. REFERENCIAS 1. Walboomers JMM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human Papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999;189:12-19. 2. Wiener H., Klinkhamer P y col European Guidelines for quality assurance in cercvical cancer screening. Recommendations for cytology laboratories Cytopathology 2007; 18: 67–78 ª European Communities 2007 3. Arbyn M., Herbert A y col European Guidelines for quality assurance in cercvical cancer screening. Recommendations for collecting samples for conventional and liquid-based cytology Cytopathology 2007; 18: 133–139 4. Sankaranarayanan R, Budukh AM and Rajkumar R. Effective screening programmes for cervical cancer in low- and middle- income developing countries. Bulletin of the World Health Organization. 2001; 79 :954-962 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 32 de 33 5. Naud P, Camozzato A, Hammes L, et al. Cervical cancer screening in Porto Alegre, Brazil: Alternative methods for detecting cancer precursors in a developing country. J. Lower Gen Tract Dis 2001; 5:24-28 . 6. Sankaranarayanan R, Syamalakumary B, Wesley R, et al. Visual inspection with acetic acid in the early detection of cervical cancer and precursors. Int. J.Cancer 1999; 80: 161-163. 7. Denny L, Kuhn L, Pollack A and et al. Direct visual inspection for cervical cancer screening: an analysis of factors influencing test performance. Cancer 2002; 94:1699-1707. 8. Belinson JL, Pretorius RG, Zhang WH and et al. Cervical cancer screening by simple visual inspection after acetic acid. Obstet Gynecol 2001; 98 :441-444.. 9. Cox Thomas J. Clinical role of HPV Testing. Obstet Gynecol Clinics North Am 1996; 23(4):811-851 10. Gustaffson L, Sparen P, et al. Low efficiency of citologic screening for cancer in situ of the cervix in older women. Int J Cancer 1995; 63:804-809 11. Lin CT, Tseng CJ, Lai CH, et al. High risk HPV DNA detection by Hybrid Capture II. An adjuntive test for midly abnormal cytologic smears in women >50 años. J Reprod Med 2000; 45(4):345-350 12. Cox TJ. What have we learned to date about HPV is the road ahead clearer? HPV Summit 99. Chamonix. France. 1999; 4-5. 13. Cox T., Cuzick J. HPV DNA testing in cervical cancer screening: From evidence to policies Gynecol Oncol 2006; 103: 8–11 14. Clinical utility of HPV-DNA detection: triage of minor cervical lesions, follow-up of women treated for high-grade CIN: an update of pooled evidence. Arbyn M., Paraskevaidis e y col Gynecol Oncol 2005; 99 (3 Suppl 1): S7-11 15. Nanda K., Douglas MHS y col Acuracy of the Papanicolaou Test in Screening for and follow-up of Cervical Cytologic Abnormalities: A Systematic Review Ann Intern Med. 2000;132:810-819 16. Arby,,n M., Bergeron C col Liquid compared with Conventional Cytology. A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol 2008; 111: 167-77 17. Koliopoulos G y col. Diagnostic Accuracy of human papillomavirus testing in primary cervical screening: A systematic review and meta-analysis of non-randomized studies Gynecologic Oncology 2007; 104: 232–246 18. http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf/uspstopics.htm. 19. ACOG Practice Bulletin Cinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists 2003 Nº 45; 1025 (2): 417-427 20. ACOG Practice Bulletin Cinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists 2005 Nº 61; 105 (4): 905-918 21. http://www.acog.org/from_home/publications/press_releases/nr07-31-03-1.cfm 22. Saslow D., Runowicz C y col ACS Guideline for the Early Detection of Cervical Neoplasia and Cancer CA Cancer J Clin 2002; 52:342-362 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Screening de cáncer de cuello uterino Gin-1 Año 2008 - Revisión: 0 Página 33 de 33 23. Bosch X., Harper D Prevention strategies of cervical cancer in the HPV vaccine era Gynecol Oncol 2006; 103:21-24 24. Bosch FX., Castellagué X., Sanjosé S HPV and cervical cancer: screening or vaccination? Br J Cancer 2008; 98: 15 – 21 25. Goldie S y col Cambios propuestos en el screening del cancer cervical podrian ser costo-efectivos J Natl Cancer Inst. 2008;100:308-320, 290-291. 26. Subprograma de detección precoz de cáncer de cuello uterino. Ministerio de Salud de la Nación. http://www.msal.gov.ar/htm/site/pdf/dpccu.pdf 27. Spitzer M Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection Gynecol Oncol 2007; 107: S14–S18 28. Schiffman M. Integration of human papillomavirus vaccination, cytology, and human papillomavirus testing. Cancer 2007;111:145–53.
