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Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2013;32(5):301–309
Formación Continuada
La neuroimagen molecular en las demencias degenerativas
J.F. Jiménez Bonilla∗ y J.M. Carril Carril
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital «Marqués de Valdecilla», Universidad de Cantabria, Santander, España
información del artículo
r e s u m e n
Historia del artículo:
Recibido el 6 de mayo de 2013
Aceptado el 26 de junio de 2013
On-line el 9 de agosto de 2013
En el contexto de las limitaciones de la imagen estructural, los estudios de perfusión y metabolismo
cerebral con SPECT y PET han aportado información relevante en el estudio del deterioro cognitivo.
La introducción de radiotrazadores de amiloide cerebral ha replanteado la estrategia diagnóstica en
torno a la enfermedad de Alzheimer (EA), considerada actualmente un «continuum». En este nuevo
paradigma, la carga amiloide creciente se asocia al estadio preclínico y de deterioro cognitivo leve (DCL)
de la enfermedad y ha podido ser objetivada en exploraciones «in vivo» gracias a la introducción del
11
C-PIB y los tomógrafos PET.
Las características de la imagen 11 C-PIB son una elevada retención específica cortical cerebral en los
casos positivos, con distribución topográfica característica y no retención en los negativos. Junto a la PET
con 18 F-FDG constituye la base de la neuroimagen molecular como biomarcador y se está valorando su
significado pronóstico en estudios longitudinales. La PET con 11 C-PIB se ha consolidado como la técnica
óptima para valorar la presencia de amiloide cerebral, pero la necesidad de un ciclotrón cercano para su
síntesis limita su disponibilidad, por lo que se están introduciendo trazadores análogos marcados con 18 F.
Nuestra experiencia en los 2 últimos años aplicando el 11 C-PIB, primero en fase investigadora y después
en la clínica, ha constatado la utilidad de la técnica en el campo asistencial, tanto de forma aislada
como en combinación con la FDG. Así pues, la imagen de amiloide ha demostrado ser una herramienta
útil en el diagnóstico diferencial de la demencia y un método prometedor de diagnóstico precoz y
evaluación de tratamientos futuros.
© 2013 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
11
C-PIB
Tomografía de emisión de positrones
Demencia
Imagen molecular
Imagen de amiloide
Enfermedad de Alzheimer
Molecular neuroimaging in degenerative dementias
a b s t r a c t
Keywords:
11
C-PIB
Positron emission tomography
Dementia
Molecular imaging
Amyloid imaging
Alzheimer’s disease
In the context of the limitations of structural imaging, brain perfusion and metabolism using SPECT and
PET have provided relevant information for the study of cognitive decline. The introduction of the radiotracers for cerebral amyloid imaging has changed the diagnostic strategy regarding Alzheimer’s disease,
which is currently considered to be a «continuum.» According to this new paradigm, the increasing amyloid load would be associated to the preclinical phase and mild cognitive impairment. It has been possible
to observe «in vivo» images using 11 C-PIB and PET scans.
The characteristics of the 11 C-PIB image include specific high brain cortical area retention in the positive
cases with typical distribution pattern and no retention in the negative cases. This, in combination with
18
F-FDG PET, is the basis of molecular neuroimaging as a biomarker. At present, its prognostic value is
being evaluated in longitudinal studies. 11 C-PIB-PET has become the reference radiotracer to evaluate the
presence of cerebral amyloid. However, its availability is limited due to the need for a nearby cyclotron.
Therefore, 18 F labeled radiotracers are being introduced. Our experience in the last two years with 11 CPIB, first in the research phase and then as being clinically applied, has shown the utility of the technique
in the clinical field, either alone or in combination with FDG. Thus, amyloid image is a useful tool for the
differential diagnosis of dementia and it is a potentially useful method for early diagnosis and evaluation
of future treatments.
© 2013 Elsevier España, S.L. and SEMNIM. All rights reserved.
La imagen funcional en el contexto de las demencias
neurodegenerativas. Papel de la imagen molecular
El aumento de la esperanza de vida ha convertido al deterioro
cognitivo en un problema de salud mundial de primera magnitud
y las previsiones de la OMS señalan que lo será todavía más en las
∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.F. Jiménez Bonilla).
próximas décadas1 . Se estima que hacia el año 2050, una de cada
5 personas tendrá más de 60 años y que si actualmente 24 millones de personas tienen demencia, esta cifra se duplicará en 2040,
siendo la enfermedad de Alzheimer (EA) la causa más prevalente2,3 .
En los cuadros de demencia, el diagnóstico etiológico definitivo solo
puede ser hecho posmortem, sin embargo, la neuroimagen es útil
para realizar un diagnóstico diferencial en vida, proporcionando
una representación más específica del sustrato neuropatológico
que la clínica, que en estos procesos muestra una marcada variabilidad interindividual4,5 .
2253-654X/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. y SEMNIM. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.remn.2013.06.012
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Tabla 1
Diagnóstico diferencial de las Demencias con trazadores de perfusión (SPECT) y
metabolismo (18 F-FDG-PET)
Enfermedad Alzheimer
Demencia vascular
Demencia
fronto-temporal
Demencia asociada a
enf. Parkinson
Demencia cuerpos de
Lewy
Afectación en área parietal, temporal y cingulado
posterior
- preservación relativa córtex 1.◦ sensoriomotor y
visual
- fases precoces, déficit asimétrico
- fases más avanzadas déficit bilateral simétrico
Hipoperfusión e hipometabolismo cortical,
subcortical y cerebeloso en focos múltiples
Afectación córtex frontal y temporal antero-medial
- más precoz y severo que parietal y temporal
lateral
- preservación de córtex sensorio-motor y visual
Similar a EA pero más preservado córtex
temporo-mesial y menos el visual-occipital
Similar EA pero menos preservado occipital y
cerebelo
Modificado de Silverman10 .
Las técnicas de neuroimagen experimentaron un impulso decisivo con la incorporación de la tomografía computada, inicialmente
desarrollada para la tomografía de emisión (SPECT) pero aplicada
rutinariamente en la tomografía de transmisión (TAC). Las pruebas
de imagen estructural clásica han mostrado una gran capacidad
para detectar lesiones cerebrales expansivas o de otro tipo que
pudieran manifestarse con signos de deterioro cognitivo, pero su
utilidad en el diagnóstico de las demencias neurodegenerativas
es escasa porque las alteraciones que revelan son tardías y poco
específicas.
Idealmente, sería deseable un diagnóstico específico cuando la
carga de la enfermedad o su extensión fueran aún insuficientes
para causar un deterioro significativo y los tratamientos pudieran
detener la progresión o prevenir un déficit irreversible. Sobre esta
premisa, que la alteración funcional precede a la estructural, se desarrolló la neuroimagen metabólica funcional, uniendo el desarrollo
tomográfico (SPECT y tomografía de emisión de positrones [PET])
con la introducción de los radiotrazadores de flujo y metabolismo
cerebral6–9 .
Los estudios de perfusión cerebral con 99m Tc-HMPAO y 99m TcECD identifican más precozmente las alteraciones asociadas a las
demencias neurodegenerativas, con patrones característicos de
alto valor predictivo positivo y ayudan a establecer un diagnóstico diferencial más certero entre estos procesos y las demencias
de origen vascular o multiinfarto (tabla 1 y fig. 1). En este mismo
sentido, en virtud del acoplamiento funcional flujo-metabólico, los
estudios PET con 18F F-FDG aportaron mejores resultados diagnósticos por la mayor resolución espacial de los tomógrafos PET y
el carácter más fisiológico de la glucosa marcada empleada como
radiotrazador (tabla 2 y fig. 2). Sin embargo, a pesar de su extraorTabla 2
Comparación SPECT de perfusión/18 F FDG PET
• Los radiotrazadores y la instrumentación difieren, pero los principios de
interpretación, y los procesos neurobiológicos subyacentes son similares
• Diferencias:
–Peor resolución espacial de las imágenes SPECT (12 mm) comparadas
con PET (6-8 mm)
–A veces, en la enfermedad cerebrovascular, hay pérdida del
acoplamiento flujo-metabólico
–En general, la magnitud del hipometabolismo apreciado en PET es
mayor que la de la hipoperfusión valorada en SPECT
• Resultados similares, pero menos sensibilidad y exactitud diagnóstica para la
SPECT
• La PET añade un 15% aproximadamente de exactitud diagnóstica en la EA
• La mayor sensibilidad de la PET es especialmente relevante para identificar
la presencia de la EA en sus inicios precoces (deterioro cognitivo incipiente)
cuando la neurodegeneración es menor y se puede instaurar tratamiento
dinario valor, ambas técnicas comparten una limitación común: su
inespecificidad en relación con la etiología del proceso neurodegenerativo. Reflejan déficit de función, pero no realizan un diagnóstico
«positivo» de la enfermedad10 .
En paralelo, con un fundamento diferente, la resonancia magnética nuclear (RNM) ha recorrido un camino también espectacular,
aportando información estructural y volumétrica muy valiosa. Además, basándose en esos principios estructurales, ha desarrollado
aproximaciones diagnósticas de la función cerebral (RNMf). Ambas,
RNM y neuroimagem metabólica funcional, cuentan con desarrollos informáticos potentes para realizar estimaciones topográficas y
de variables cuantitativas con proyección relevante en la investigación y en la asistencia clínica y ya está disponible la imagen de fusión
y multimodalidad PET/TAC y PET/RNM que combina ambos tipos
de información. Todo ello, junto a los estudios de imagen molecular de la neurotransmisión, permite caracterizar y manejar un buen
número de estos procesos11 .
Hoy se conoce que la base común de muchos procesos neurodegenerativos es la acumulación patológica de diferentes péptidos
o proteínas, como la ␤-amiloide en la EA. Estos depósitos pueden originar una cascada de alteraciones en la neurotransmisión,
activación de mecanismos inflamatorios, muerte neuronal y atrofia del tejido cerebral12,13 . Uno de los problemas principales de
los criterios diagnósticos basados exclusivamente en la clínica es
que cuando el paciente los reúne para establecer el diagnóstico
de demencia, la enfermedad responsable es ya muy extensa. Estas
consideraciones, junto a otros avances en la neurociencia, han
conducido a un cambio de paradigma basado en el concepto de
biomarcadores, considerando la demencia como el estadio final del
deterioro del «continuum cognitivo»14 .
La neuroimagen molecular como biomarcador. Un nuevo
paradigma de la enfermedad de Alzheimer
Un biomarcador se define como una característica que puede
ser medida objetivamente y evaluada como indicador de un proceso biológico normal, patológico o de respuesta a una intervención
farmacológica. La identificación de biomarcadores es el nuevo
contexto donde se mueve el estudio de estas enfermedades, y
en este sentido, la neuroimagen es considerada uno de ellos. La
neuroimagen molecular estudia «in vivo» los mecanismos implicados en los procesos neurodegenerativos, permitiendo en la
clínica diaria un diagnóstico precoz, un diagnóstico diferencial,
una valoración pronóstica y la monitorización del efecto de las
terapias empleadas, así como el ensayo y valoración de nuevas
terapias15 .
En julio de 2011, the National Institute on Aging (NIA)Alzheimer’s Association publicó unas guías diferenciando la
demencia de Alzheimer (DA) de los cambios que la preceden o
acompañan, y que de una forma general se conocen como EA16–19 .
A la vista de los nuevos datos, proporcionados especialmente por la
contribución del 11 C-PIB, se enfatizaba la necesidad de definir mejor
la demencia asociada a la EA, distinguiéndola de otras demencias
y señalaba la necesidad de incorporar los nuevos conocimientos
sobre la progresión de la enfermedad.
Las nuevas guías proponen basarse en criterios anatomopatológicos más que clínicos y reflejar la comprensión actual de los
mecanismos moleculares de la EA. Los criterios de DA permanecían
intocables desde 198420 y las nuevas guías suponen una redefinición de la EA, introduciendo el concepto de biomarcadores y
enfatizando la importancia de la comorbilidad en los pacientes
de edad avanzada. Las guías, que tienen prevista su actualización
periódica, consideran la EA como un «continuum» donde se pueden
distinguir 3 fases. Cada fase de la enfermedad está caracterizada
por un núcleo de criterios clínicos (deterioro cognitivo leve [DCL]
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D. Vascular
D. Pick
D. Alzheimer
Figura 1. Diferentes patrones de perfusión cerebral obtenidos mediante SPECT con 99m Tc-HMPAO en pacientes con demencia vascular (fila superior), demencia de Pick (fila
intermedia) y DA (fila inferior).
y demencia) y la probabilidad de que ese deterioro cognitivo sea
debido a EA está matizada por un conjunto de biomarcadores.
También recomiendan que el riesgo genético y los biomarcadores
químicos y de neuroimagen se utilicen en el campo de la investigación para completar los datos neuropatológicos posmortem.
Los biomarcadores propuestos para la EA se dividen en:
1. Biomarcadores de la acumulación de ␤-amiloide: la imagen PET
positiva de incremento de la carga amiloide cerebral y el descenso de los niveles de A␤ 42 en el cefalorraquídeo (LCR)..
2. Biomarcadores de degeneración o daño neuronal: hipometabolismo de FDG en PET; el incremento de proteína tau y tau
fosforilada en el LCR y la atrofia cerebral valorada en RNM del
hipocampo, corteza entorrinal, córtex temporal lateral y/o parietal medial y basal.
Los cambios en estos biomarcadores parecen seguir un patrón
temporal, con un depósito de ␤-amiloide en el cerebro en el inicio, seguido de una evidente neurodegeneración y finalmente la
aparición de síntomas clínicos. En el momento en que la memoria
99mTC-ECD-SPECT
FDG-PET
Figura 2. Paciente con demencia debida a enfermedad de Alzheimer. En la fila superior se muestran cortes transversales de una SPECT de perfusión realizada a este paciente
con 99m Tc- ECD y en la fila inferior el estudio PET del mismo paciente obtenido con 18 F-FDG.
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Aβ42 en LCR
Aβ imagen
FDG-PET
Tau en LCR
Volumen hipocampal en RNM
Deterioro funcion cognitiva
Deterioro actividad diaria
Indicadores clinicos
Biomarcadores
Normal
DCLP
DCL
Demencia
Estadio clinico de la enfermedad
Figura 3. Representación de la variación de diferentes biomarcadores a lo largo del
tiempo en el nuevo paradigma de la EA como un «continuum».
episódica se deteriora, la carga amiloide ha alcanzado una meseta
y permanece relativamente estable, mientras los marcadores de
neurodegeneración se hacen positivos y empeoran, a la vez que la
clínica progresa.
Así, las nuevas guías implican una redefinición de la EA, con un
inicio asintomático de duración desconocida, un periodo sintomático que no compromete la autonomía del paciente y una fase final
de deterioro cognitivo severo de demencia. Estas 3 fases compondrían el espectro temporal de la EA, que ahora es entendida como
un «continuum»21,22 (fig. 3) con 3 etapas:
1. Estadio preclínico: el más precoz, definido por cambios en biomarcadores pero sin clínica en el paciente.
2. DCL debido a EA: con un núcleo consistente de criterios clínicos
que lo definen.
3. Demencia: deterioro clínico con las alteraciones descritas de biomarcadores.
La EA ya no se identifica, como hasta ahora, con la etapa de
demencia, sino que la demencia es el final del proceso. Entre estas
3 fases hay un solapamiento y puede ser difícil de identificar el
momento exacto de transición de una a otra. El término DCL debido
a EA ha sido propuesto para describir esa segunda fase prodrómica
o de predemencia; y es en la fase de DCL y en la preclínica donde
podríamos buscar nuevas opciones terapéuticas.
La neuroimagen PET con 18 F-FDG tiene un papel central en
este panel de biomarcadores, detectando «in vivo» las alteraciones en el metabolismo y los cambios patológicos que subyacen en
el comienzo de la fase de DCL y de demencia, y por otra parte,
la neuroimagen PET de amiloide permite la detección precoz de
las fases presintomáticas de la EA además de constituir un criterio para excluir otras causas diferentes de la EA en el contexto
clínico de un DCL o una demencia23,24 . No obstante, la generación de conocimiento en este campo se produce a tal velocidad,
que explica que continuamente aparezcan propuestas nuevas que
modifican o completan a las anteriores y se precise una continua
actualización25–28 .
Tanto es así que recientemente, the Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (SNMMI) & Alzheimer Association han
publicado conjuntamente unos criterios de uso apropiado e inapropiado de la exploración de imagen amiloide cerebral, basados en
un consenso de expertos que han analizado numerosos escenarios
clínicos posibles de aplicación de la misma27 . Ello ha provocado,
en ese sentido, una toma de posición por parte de otros autores,
que han señalado el carácter restrictivo de esta lista de indicaciones, subrayando la importancia de no asumirlos como una guía
clínica, que debería contemplar más aspectos aún no suficientemente conocidos, como la correlación de la imagen de amiloide con
otros biomarcadores, especialmente la 18 F-FDG-PET y la valoración
adecuada del coste-beneficio de la exploración28 .
Nuestra opinión, en este sentido, es que aún es pronto para
conocer en profundidad todo el potencial de la técnica, que en un
futuro vendrá definido por los tratamientos eficaces que puedan
desarrollarse, pero que los criterios propuestos son útiles para
guiar las indicaciones en un contexto asistencial. La incorporación
de la exploración con trazadores de amiloide cerebral en nuestro contexto asistencial especializado está teniendo un impacto
importante en la caracterización diagnóstica del paciente con
deterioro cognitivo, contribuyendo al diagnóstico diferencial de
estos procesos y aportando confianza al neurólogo en su enfoque
práctico.
La ␤-amiloide
La ␤-amiloide es el principal componente de las placas amiloides características de la EA. La ␤-Amiloide puede contener 40 o 42
aminoácidos que se pliegan en fibrillas con estructura laminar, las
cuales pueden ligar colorantes como el rojo congo y las tioflavinas
S y T29 . La proteína ␤-amiloide es altamente polimórfica y puede
asumir un rango de estructuras cuaternarias que tienen diferentes
propiedades biológicas y neurotóxicas. Se forma después de una
escisión secuencial de la proteína precursora de amiloide (APP) por
la acción sucesiva de beta y gamma secretasas y forma dímeros y
oligómeros, los cuales pueden progresar a polímeros insolubles o
grandes agregados desordenados30 .
El depósito cerebral de ␤-amiloide es un acontecimiento precoz en el proceso de la enfermedad, que puede ocurrir más de una
década antes de que las personas muestren síntomas clínicos de
la EA31 . Los trazadores PET de amiloide proporcionan una medida
cuantitativa «in vivo» de la carga de amiloide cortical insoluble, tienen baja afinidad por la amiloide fibrilar y su ligazón a los sitios
no fisiológicos de unión de la ␤-amiloide es reversible y puede
ser bloqueada por tioflavina «fría». Aunque estos trazadores tienen
como blanco la ␤-amiloide fibrilar, no son específicos para un pool
particular de ␤-amiloide, sino que deberían considerarse como un
marcador general de la carga cerebral amiloide. Los mecanismos
de producción y aclaramiento de la ␤-amiloide se han convertido
en objeto de investigación de nuevas dianas terapéuticas, investigándose inmunoterapias pasivas antiamiloide, ensayos clínicos
con inhibidores de las secretasas e inmunización antiamiloide32 .
En este contexto, la cuantificación de la imagen PET de amiloide
puede jugar un papel importante.
La Imagen PET-Amiloide: 11 C-PIB
Instrumentación: la tomografía de emisión de positrones en el
estudio de la función cerebral
La PET es una técnica de imagen molecular que permite conocer la distribución de un radiotrazador emisor de positrones en el
organismo, o en un órgano concreto, como el cerebro. Así, cuando
un positrón es emitido desde el núcleo de un átomo, viaja pocos
milímetros hasta interaccionar con un electrón, aniquilándose en 2
fotones de 511 KeV que se alejan formando un ángulo de 180◦ . Por
ello, los tomógrafos están equipados con anillos de detectores de
centelleo, como el germaniato de bismuto (BGO) o el orto-silicato
de lutecio (LSO) que registran eventos en coincidencia, con una ventana temporal de pocos nanosegundos. Los emisores de positrones
empleados más frecuentemente para imagen cerebral son el 15 O
(t ½ aprox. 2 min), el 11 C (t ½ aprox. 20 min) y el 18 F (t ½ aprox.
110 min) y la resolución espacial de los actuales tomógrafos PET
oscila entre 3-8 mm.
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J.F. Jiménez Bonilla, J.M. Carril Carril / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2013;32(5):301–309
La gran fortaleza de la imagen PET es la posibilidad de explorar y medir aspectos concretos de la función cerebral, cuando
se dispone del radiotrazador adecuado. Así, disponemos de un
amplio elenco de radiotrazadores PET que valoran el flujo sanguíneo cerebral, el metabolismo glucolítico cerebral (la 18 F-FDG), la
neurotransmisión colinérgica (receptores nicotínicos, muscarínicos y de acetil-colinesterasa), dopaminérgica, serotoninérgica, los
receptores benzodiazepínicos, y otros relacionados con la neurooncología (síntesis de DNA, hipoxia o síntesis de aminoácidos)11 . La
investigación reciente de la aportación de un radiotrazador como el
11 C-PIB está permitiendo obtener datos que antes solo era posible
certificar en las autopsias.
Radiotrazadores de ˇ-amiloide: desarrollo «in vitro» e «in vivo»
La búsqueda de ese radiotrazador se inició hace años, con
una amplia investigación básica «in vitro» e «in vivo» en modelos
animales. Se investigaron numerosas moléculas, entre las que
destacaron los derivados del rojo congo, como la chrysamina-G, la
tioflavina y sus derivados, derivados del stilbene, el naranja de acridina y derivados del DNNP. Un intento precoz de obtener imagen
amiloide PET «in vivo» en humanos fue el empleo de 18 F-FDNNP
por Shoghi-Jadid et al.33 en 2002, en un grupo de 9 pacientes con
EA y 7 controles. En él se refiere que durante el intervalo entre los
60-120 min postinyección se apreció una retención absoluta de
18 F-FDNNP en la región frontal, parietal, temporal y occipital que
excedía a la de la región de referencia (la protuberancia), entre un
10-15%, observándose la mayor retención del radiotrazador
(un 30% > región de referencia) en el hipocampo, amígdala y corteza
entorrinal.
En paralelo, Mathis et al.34 en 2003, desarrollaban el 11 C-6-OH
BTA-1, que comenzó a ser conocido como compuesto B de Pittsburg
o PIB, apreciando su unión al córtex frontal en cerebros de autopsia. Bacskai et al.35 , en 2003, validaron la molécula en un modelo
murino transgénico de EA, apreciando que en los ratones con EA, a
los 3 minutos de la i.v. era captada por la placa amiloide mientras
que en los ratones sanos, se aclaraba rápidamente.
En 2004 Klunk et al.36 realizaron en Uppsala (Suecia) el primer
estudio en humanos con 11 C-PIB, en un grupo de 16 pacientes con
EA ligera (MMSE 18-28) y 9 controles sanos. En él se reflejaba una
robusta diferencia entre el nivel y el patrón de retención del PIB
en los pacientes con EA comparado con los controles sanos. El 11 CPIB presentaba una retención más importante en el córtex frontal
(2 veces mayor que en los controles) mientras que la retención era
similar en áreas preservadas relativamente de depósito de amiloide
(sustancia blanca subcortical, protuberancia y cerebelo). También
señaló una correlación inversa entre el grado de metabolismo cerebral medido por FDG-PET y la retención de 11 C-PIB en el lóbulo
parietal.
El 11 C-PIB: cinética como radiotrazador y parámetros de
adquisición de la imagen de tomografía de emisión de positrones
La investigación para hacer factible estudios de imagen amiloide
se marcó como objetivo determinar «in vivo» la distribución regional y la concentración de las placas ␤-amiloides. Las características
requeridas para un radiotrazador de ␤–amiloide serían: 1. Alta
afinidad y selectividad por la estructura ␤-amiloide. 2. Bajo peso
molecular y lipofilia media: atravesar la barrera hematoencefálica,
alta captación inicial y rápido aclaramiento. 3. Alta estabilidad cerebral con metabolitos que no sean recaptados. 4. Posibilidad de ser
marcados con emisores de positrones. 5. Disponibilidad clínica37 .
El 11 C-PIB (N-methyl-[11C]2-[4-metilaminofenil]-6-hydroxybenzotiazol) ha sido el primer trazador específico para las placas
de ␤-amiloide con alta afinidad para los compuestos insolubles
y de baja afinidad para los solubles o amorfos y es considerado
11
C-PIB (–)
305
11
C-PIB (+)
Figura 4. Corte transversal medio de un sujeto sin retención cortical cerebral del
C-PIB, como ejemplo de exploración PIB negativa y de otro con retención cortical
cerebral de 11 C-PIB como ejemplo de exploración PIB positiva.
11
como la referencia de la imagen cerebral amiloide. Es un derivado
de la tioflavina T, un colorante para tinción histológica de placas
densas y marcable con 11 C34 . Los trazadores PET desarrollados
hasta la fecha tienen baja afinidad para la placa difusa, por eso la
PET puede ser negativa cuando solo hay placas difusas. El patrón
de distribución del 11 C-PIB se ha correlacionado adecuadamente
con el porcentaje de carga amiloide determinado con colorante en
los tejidos cerebrales de autopsia y ha sido el radiotrazador que ha
proporcionado las primeras imágenes de las placas ␤-amiloides «in
vivo», permitiendo el estudio de la biodistribución del radiotrazador en las diferentes regiones cerebrales y ha permitido establecer
patrones de captación en los pacientes con DA.
El aclaramiento de 11 C-PIB tiene diferentes patrones según la
región cerebral. Su unión a la sustancia gris es específica y reversible y la unión a la sustancia blanca inespecífica y no saturable36,38 .
Los pacientes con DA tienen una retención cortical mayor que los
controles del mismo rango de edad36 . Estos estudios pueden interpretarse visualmente con fiabilidad, en términos de claramente
positivo/negativo, y si esto no es así, se consideran no diagnósticos. Aunque se ha descrito que un estudio se considera positivo si
la captación cortical del radiotrazador es mayor o igual a la captación de la sustancia blanca, y que la sola existencia de retención
cortical de 11 C-PIB indica depósito cerebral de ␤-amiloide (fig. 4),
el significado concreto de estas consideraciones para su aplicación
general aún está siendo objeto de evaluaciones39,40 .
Los métodos de cuantificación utilizados difieren si se dirigen hacia una aplicación clínica (estudios estáticos), en los que
el cálculo de la ratio región/cerebelo a un tiempo determinado
postinyección del radiotrazador es fiable, o si se realiza en un contexto de investigación con estudios dinámicos. En ese marco de
investigación, empleando el método de Logan, podríamos utilizar
el análisis gráfico en múltiples tiempos para captaciones reversibles (MTGA) y la distribución volumen/ratio (DVR) con referencia
en cerebelo38,40 .
La mayoría de los trabajos utilizan la sustancia gris cerebelosa como región de referencia. Lo habitual es que allí la placa
amiloide sea mucho menos densa, sin embargo, en algunas circunstancias puede no ser recomendada, como en la EA familiar y
en estadios muy avanzados de demencia, en que se recomienda
la protuberancia40 . La ratio de ligazón córtico-cerebelosa proporciona una medida fiable de la carga amiloide cerebral y se expresa
como SUV ratio córtico/cerebeloso41 . Se estima una vez alcanzado
un aparente equilibrio estacionario a los 40-50 min de la administración del radiotrazador, siendo el tiempo de adquisición del
estudio entre 20-30 min42 . Solo se consideran las regiones corticales donde es conocido que se acumulan las placas amiloides. El SUV
ratio varía entre 1,3-1,6 como valor umbral superior de normalidad, dependiendo del tamaño y la colocación de las ROI cortical y
cerebelosa40 .
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J.F. Jiménez Bonilla, J.M. Carril Carril / Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2013;32(5):301–309
A
B
Normal
Figura 6. A. Estudio PET con 11 C-PIB negativo en paciente con DCL no amnésico. B.
Estudio PET con 11 C-PIB positivo en paciente con DCL amnésico.
D.C.L.
D.Alzheimer
11C
- PIB
18F
- FDG
Figura 5. Estudios con 18 F-FDG y 11 C-PIB en un sujeto normal (fila superior), un
sujeto con DCL (fila intermedia) y un sujeto con demencia debida a EA (fila inferior).
Imagen 11 C-PIB en las diferentes fases de la enfermedad de
Alzheimer: distribución del 11 C-PIB, correlación con la imagen
FDG-PET, la resonancia magnética nuclear y otros biomarcadores
En los pacientes con DA la retención cortical de 11 C-PIB se correlaciona con la distribución anatomopatológica cerebral de las placas
densas de ␤-amiloide. La ligazón regional es mayor en el córtex
frontal, girus cingulado, precuneus, estriado, córtex parietal y córtex temporal lateral. Por el contrario, la ligazón es menor en el
córtex occipital, sensoriomotor y en el córtex temporal mesial43,44
(fig. 5).
Se ha demostrado en series de autopsias, que la presencia
de placas de ␤-amiloide se incrementa con la edad y que en los
estudios con voluntarios como controles, en la mayoría no existe
retención cerebral cortical, y si existe, sigue un patrón topográfico
similar a la DA, pero con menor intensidad19 . El significado de
las captaciones de 11 C-PIB sigue estando bajo investigación. La no
captación tiene un elevado valor predictivo negativo, pero la retención de 11 C-PIB en los controles o pacientes ancianos sin alteración
cognitiva no siempre se asocia a desarrollo de DA o DCL20 .
En los pacientes con DCL, se observa retención cortical cerebral
de 11 C-PIB hasta en 2/3 de los pacientes, con una intensidad
de captación/retención intermedia entre aquellos con DA y los
controles, y con un patrón topográfico similar en giro cingulado
posterior, cingulado anterior y córtex frontal. Dentro de este grupo,
los DCL con predominio amnésico presentan con más frecuencia
retención de 11 C-PIB que los no amnésicos44–46 (fig. 6).
El comportamiento de la 18 F-FDG en el cerebro en estos pacientes también se ha estudiado, y contrastado con la retención de
11 C-PIB, apreciándose una correlación inversa, es decir, en aquellas regiones con mayor retención de 11 C-PIB, se suele asociar un
hipometabolismo de 18F F-FDG, tanto más intenso cuanto mayor es
la retención, excepto en el hipocampo, donde el hipometabolismo
es más severo en la DA que en el DCL, pero no hay retención de
11 C-PIB47,48 . Esta observación probablemente se relacione con el
desarrollo asincrónico de ovillos/proteína tau y las placas de amiloide, que en esta región son discordantes por causas no conocidas
en el «continuum» de la EA.
El incremento de la carga de ␤-amiloide, medido a través de
la retención de 11 C-PIB, se ha revelado diferente en cada estadio
de la enfermedad, según estudios recientes. Así, en los controles
o voluntarios sanos, a 2-3 años de seguimiento, prácticamente no
varía. Y sí lo hace significativamente en la mayoría de pacientes con
DCL, con un incremento en el tiempo mucho menor si el paciente
ya estaba en fase de demencia. Paralelamente el consumo de glucosa va descendiendo con el tiempo en los controles normales, ese
descenso se acelera en los pacientes con DCL y muestra un decremento temporal más severo -hipometabolismo- que se acelera en
poco tiempo en la fase de demencia. Por tanto, la captación de 11 CPIB se incrementa con la edad en los controles mientras la de FDG
disminuye49 .
El deterioro estructural no se asocia a incrementos significativos de 11 C-PIB, y así, para el momento en que la RNM revela
cambios estructurales, ya se han producido mucho antes las
alteraciones en los estudios con 11 C-PIB primero y en los estudios
con 18 F-FDG después. No se ha observado una correlación fuerte
entre la captación de 11 C-PIB y el grado de deterioro cognitivo
y sí se sabe que la presencia de ovillos tiene mayor correlación
con el grado de deterioro cognitivo de la DA que la cantidad de
placas ␤-amiloides. La retención cortical de 11 C-PIB presenta una
asociación inversa con la presencia de ␤-amiloide en LCR y muestra
correlación directa con la proteína tau del LCR50 .
Pacientes ancianos sin deterioro cognitivo
Varios estudios han demostrado que la retención de 11 C-PIB
está aumentada en muchas personas mayores cognitivamente
normales, y que la prevalencia del depósito de amiloide cerebral
depende de la edad y del umbral elegido para definirla como estudio PIB positivo49–52 . Estos datos están en sintonía con los estudios
histológicos posmortem, que han detectado cargas significativas
de amiloide en el 25-45% de las personas mayores de 75 años.
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Villemagne et al.53 encontraron 33/106 voluntarios sanos con
estudio PIB positivo (31%), con retención de PIB predominante en
región cortical prefrontal y de cingulado posterior. A los 3 años, 8
de esos 33 controles con PIB positivo desarrollaron DCL o DA y en
cambio solo uno de los voluntarios sanos con PIB negativo lo hizo.
En general, el depósito de PIB está aumentado en 1/3 de los
ancianos cognitivamente normales, en lo que parece ser un proceso
edad dependiente que comienza más de una década antes de la
aparición de síntomas cognitivos. Las implicaciones clínicas de
estos hallazgos están siendo investigadas. En un paciente con un
estudio PIB negativo, la progresión hacia un DCL o DA es muy
improbable53 . En cambio, el valor predictivo positivo de un estudio
PIB positivo es menos claro, pues en ocasiones pueden existir
sutiles alteraciones clínicas que han pasado desapercibidas o
intervenir otros procesos concomitantes54 . Todavía son necesarios
estudios longitudinales a largo plazo para determinar si un elevado
depósito de amiloide cerebral predice una futura evolución hacia
EA o que ratifiquen el modelo de la cascada amiloide con una larga
fase presintomática de la enfermedad.
Valor pronóstico de la imagen 11 C-PIB en el contexto del deterioro
cognitivo leve
Esta es una cuestión crucial en la aplicación de estos resultados
a la realidad asistencial, que también precisa de resultados en
estudios longitudinales. Los datos de que disponemos señalan,
en términos generales, que aproximadamente 2/3 de los pacientes
con DCL de predominio amnésico y PIB positivo progresan hacia
la fase de DA en unos 3 años y muy pocos progresaron en esa
dirección (7%) si su estudio fue un PIB negativo44,54 . Otros estudios
longitudinales refuerzan la observación de que la probabilidad de
progresión de un paciente con DCL a la fase de demencia es mucho
mayor si son PIB positivos que si son negativos.
Diferentes factores parecen influir en esta progresión: la
edad de los pacientes incluidos en estos grupos estudiados, el porcentaje de portadores de APOEe, el grado de deterioro basal y
factores de protección como los años de educación, pero en general, un incremento cortical de retención de PIB (PIB positivo) en
pacientes con DCL es bastante predictivo de conversión futura hacia
DA mientras que los pacientes con DCL y PIB negativo, progresan
mucho menos a demencia, y si lo hacen, suelen hacerlo hacia una
demencia no Alzheimer45,52,53,55 .
Limitaciones de la imagen con 11 C-PIB
La fisiopatología de la EA es aún desconocida y aunque la teoría
de la cascada amiloide constituye un modelo con fuertes evidencias, existen aspectos no bien explicados. Así, el significado de la
importante retención en los lóbulos frontales no tiene todavía una
explicación sólida, y las variantes apreciadas en el patrón de distribución necesitan ser investigadas en un marco más amplio48,56 .
En otro orden de cosas, se ha señalado que el tamaño de las
placas de amiloide puede condicionar el rendimiento de la técnica,
así como la naturaleza de esos agregados (si la placa es densa o
difusa), pues solo la placa densa es puesta de manifiesto con este
radiotrazador40 . Otras cuestiones, como las limitaciones por volumen parcial o la interferencia de la señal procedente de la sustancia
blanca periventricular son inherentes a la prueba y no condicionan
de forma significativa su interpretación. También conviene conocer que en la angiopatía amiloide y en algunos casos de enfermedad
con cuerpos de Lewy puede existir depósito de amiloide cerebral.
La imagen de amiloide con trazadores fluorados
La imagen PET con 11 C-PIB requiere de la disponibilidad de un
ciclotrón y de un laboratorio de radioquímica para su producción
«in situ». El marcaje con flúor de trazadores de ␤-amiloide tiene
como ventaja la disponibilidad de esta tecnología para uso clínico
e investigador en contextos que no dispongan de ciclotrón. Se
307
correlacionan bien con los estudios con 11 C-PIB en el contexto
de la DA, aun cuando tienen menor extracción cerebral y en la
interpretación de la imagen es necesario tener en cuenta una
mayor contribución de la señal no específica procedente de la
sustancia blanca cerebral. Parece que los trazadores de ␤-amiloide
marcados con 18 F tienen un rendimiento diagnóstico y pronóstico
similar, pero no disponemos de suficientes estudios longitudinales.
También hay captación en población considerada como controles
sanos57 .
El 18 F-FDDNP fue el primero marcado con 18 F, pero se une
predominantemente a los ovillos neurofibrilares y solo el 10%
de la captación procede de su unión a placas de amiloide
específicamente33 . No es útil por ello en el diagnóstico diferencial
del DCL, porque no presenta una distribución bimodal que diferencie entre el ligado a la EA y el que no. Una de sus características es
que compite con los sitios de unión de los antiinflamatorios no esteroides en la placa amiloide58 . El 11 C-PIB y 18 F-FDDNP no tienen las
mismas dianas, siendo el 11 C-PIB más apropiado para caracterizar
la etiología del DCL.
El 18 F-flutemetamol es una tioflavina marcada con 18 F que sólo
difiere del 11 C-PIB en una molécula de 18 F en posición 3’. Es el trazador con 18 F con mayor afinidad por la ␤-amiloide, con patrones
similares al 11 C-PIB, pero la retención en SB y protuberancia es
mayor que con el 11 C-PIB. La unión al amiloide alcanza la meseta a
los 90 min. mientras el aclaramiento o lavado de la unión no específica es visto en torno a los 30 min. Esta cinética es más inadecuada
que las de otros trazadores fluorados, como el florbetabén o el florbetapir, pero de estos 3 compuestos es el que tiene mayor afinidad
por la amiloide El florbetapir ha sido recientemente aprobado por
la FDA para su uso clínico y el florbetabén está en fase III de ensayo
clínico (tabla 3)59–61 .
Líneas de futuro: imagen de ovillos neurofibrilares y
amiloide
A diferencia del depósito de placas amiloides, los estudios neuropatológicos indican que la densidad de ovillos neurofibrilares
correlaciona con la degeneración y el deterioro cognitivo. No se
observa una presencia incrementada en individuos cognitivamente
normales. La determinación de proteína tau y fosfo-tau en LCR es un
biomarcador fiable de neurodegeneración, pero la punción lumbar
no proporciona información sobre la distribución regional cerebral
de la misma. Por tanto, no aporta esa información importante cara
al manejo terapéutico o respuesta a tratamientos. La imagen molecular con radiotrazadores tau-específicos, si continúa su proceso
de investigación, podría proporcionar información precisa, fiable y
reproducible, en términos cuantitativos, de la carga total y regional
de tau, útil para profundizar en la fisiopatología del Alzheimer y de
las taupatías. Por otra parte, contribuiría a la evaluación de la progresión y severidad de la EA y al diseño de ensayos clínicos, con una
adecuada selección de pacientes cara a desarrollos terapéuticos
en demencias neurodegenerativas tipo Alzheimer y no Alzheimer,
donde la tau juega un papel central62 . Tendríamos así cubiertos 2
aspectos fundamentales para el conocimiento y desarrollo investigador en deterioros cognitivos ligados a Alzheimer y no Alzheimer:
la imagen molecular de ␤-amiloide, para el diagnóstico precoz y
diferencial de la las fases preclínicas y de DCL de la EA y la proteína
tau como marcador de daño y progresión específica en las taupatías.
De esta forma comprenderíamos y monitorizaríamos el desarrollo
de las etapas evolutivas descritas por Braack en la DA. Por otra parte,
se está estudiando el papel de la neuroinflamación, que puede
mejorar la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad63 .
Como conclusión, la disponibilidad de trazadores específicos,
dirigidos a las fases preclínicas y clínicas de la EA, como son
los amiloide-específicos y podrían ser los tau-específicos, está
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Tabla 3
Radiotrazadores amiloides fluorados
Radiotrazador
HO
Características
11
S
N
N11
18
HO
. Radiotrazador de referencia con validación neuropatológica
. Afinidad unión ␤A: Ki 0,87 ± 0,18 nmol/L
H
C-PIB
F-Flutemetamol
CH3
18
F
S
CH3
NH
. Cinética de aclaramiento muy lenta/Obtención de imágenes a los 90’
. Patrón de captación similar a 11 C-PIB con mayor retención en sustancia blanca
. Afinidad unión ␤A similar a 11 C-PIB (Ki 0,74 ± 0,38 nmol/L)
. SUVR cortical59 : AD: 2,37/controles sanos: 1,4
N
18
F3’-FPIB
18
H3C
HN
F-Florbetaben
O
18
O
O
F-AV-1
18
18
F-Florbetapir
H3C
N
H
N
O
18
F
. Cinética de aclaramiento lenta/obtención de imágenes a los 90’
. Patrón de captación similar a 11 C-PIB pero con menor intensidad de captación
. Afinidad unión ␤A < a 11 C-PIB (Ki 2,87 ± 0,17 nmol/L)
. SUVR cortical60 ,40 : AD: 2,02-1,93/controles sanos: 1,29 -1,29
O
O
F-AV-45
18
F
. Cinética de aclaramiento rápida/obtención de imágenes a los 50’
. Afinidad unión ␤A « a 11 C-PIB (Ki 2,22 ± 0,54 nmol/L)
. SUVR cortical61 : AD: 1,67/Controles sanos: 1,25
Fuente: 40,59-61 .
convirtiendo a la neuroimagen molecular en un pilar diagnóstico
seguro en el conocimiento de estos síndromes y permitirá avanzar
razonablemente guiados hacia el desarrollo de terapias eficaces
para estos enfermos, que hoy por hoy, son el gran desafío en este
campo.
Puntos de interés
1. La enfermedad de Alzheimer actualmente se ha redefinido
como una alteración del «continuum cognitivo» con 3 fases
temporales:
a) Fase pre-sintomática,
b) Fase de deterioro cognitivo leve,
c) Fase de demencia.
2. Cada fase de la enfermedad está caracterizada por un núcleo
de criterios clínicos (DCL) y matizada en su probabilidad de
que ese deterioro cognitivo sea debido a enfermedad de
Alzheimer por un conjunto de biomarcadores, clasificados
como de acumulación de amiloide y de daño.
3. La imagen amiloide con 11 C-PIB PET es una forma de valorar el depósito cerebral de amiloide y tiene un valor similar
a la determinación de A␤42-amiloide en LCR. Es un biomarcador de acumulación de ␤-amiloide en la corteza cerebral
(y marca una alta probabilidad de que el deterioro cognitivo
de un paciente sea debido a enfermedad de Alzheimer si es
positivo)
4. El 11 C-PIB es el radiotrazador de referencia para valorar el
depósito de ␤-amiloide fibrilar en la corteza cerebral a través
de su retención.
5. El patrón de distribución característico en un estudio positivo es la retención del 11 C-PIB predominante en región
frontal, parietal, temporal lateral y precuneus/cingulado posterior.
6. No se utiliza para valorar la intensidad o severidad de la
demencia.
7. Los radiotrazadores fluorados para detección de ␤-amiloide
podrán ser útiles donde no se disponga de ciclotrón para
síntesis de 11 C-PIB.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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