anexo i lista de los nombres, forma farmacéutica, dosis, vía de
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ANEXO I LISTA DE LOS NOMBRES, FORMA FARMACÉUTICA, DOSIS, VÍA DE ADMINISTRACIÓN, TITULARES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN, SOLICITANTES, ENVASES Y TAMAÑO DE LOS ENVASES EN LOS ESTADOS MIEMBROS Y NORUEGA Y ISLANDIA 1 Estado Miembro Titular de la autorización de comercialización Solicitante Austria Austria Nombre Dosis Forma farmacéutica Vía de Envase administración Tamaño del envase Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, Filmtabletten D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, Filmtabletten D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 5, 3, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Finlandia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Bonoq 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Finlandia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Crispin 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Alemania Grünenthal GmbH., Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Crispin 400 mg Filmtabletten 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Alemania Grünenthal GmbH., Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Bonoq 400 mg Filmtabletten 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Islandia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Bonoq 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 2 Estado Miembro Titular de la autorización de comercialización Solicitante Nombre Dosis Forma farmacéutica Vía de Envase administración Tamaño del envase Crispin 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Alemania Islandia Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Italia Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Italia Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Luxemburgo Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Luxemburgo Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Países Bajos Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Bonoq 400 mg 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 Países Bajos Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Crispin 400 mg 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 3 Estado Miembro Titular de la autorización de comercialización Solicitante Nombre Dosis Forma farmacéutica Vía de Envase administración Tamaño del envase Portugal Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Bonoq 400 mg 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 Portugal Grünenthal GmbH Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania Crispin 400 mg 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 España Grünenthal GmbH Bonoq 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7,10, 14, 20, 40, 50, 100 España Grünenthal GmbH Crispin 400 mg Zieglerstraße 6, D-52078 Aachen, Alemania 400 mg Comprimido recubierto con película Oral Blister 1, 3, 5, 7, 10, 14, 20, 40, 50, 100 4 ANEXO II CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y FUNDAMENTO DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN O RESÚMENES DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO PRESENTADOS POR EMEA 5 CONCLUSIONES CIENTÍFICAS RESUMEN GENERAL DE LA EVALUACIÓN CIENTÍFICA DE LOS MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN GATIFLOXACINO (véase el Anexo I) El gatifloxacino es una nueva 6 fluroquinolona con un amplio espectro de acción contra bacterias, tales como agentes patógenos Gram positivos (incluyendo cepas de S. pneumoniae sensibles a penicilina y resistentes a penicilina., pero excluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium), bacilos Gram negativos (excluyendo algunos brotes de P. Aeruginosa), bacterias atípicas y algunos anaerobios. Presenta una buena absorción con casi el 100% de biodisponibilidad; la vida media de eliminación de plasma permite dosis de una toma diaria. El gatifloxacino presenta una acción doble puesto que inhibe tanto girasa del DNA bacteriano como topoisomerasa IV. La girasa del DNA se considera el centro principal de acción de las fluroquinolonas en muchas bacterias; sin embargo, los estudios de resistencia sugieren que la topoisomerasa IV es el principal objetivo de las bacterias Gram positivas como S. pneumoniae y S.aureus. En Alemania se concedió una autorización a medicamentos que contenían gatifloxacino (con los nombres Bonoq, Bonoq Uro, Crispin y Crispin Uro) el 22 de octubre de 2001. Durante los meses de Marzo y Abril de 2002 se llevó a cabo un procedimiento de reconocimiento mutuo (PRM) del gatifloxacino en el que Alemania actuó como Estado miembro de referencia y los otros catorce Estados miembros, junto con Noruega e Islandia, tuvieron la condición de Estados miembros afectados. Durante el PRM, el solicitante retiró sus solicitudes en Bélgica, Dinamarca, Francia, Grecia, Irlanda, Noruega, Suecia y el Reino Unido. El PRM finalizó el 9 de abril de 2002. Los resúmenes de características del producto (RCP) acordados en el curso del PRM recogían las siguientes indicaciones: Neumonía adquirida en la comunidad Exacerbación aguda de la bronquitis crónica Sinusitis bacteriana aguda (adecuadamente diagnosticada) Infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epididimitis) Infecciones del tracto urinario sin complicaciones Gonorrea sin complicaciones. La posología del gatifloxacino es de una única dosis diaria de 200 a 400 mg. La duración del tratamiento no debería ser superior a 14 días. Los medicamentos que contienen gatifloxacino requieren prescripción médica. El primer país europeo en el que se comercializaron fue Alemania en Noviembre de 2001. Hasta Junio de 2003 se habían recetado en Alemania 264.000 medicamentos a base de gatifloxacino. En ese período, Finlandia, Islandia, Países Bajos y Portugal concedieron autorizaciones nacionales de comercialización de medicamentos a base de gatifloxacino; sin embargo, estos medicamentos todavía no se comercializan en estos países. En otros Estados miembros del Comité (Austria, Italia, Luxemburgo y España), las autorizaciones de comercialización todavía están pendientes de concesión. Los medicamentos que contienes gatifloxacino se comenzaron a comercializar en EE.UU. en Enero de 2000 y desde esa fecha hasta febrero de 2003 se han prescrito en ese país a más de 14 millones de pacientes. El gatifloxacino ha sido aprobado en otros 27 países fuera de la UE, entre ellos, Australia, Nueva Zelanda y Japón. El 15 de Abril de 2002, Bélgica presentó a la EMEA una remisión de conformidad con el artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE modificada. Por motivos relativos al riesgo carcinógeno, la toxicidad en las células beta, la prolongación del intervalo QTc, la hepatotoxicidad, la insuficiencia de las pruebas de eficacia en neumonía adquirida en la comunidad, infecciones del tracto urinario y gonorrea con complicaciones, la insuficiencia de las pruebas y la falta de eficacia en la exacerbación aguda de la 6 bronquitis crónica, la sinusitis aguda, las infecciones del tracto urinario sin complicaciones y las infecciones dérmicas y de partes blandas, Bélgica solicitó al CPMP que evaluara detenidamente el perfil beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen gatifloxacino y de las solicitudes de autorizaciones de comercialización de tales medicamentos y que emitiera un dictamen acerca del mantenimiento, la modificación, la suspensión o la retirada de las autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contengan gatifloxacino, así como un dictamen sobre las solicitudes en curso de autorizaciones de comercialización de medicamentos que contengan gatifloxacino. Los aspectos preclínicos y clínicos de los medicamentos que contienen gatifloxacino fueron analizados en el seno del CPMP en base a los informes de evaluación del ponente y el ponente adjunto y de los datos presentados por el solicitante o titular de la autorización de comercialización en sus alegaciones por escrito o sus alegaciones verbales. CUESTIONES PRECLÍNICAS El CPMP planteó cuatro cuestiones que se analizaron específicamente desde el punto de vista preclínico.Estos fueronun aumento ligero, aunque estadísticamente significativo, por encima de los niveles de control histórico de linfocitos grandes granulares (LGL) en ratas F344 en un estudio de dos años de duración de carcinogenicidad, de toxicidad pancreática, de cardiotoxicidad y de toxicidad hepática. En relación con el estudio de micronúcleos in vivo y la cuestión de la carcinogenicidad, no se considera justificada la realización de estudios adicionales. A pesar de que no se dispone de datos sobre exposición, parece que se han utilizado las dosis máximas toleradas. El peso de las pruebas sugiere que el resultado positivo en los estudios con ratas (un sexo, una especie) no es probable que constituya motivo de preocupación para la seguridad del uso clínico del gatifloxacino en las indicaciones previstas. En relación con la toxicidad pancreática, los datos disponibles hasta la fecha demuestran que el potencial de interferir con la función pancreática no es exclusivo del gatifloxacino entre las fluroquinolonas. Aunque no pueden considerarse concluyentes, los estudios indican que el gatifloxacino podría presentar un mayor potencial de toxicidad pancreática que otras fluroquinolonas. Puede concluirse que el gatifloxacino presenta potencial de cardiotoxicidad y hepatotoxicidad. Los datos preclínicos no permiten una clasificación exacta de estas toxicidades en comparación con otras quinolonas, pero no indican ninguna ventaja particular del gatifloxacino en estos aspectos si se compara con otras fluroquinolonas en el mercado. CUESTIONES CLÍNICAS Eficacia clínica El CPMP basó su análisis en las indicaciones terapéuticas acordadas durante el PRM. Tras la evaluación de los datos presentados por el solicitante o titular de la autorización de comercialización y el debate en el seno del CPMP, el solicitante o titular de la autorización de comercialización ha retirado la solicitud relativa a la indicación para casos de gonorrea e infecciones del tracto urinario sin complicaciones (así como las solicitudes o autorizaciones de comercialización de las tabletas de 200 mg) y ha revisado la indicación relativa a neumonía adquirida en la comunidad. De este modo, la solicitud revisada incluía las siguientes indicaciones terapéuticas: neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada), exacerbación aguda de la bronquitis, sinusitis bacteriana aguda e infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epididimitis). 7 El nicho antimicrobiano más importante del gatifloxacino es la S. pneumoniae resistente a la penicilina y la eritromicina, que no es infrecuente en el sur de la UE. Por tanto, el tratamiento de las infecciones del tracto respiratorio debe considerarse la finalidad principal del gatifloxacino. Neumonía adquirida en la comunidad La documentación relativa a la eficacia debe ser objeto de crítica por apartarse de las recomendaciones actuales (definición de punto final y punto temporal primario de la evaluación). Sin embargo, el CPMP llegó a la conclusión de que se ha documentado convincentemente una eficacia similar a la de los medicamentos comparables aceptados en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad de carácter leve a moderada. Exacerbación aguda de la bronquitis La relevancia clínica de la documentación relativa a la eficacia fue cuestionada debido a las bajas tasas de curación demostradas en el ensayo clave . Sin embargo, el solicitante o titular de la autorización de comercialización ha demostrado que diversos ensayos publicados con una serie de antibióticos de uso común han arrojado resultados de curación similares en esta indicación. El CPMP concluyó que la eficacia quedaba aceptablemente documentada. Sinusitis bacteriana aguda Los bajos índices de curación ponen en entredicho la relevancia del tratamiento con antibióticos. Sin embargo, los datos generales muestran que la eficacia del gatifloxacino es similar a la de los medicamentos comparables con independencia de la historia alérgica, la comprobación bacteriológica y los hallazgos con rayos X en el momento de la admisión. Infección del tracto urinario con complicaciones Frente a la mayoría de las quinolonas, el espectro antibacteriano del gatifloxacino tiene como alcance específico el espectro G+, incluyendo su acción contra resistentes a penicilina y sensibles a penicilina. Esto carece de utilidad o presenta una utilidad limitada en las infecciones del tracto urinario y pone en entredicho que el uso del gatifloxacino en esta indicación sea compatible con la buena práctica clínica. Se acepta, sin embargo, que se ha demostrado adecuadamente la eficacia en un grupo relevante de pacientes con “verdaderas” infecciones del tracto urinario con complicaciones o pielonefritis en un estudio bien realizado. Seguridad clínica Además de analizar en general la experiencia en cuanto a seguridad, el CPMP se centró en aspectos específicos que se detallan a continuación. Prolongación del intervalo QT y riesgo de arritmia Los datos preclínicos y clínicos prueban claramente que el gatifloxacino presenta potencial de prolongar el QT y causar arritmia maligna, incluyendo torsade de pointes (taquicardia ventricular en entorchado). El resumen de características del producto (RCP) hace constar las correspondientes contraindicaciones y precauciones para reducir este riesgo. Efectos sobre la función de las células betas y la homeostasis de la glucosa Los datos preclínicos y clínicos ponen de manifiesto efectos del gatifloxacino que van más allá de los descritos para otras quinolonas. Se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia en índices bajos después de la comercialización, principalmente en pacientes con diabetes melitus del tipo 2. Un estudio con pacientes de diabetes melitus del tipo 2 sugiere la reversibilidad de los efectos después de terapia de un solo tratamiento, pero han de determinarse los potenciales efectos de tratamientos repetidos asi como de dilucidarse también los mecanismos a través de estudios preclínicos adicionales. El titular de la autorización de comercialización ha presentado algunas propuestas de estudios de esta 8 índole. El tratamiento con gatifloxacino esta contraindicado en pacientes con diabetes y el RCP hace constar precauciones relativas al control de glucosa. Hepatotoxicidad El CPMP consideró que, teniendo en cuenta las conclusiones tanto preclínicas como clínicas, no existían indicios firmes de que el gatifloxacino presente un mayor potencial de hepatotoxicidad que algunas fluroquinolonas más recientes. 9 CONCLUSIÓN SOBRE LA RELACIÓN ENTRE BENEFICIO/RIESGO Tras la evaluación de los datos presentados por el solicitante o titular de la autorización de comercialización y el debate en el seno del CPMP, el solicitante o titular de la autorización de comercialización ha retirado la solicitud relativa a la indicación para casos de gonorrea e infecciones del tracto urinario sin complicaciones (así como las solicitudes o autorizaciones de comercialización de las tabletas de 200 mg) y ha revisado la indicación relativa a neumonía adquirida en la comunidad. De este modo, en la evaluación de beneficio/riesgo se analizaron las siguientes indicaciones terapéuticas: neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada), exacerbación aguda de la bronquitis, sinusitis bacteriana aguda e infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epididimitis). La documentación sobre eficacia presentada se considera aceptable para respaldar formalmente las indicaciones declaradas, esto es, neumonía adquirida en la comunidad de carácter leve a moderada, exacerbación aguda de la bronquitis, sinusitis bacteriana aguda e infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epididimitis). El espectro antibacteriano del gatifloxacino sugiere un potencial beneficio en cuanto a eficacia en infecciones con P. pneumoniae documentada o alto riesgo de la misma y especialmente cuando el organismo causante sea PRSP/PISP, es decir, en la neumonía adquirida en la comunidad y, posiblemente, en la exacerbación aguda de la bronquitis y en la sinusitis bacteriana aguda en zonas con una elevada prevalencia de PRSP/PISP. La documentación sobre eficacia en infecciones de las vías respiratorias debidas a PRSP/PISP es, en realidad, limitada. La utilidad del gatifloxacino en infecciones del tracto urinario con complicaciones no está plenamente respaldada por el espectro antimicrobiano (falta de eficacia en infecciones Ps.aeruginosa). Se acepta, sin embargo, que se ha demostrado adecuadamente la eficacia en un grupo relevante de pacientes con “verdaderas” infecciones del tracto urinario con complicaciones o pielonefritis en un estudio bien realizado. El perfil de seguridad del gatifloxacino suscita preocupación concretamente en relación con los efectos sobre la función de las células beta y la homeostasis de la glucosa. El gatifloxacino presenta un potencial de producir alteraciones de la función de las células beta pancreáticas y homeostasis de la glucosa más pronunciado que el registrado en otras sustancias de este tipo. Persiste cierta preocupación sobre la plena reversibilidad de estos efectos y también sobre la posibilidad de que suponga un mayor riesgo de toxicidad pancreática general. Actualmente, no existen indicios firmes de que el uso en las indicaciones previstas esté asociado a un riesgo de cambios irreversibles. Sin embargo, deberían recabarse más datos sobre la exposición repetida al gatifloxacino, con posterioridad a la comercialización. El gatifloxacino está asociado al riesgo de graves efectos adversos cardíacos derivados de la prolongación de QT. Se siguen publicando informes sobre la posible relación del gatifloxacino con la toxicidad hepática, pero el conjunto global de datos no indica un mayor riesgo con el gatifloxacino si se compara con otros medicamentos autorizados de esta clase. Teniendo en cuenta que se prevé un uso del compuesto de corta duración, no se considera una cuestión principal el potencial de carcinogenicidad. El hallazgo no se considera preocupante para la seguridad del uso del producto en la clínica. El titular de la autorización de comercialización ha propuesto un plan de gestión de riesgo y un programa formativo para fomentar el uso seguro del gatifloxacino y se ha comprometido a realizar estudios preclínicos y clínicos adicionales. Esta propuesta se acepta, en general. Los protocolos de estudio serán aprobados por el CPMP. 10 Basándose en los datos presentados por el solicitante o titular de la autorización de comercialización, las contraindicaciones y medidas de precaución recogidas en el RCP, el compromiso de establecer un programa de gestión del riesgo y de realizar estudios adicionales y el perfil de seguridad de los medicamentos autorizados de este tipo, el CPMP llegó a la conclusión de que se ha demostrado una relación positiva entre beneficio y riesgo en la neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada) y en las infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epdidimitis). Para las indicaciones de afecciones de las vías respiratorias menos graves como la exacerbación aguda de la bronquitis y la sinusitis bacteriana aguda, debe concederse más importancia a las cuestiones de seguridad, especialmente en relación con el potencialmente mayor riesgo cuando se repita el tratamiento. Dado que la reversibilidad funcional de la toxicidad pancreática del gatifloxacino sigue sin estar plenamente demostrada y a la espera de los resultados de los estudios sobre seguridad en curso o previstos, el uso del gatifloxacino debería excluirse en indicaciones que requieren más frecuentemente una terapia repetida, esto es, sinusitis bacteriana aguda y exacerbación aguda de la bronquitis. Por consiguiente, el CPMP llegó a la conclusión de que el potencial beneficio de tratar a pacientes de sinusitis bacteriana aguda o de exacerbación aguda de la bronquitis con el gatifloxacino no podía contrarrestar el potencial riesgo de producir diabetes en estos pacientes. Esta opinión se justifica asimismo por el hecho de que para estas infecciones no graves se dispone de opciones alternativas de tratamiento con un perfil de seguridad menos negativo.. Las indicaciones de sinusitis bacteriana aguda y exacerbación aguda de la bronquitis sólo podrían aceptarse una vez que se dispusiera de datos adicionales sobre el efecto de reversibilidad de la toxicidad en las células beta pancreáticas y del efecto del tratamiento repetido con gatifloxacino que determinen en mayor medida la seguridad de este medicamento. FUNDAMENTO DE LA MODIFICACIÓN DEL RESUMEN DE CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO Considerando, - Que el Comité ha estudiado la remisión presentada de conformidad con el artículo 31 de la Directiva 2001/83/CE modificada, sobre los medicamentos que contienen gatifloxacino; - Que el Comité ha estimado que los medicamentos que contienen gatifloxacino son eficaces para las indicaciones que alegan: neumonía adquirida en la comunidad leve a moderada, exacerbación aguda de la bronquitis, sinusitis bacteriana aguda e infecciones del tracto urinario con complicaciones; - Que el Comité ha estimado que el perfil de seguridad del gatifloxacino suscita preocupación, en concreto acerca de los efectos sobre la función de las células beta y la homeostasis de la glucosa; - Que el Comité ha estimado que el gatifloxacino está asociado al riesgo de graves efectos adversos cardíacos derivados de la prolongación de QT; - Que el Comité ha estimado que los datos disponibles no indican que el gatifloxacino esté asociado con un mayor riesgo de toxicidad hepática; - Que el Comité ha estimado que el potencial de carcinogenicidad no se considera una preocupación para la seguridad del uso del medicamento; - Que el Comité ha estimado que puesto que la reversibilidad funcional de la toxicidad pancreática del gatifloxacino sigue sin estar plenamente demostrada, el uso del gatifloxacino debería excluirse en indicaciones que requieren más frecuentemente una terapia repetida, esto es, sinusitis bacteriana aguda y exacerbación aguda de la bronquitis. El potencial beneficio de tratar a 11 pacientes de sinusitis bacteriana aguda o de exacerbación aguda de la bronquitis con el gatifloxacino no podía contrarrestar el potencial riesgo de producir diabetes en estos pacientes; - Que el Comité ha estimado que la relación beneficio/riesgo de los medicamentos que contienen gatifloxacino es favorable en la neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada) y en las infecciones del tracto urinario con complicaciones (excluyendo prostatitis y epididimitis); - el CPMP ha recomendado la concesión o el mantenimiento, según corresponda, de las solicitudes o autorizaciones de comercialización de los medicamentos que contienen gatifloxacino recogidos en el Anexo I, modificado, de conformidad con el RCP que figura en el Anexo III y con las condiciones establecidas en el Anexo IV del dictamen. 12 ANEXO III RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO 13 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO [Tradename] 400 mg comprimido con cubierta pelicular 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Un comprimido con cubierta pelicular contiene 400 mg de gatifloxacino (como gatifloxacino sesquihidrato). Ver excipientes en 6.1. 3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido con cubierta pelicular. Comprimidos ranurados con cubierta pelicular oblongos de color blanco a amarillo claro con el logo del fabricante y el código "L1" grabado en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas [Tradename] 400 mg comprimido con cubierta pelicular está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando están causadas por patógenos sensibles a gatifloxacino. • • neumonía adquirida en la comunidad (leve a moderada), infecciones complicadas de las vías urinarias (con exclusión de prostatitis y epididimitis) Debe prestarse la debida atención a las directrices oficiales sobre el uso apropiado de antibacterianos. 4.2 Posología y forma de administración Dosificación En la tabla que se incluye a continuación se presenta información detallada sobre la dosis recomendada para usar en las indicaciones respectivas. Infección Neumonía adquirida en la comunidad Infecciones complicadas de las vías urinarias mg de gatifloxacino una vez al día 400 mg Duración del tratamiento (días) 400 mg 7 – 14 7 – 14 Debido a la falta de experiencia clínica la duración del tratamiento no debe exceder de 14 días. Pacientes ancianos Es preciso realizar ajustes en la dosis en los ancianos en presencia de cambios en la función renal relacionados con la edad. Las mujeres ancianas suponen una preocupación especial (ver los apartados 4.4 y 5.2). 14 Niños Gatifloxacino está contraindicado en niños y adolescentes en periodo de crecimiento (ver el apartado 4.3). Pacientes con alteraciones de la función renal La eliminación de gatifloxacino está reducida en los pacientes con disfunción renal (ver los apartados 4.4 y 5.2). Se recomienda aplicar las reducciones de la dosis que se indican a continuación: Aclaramiento de creatinina 30 – 50 ml/min < 30 ml/min, hemodiálisis o diálisis peritoneal y DPAC* Dosis inicial Dosis de mantenimiento 400 mg 200 mg una vez al día cada día (1/2 comprimido de 400 mg) 400 mg 200 mg una vez al día en días alternos (1/2 comprimido de 400 mg) *) Aproximadamente un 14% y un 11% de la dosis administrada se eliminan con una hemodiálisis o diálisis peritoneal de cuatro horas, respectivamente. DPAC = diálisis peritoneal ambulatoria continua Los pacientes deben tomar la dosis prescrita después de la diálisis. Pacientes con alteraciones de la función hepática No es necesario hacer ajustes de la dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (ChildPugh A y B) (ver el apartado 5.2). En pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) el gatifloxacino está contraindicado debido a la falta de datos (ver el apartado 4.3). Forma de administración [Tradename] 400 mg comprimidos con cubierta pelicular se puede tomar con alimentos. Los comprimidos no deben masticarse sino que deben tragarse con una cantidad adecuada de líquido. Los pacientes no deben estar en ayunas ni seguir una ingesta alimenticia reducida mientras toman [Tradename] (ver el apartado 4.4). Horario de administración [Tradename] 400 mg comprimidos con cubierta pelicular debe tomarse una vez cada 24 horas. 4.3 Contraindicaciones Tanto en investigaciones preclínicas como en seres humanos, se han observado cambios en la electrofisiología cardíaca tras la exposición a gatifloxacino en forma de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas. Por razones de seguridad, [Tradename] está contraindicado en: • Pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida documentada • Pacientes con desequilibrio electrolítico, especialmente hipopotasemia sin corregir • Pacientes con bradicardia clínicamente significativa • Pacientes con bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado • Pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente significativa con fracción de eyección ventricular izquierda reducida • Pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca sintomática • Tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III u otros medicamentos que puedan causar prolongación del intervalo QT (ver también el apartado 4.5). Gatifloxacino está contraindicado también en: • Pacientes con hipersensibilidad conocida a gatifloxacino, a cualquiera de sus excipientes o a otras quinolonas • Pacientes con antecedentes de enfermedad/lesiones en el tendón después de usar quinolonas • Pacientes con diabetes mellitus (ver también el apartado 4.4) 15 • • • 4.4 Niños y adolescentes en fase de crecimiento Embarazo y lactancia (ver también el apartado 4.6) Pacientes con trastornos graves de la función hepática (Child-Pugh C). Advertencias y precauciones especiales de empleo Al igual que con otras quinolonas, [Tradename] 400 mg comprimidos con cubierta pelicular debe usarse con prudencia en pacientes con trastornos conocidos o sospechados del SNC que puedan provocar convulsiones o reducir el umbral de aparición de convulsiones epilépticas. Durante el tratamiento con quinolonas, incluido gatifloxacino, también puede producirse tendinitis y rotura del tendón sobre todo en pacientes ancianos y en pacientes tratados simultáneamente con corticosteroides. Al primer signo de dolor o inflamación, los pacientes deberán interrumpir la administración de [Tradename] 400 mg comprimidos con cubierta pelicular y reposar la extremidad afectada. Durante el uso de antibióticos de amplio espectro se ha comunicado la aparición de colitis pseudomembranosa. Por tanto, es importante considerar este diagnóstico en los pacientes que desarrollan diarrea intensa durante o después de la administración de [Tradename] 400 mg comprimidos con cubierta pelicular. En esta situación está contraindicado el uso de medicamentos que inhiban el peristaltismo. Durante el tratamiento con gatifloxacino, se han notificado casos de hipoglucemia (observada sobre todo durante los días 1-3 de tratamiento) e hiperglucemia (observada sobre todo después de 3 días de tratamiento). Se recomienda ofrecer una explicación minuciosa al paciente y vigilar la presencia de signos y síntomas compatibles con trastornos de la glucosa. El tratamiento con [Tradename] deberá interrumpirse en presencia de alteraciones en las cifras de glucemia. Es importante informar a todos los pacientes que no deben ayunar ni reducir la ingesta alimenticia mientras estén tomando gatifloxacino. Antes del tratamiento deberá excluirse cualquier antecedente de diabetes mellitus. No se han establecido los efectos de ciclos repetidos de gatifloxacino sobre la homeostasia de la glucosa. No se recomienda el uso repetido de gatifloxacino. En algunos pacientes gatifloxacino puede prolongar el intervalo QT en el electrocardiograma. La prolongación del intervalo QT aumenta el riesgo de arritmias cardíacas ventriculares, incluyendo la taquicardia ventricular polimórfica o “torsades de pointes”. La probabilidad de una prolongación del intervalo QT puede aumentar con concentraciones crecientes del medicamento. Por tanto, no debe excederse la dosis recomendada. Las concentraciones plasmáticas de gatifloxacino están aumentadas en sujetos con función renal por debajo de lo normal, por ejemplo, en los ancianos. Las mujeres ancianas deben ser tratadas con especial cuidado debido a las elevadas concentraciones plasmáticas observadas. En pacientes con función renal reducida, es necesario reducir la dosis en función del descenso en el aclaramiento de creatinina (ver el apartado 4.2). Los cambios en los electrólitos séricos secundarios a una disfunción renal pueden aumentar el potencial de prolongación del intervalo QT durante la administración de gatifloxacino. Todo medicamento que pueda reducir la concentración de potasio sérico (por ejemplo, los diuréticos) deben usarse con cautela en pacientes que estén recibiendo gatifloxacino (ver también el apartado 4.5). Debido a la limitada experiencia clínica, gatifloxacino deberá usarse con cuidado en pacientes con predisposición a padecer arritmias ventriculares, como por ejemplo los pacientes con isquemia miocárdica aguda. Deberá prestarse especial consideración a la realización de un ECG antes de comenzar el tratamiento con gatifloxacino y a repetir las pruebas de ECG mientras dure el tratamientos en pacientes que presenten un riesgo aumentado de desarrollar arritmias. Gatifloxacino debe interrumpirse en los pacientes con una prolongación del intervalo QT que potencialmente sea 16 clínicamente importante o que desarrollen signos de arritmia cardíaca mientras están recibiendo gatifloxacino (ver también el apartado 4.5). El beneficio del tratamiento con gatifloxacino, especialmente en infecciones de poca gravedad, deberá sopesarse teniendo en cuenta las advertencias y precauciones dadas en los párrafos anteriores, en los que se detallan los efectos de gatifloxacino sobre el metabolismo de la glucosa y el intervalo QT. Los pacientes con antecedentes familiares o que actualmente padezcan una deficiencia de la glucosa-6fosfato-deshidrogenasa tienen mayor riesgo de desarrollar hemólisis al ser tratados con quinolonas. Por tanto, en estos pacientes gatifloxacino debe usarse con prudencia. Se ha demostrado que las quinolonas provocan reacciones de fotosensibilidad. Debe advertirse a los pacientes que eviten la exposición a las radiaciones UV o a la luz solar intensa o importante durante el tratamiento con [Tradename] En la neumonía adquirida en la comunidad, se ha demostrado eficacia en un número limitado de pacientes con neumonía grave y/o bacteriemia neumocócica. La experiencia de tratamiento de infecciones causadas por S. pneumoniae resistente a penicilina/eritromicina y L. pneumophila es limitada. La experiencia clínica es limitada en pacientes con pielonefritis complicada, en pacientes bacteriémicos con infección complicada de las vías urinarias y en los portadores de microorganismos multirresistentes. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacodinámicas No puede descartarse un efecto aditivo de gatifloxacino y los siguientes medicamentos sobre la prolongación del intervalo QT. Por tanto, gatifloxacino está contraindicado en pacientes que estén siendo tratados con cualquier de los siguientes medicamentos (ver también el apartado 4.3): • Antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida) o de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) • Neurolépticos (por ejemplo, algunas fenotiazinas, pimozida, sertindol, haloperidol, droperidol, sultoprida) • Ciertos antimicrobianos (moxifloxacino, esparfloxacino, eritromicina por vía intravenosa y otros macrólidos con efecto sobre la prolongación del intervalo QT, pentamidina, agentes antimalaria (especialmente halofantrina) • Ciertos antihistamínicos (terfenadina, astemizol, mizolastina) • Otras sustancias (cisaprida, vincamina por vía intravenosa, bepridil, difemanil). Estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares, sobre todo la torsades de pointes. En un gran número de pacientes que reciben antibacterianos, especialmente fluoroquinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cotrimoxazol y algunas cefalosporinas, se ha comunicado un efecto sobre el tiempo de protrombina. Las enfermedades infecciosas e inflamatorias, la edad y el estado general del paciente parecen ser factores de riesgo. Como medida preventiva se recomienda un control frecuente del INR (ratio internacional normalizado) en pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con anticoagulantes orales. En caso necesario, la dosis del anticoagulante oral deberá ajustarse según proceda. Interacciones farmacocinéticas Al administrar gatifloxacino (dosis única de 400 mg) dos horas antes o dos horas después de un antiácido de aluminio/magnesio a 12 voluntarios sanos se observó una reducción del 17 % y el 40 %, respectivamente, en el ABC medio de gatifloxacino. Los antiácidos que contienen magnesio o aluminio, así como el sucralfato, cationes metálicos como el hierro y preparados con zinc, por ejemplo, preparados multivitamínicos, o didanosida en comprimidos masticables/tamponados o los polvos pediátricos para solución oral, deben tomarse al menos cuatro horas antes o después de la administración de gatifloxacino. 17 Los medicamentos que se eliminan por secreción tubular (por ejemplo, probenecid, cimetidina, ranitidina) pueden interactuar con la eliminación de gatifloxacino. El mecanismo se debe probablemente a la interacción con proteínas de transporte como la glucoproteína P. La administración concomitante con probenecid redujo la eliminación de gatifloxacino en aproximadamente un 30%. En un estudio en 11 voluntarios sanos, la administración concomitante de gatifloxacino y digoxina aumentó de forma pasajera las concentraciones de digoxina en tres voluntarios (66 a 104% en la Cmáx y el ABC). Por tanto, se recomienda vigilar la aparición de signos clínicos de intoxicación por digoxina. 4.6 Embarazo y lactancia No hay datos adecuados del uso de gatifloxacino en mujeres embarazadas. Se ha demostrado que las quinolonas provocan cambios degenerativos del cartílago en las articulaciones de animales inmaduros. No se ha notificado que este efecto tenga lugar durante el desarrollo fetal. Los estudios de toxicidad sobre la reproducción en animales han demostrado toxicidad embriofetal (ver también el apartado 5.3). Se desconoce el posible riesgo para el ser humano. Gatifloxacino está contraindicado durante el embarazo. Gatifloxacino se excreta en la leche materna de las ratas. Se desconoce si gatifloxacino pasa a la lecha materna en el ser humano. Gatifloxacino está contraindicado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Las fluoroquinolonas pueden deteriorar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas debido a posibles reacciones hipoglucémicas, especialmente durante los tres primeros días de tratamiento (ver el apartado 4.4.) y reacciones en el SNC. Los pacientes deben tomar nota de sus reacciones a gatifloxacino antes de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia durante la experiencia en ensayos clínicos son las náuseas y la diarrea, que se producen en aproximadamente un 7 % y un 3 % de los pacientes, respectivamente. Sistema orgánico Frecuentes (>1/100, <1/10) Cuerpo entero Trastornos generales Trastornos cardiovasculares (ver los apartados 4.3 y 4.4) Trastornos del sistema nervioso central y Experiencia en ensayos clínicos Poco Raras Muy raras frecuentes (>1/10,000, (>1/10,000) (>1/1,000, <1/1,000) <1/100) Astenia Edema facial, sudoración Hipertensión Mareos, cefaleas Parestesia, temblor Experiencia post-autorización Reacción alérgica aguda (incluida reacción anafiláctica, edema angioneurótico, disnea/broncoespasmo, hipotensión/ shock, exantema, urticaria) Angina de pecho, síncope Convulsiones 18 periférico Trastornos del sistema digestivo Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos Estreñimiento, boca seca, enteritis, flatulencia, gastritis, glositis, pirosis, heces blandas, estomatitis Palpitaciones, taquicardia Trastornos del ritmo y la frecuencia cardíaca (ver los apartados 4.3 y 4.4) Trastornos del Aumento de sistema hepático y actividad de biliar enzimas hepáticas (p.ej., AST, ALT, gammaGT) Trastornos Hiperglucemia metabólicos y nutricionales (ver los apartados 4.3 y 4.4) Trastornos del sistema osteomuscular (ver los apartados 4.3 y 4.4) Trastornos plaquetarios, hemorrágicos y de la coagulación Espasmos Anorexia, ansiedad, confusión, somnolencia, alucinaciones, insomnio, nerviosismo, pesadillas Candidosis 19 Pancreatitis Aumento de la bilirrubina Hepatitis Hipoglucemia, hiperuricemia Artralgia, mialgia Hiperglucemia intensa (incluido coma hiperglucémico hiperosmolar no cetónico), hipoglucemia intensa Tendinitis, rotura del tendón Agitación, depresión Aumento del ratio internacional normalizado (INR) / tiempo de protrombina Reacciones psicóticas Anemia Vaginitis Enterocolitis pseudomembranosa Prolongación QT, taquiarritmia, torsades de pointes, taquicardia ventricular Equimosis, trombocitopeni a Trastornos psiquiátricos Trastornos en hematíes Trastornos de la reproducción, en mujeres Trastornos del mecanismo de Espasmos abdominales, gingivitis, esofagitis resistencia Trastornos de la piel y anejos cutáneos Trastornos de otros sentidos especiales Trastornos visuales Trastornos de los leucocitos y RES Piel seca, prurito, exantema Parageusia Reacciones de fotosensibilidad , urticaria Parosmia Alteraciones de Conjuntivitis la visión Eosinofilia, Linfadenopatía leucopenia, neutropenia Trastornos del aparato urinario Función renal anormal (incluyendo insuficiencia renal aguda) Acúfenos Trastornos auditivos y del vestíbulo 4.9 Síndrome de StevenJohnson, síndrome de Lyell Sobredosis Ha habido sólo notificaciones aisladas de sobredosis por gatifloxacino. Por la experiencia preclínica se puede anticipar que los principales síntomas asociados con una sobredosis aguda son los relacionados con el sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, mareos y convulsiones) y el sistema digestivo (por ejemplo, náuseas y vómitos). Las concentraciones séricas aumentadas de gatifloxacino pueden aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT (ver el apartado 4.4). Debe realizarse tratamiento orientado por los síntomas y si los síntomas son graves, deberá considerarse la realización de un lavado gástrico. Ni la hemodiálisis, ni la diálisis peritoneal ni DPAC eliminan de forma efectiva el gatifloxacino (14% en 4 horas). No existe antídoto específico. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos quinolónicos, fluoroquinolonas (código ATC: J01MA16). Modo de acción Gatifloxacino se presenta para uso clínico como racemato. La actividad antibacteriana de los enantiómeros R y S es prácticamente idéntica. Gatifloxacino interfiere con el funcionamiento normal de las enzimas bacterianas ADN girasa y topoisomerasa IV. Estas enzimas son esenciales para la replicación normal del ADN bacteriano. Gatifloxacino es bactericida. La concentración mínima bactericida (CMB) de gatifloxacino es generalmente igual a la concentración mínima inhibitoria (CMI) para un organismo individual. Actividad antimicrobiana Se definen los siguiente puntos de corte de la CMI que distinguen los microorganismos sensibles de los resistentes: Sensibles ≤ 1 mg/l, resistentes > 2 mg/l. La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y temporalmente para especies seleccionadas por lo que es deseable disponer de información local sobre resistencia, especialmente cuando hay que tratar infecciones graves. Esta información ofrece únicamente una guía aproximada sobre las probabilidades de que los 20 microorganismos sean sensibles o no a gatifloxacino. Donde se sabe que los patrones de resistencia de algunas especies en particular varían dentro de la Unión Europea, se indica más abajo. Intervalo europeo de resistencia adquirida Sensibles Grampositivos Staphylococcus aureus, sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus, sensible a meticilina Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Grupo de Streptococcus milleri Gramnegativos Acinetobacter baumanii Citrobacter diversus* Citrobacter freundii Enterobacter spp. Enterobacter cloacae Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Branhamella (Moraxella) catarrhalis* Morganella morganii Proteus mirabilis* Providentia stuartii Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaerobios Bacteroides fragilis Peptostreptococcus spp. Otros Chlamydia pneumoniae* Legionella pneumophila Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Resistentes Grampositivos Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Enterococcus gallinarum Staphylococcus aureus, resistente a meticilina Staphylococcus saprophyticus, resistente a meticilina Gramnegativos Burkholderia cepacia Providencia rettgeri Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Anaerobios Clostridium difficile 6 - 93% 0-26% 0 – 13 % 0 – 10 % 0 – 10 % 2 – 13 % 0 - 10 % 10 - 65% 0 – 21 % 6 – 10 % * (La eficacia de gatifloxacino sobre los patógenos marcados con un asterisco se ha demostrado en estudios clínicos.) 21 Resistencia Con mayor frecuencia la resistencia a gatifloxacino se debe a mutaciones de los genes que codifican una o ambas de las enzimas bacterianas ADN girasa y topoisomerasa IV o a mecanismos de eflujo. Las mutaciones únicas pueden no dar lugar a resistencia clínica. Las mutaciones múltiples en sitios críticos pueden dar lugar a una resistencia bacteriana de alto nivel, y comúnmente provocan resistencia cruzada a todas las sustancias activas dentro de la clase de las fluoroquinolonas. En muy raras ocasiones, se ha descrito un gen transferible que codifica una proteína que parece proteger el ADN girasa bacteriano de la inhibición por las fluoroquinolonas. Los estafilococos que son resistentes a meticilina muestran una elevada tasa de resistencia conjunta a las fluoroquinolonas. Por tanto, los estafilococos resistentes a meticilina se enumeran con los organismos generalmente considerados resistentes a gatifloxacino en la tabla anterior. Después de 400 mg de gatifloxacino durante 10 días a voluntarios sanos, la modificación de la flora fecal duró 20 días en lo concerniente a los aerobios y 40 días en lo concerniente a los anaerobios. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción Gatifloxacino se absorbe bien desde el tubo digestivo después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de 96 %. La absorción no es afectada por los alimentos. Las concentraciones plasmáticas aumentan proporcionalmente con la dosis. Gatifloxacino no mostró interacción con los alimentos y el té verde. La leche redujo la exposición a gatifloxacino en un 15%, cifra que no se considera clínicamente relevante. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de gatifloxacino de alrededor de 4 mg/l se alcanzan aproximadamente una hora (mediana) después de la administración oral de 400 mg de gatifloxacino. Las concentraciones en estado de equilibrio se alcanzaron el día 4. Se observaron diferencias modestas relacionadas con el sexo en el ABC y la Cmáx (ABC 20 % como máximo y Cmáx 11 % como máximo más altos en las mujeres ancianas). Concentraciones plasmáticas de gatifloxacino después de la administración oral de los comprimidos con cubierta pelicular de gatifloxacino: Dosis (mg) 400 Vía de administració n Concentración máxima (dosis única) µg/ml Media (DE), n=202 Concentración máxima (dosis múltiple) µg/ml Media (DE), n=18 Concentración mínima (dosis múltiple) µg/ml Media (DE), n=18 oral 3,79 (0,98) 4,23 (1,28) 0,38 (0,10) Distribución La unión a proteínas plasmáticas es 20%. Gatifloxacino se distribuye ampliamente por todo el organismo. El volumen de distribución alcanza 110-130 litros. Los cocientes de concentración (tejidos, fluidos corporales/plasma) excedieron por lo general de 1, con la excepción del líquido cefalorraquídeo y la saliva. La acumulación en los macrófagos bronquioalveolares produce concentraciones alrededor de 20 veces las observadas en el plasma. Metabolismo En la orina se encuentran dos metabolitos que se reducen a menos del 0,1% de la dosis administrada. Gatifloxacino no es un sustrato ni induce o inhibe las isoenzimas del citocromo P450. No es probable que ejerza interacciones sobre el nivel de enzimas hepáticas. 22 Eliminación La semivida de eliminación terminal media es de 1-3 horas. El 0-26% de la dosis después de la administración de dosis múltiples se excreta inalterada renalmente mediante filtración glomerular y secreción tubular. Solamente el 5-6% se excreta en las heces. Los cambios modestos que se observan en la farmacocinética en los ancianos se atribuyen a una disminución de la función renal. Farmacocinética de los enantiómeros de gatifloxacino No se observa diferencia en las propiedades farmacocinéticas de los enantiómeros de gatifloxacino. No hay interconversión de los enantiómeros. Poblaciones especiales Insuficiencia renal: En un estudio en 48 voluntarios con insuficiencia renal de grado variable, que incluía sujetos sometidos a hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria continua, una dosis oral única de 400 mg de gatifloxacino aumentó la exposición sistémica a gatifloxacino (ABC) de manera proporcional al descenso del aclaramiento de creatinina (ver tabla). Por tanto está justificado un ajuste de la dosis (ver el apartado 4.2). Aclaramiento de creatinina (ml/min) 50 – 90 30 – 50 < 30 Hemodiálisis; gatifloxacino 3 horas antes de la hemodiálisis Hemodiálisis; gatifloxacino al final de la hemodiálisis Diálisis peritoneal ambulatoria continuada % de aumento del ABC 49 133 365 371 461 606 Insuficiencia hepática: Dado que gatifloxacino se elimina principalmente por vía renal, no se espera que la insuficiencia hepática altere de forma significativa la exposición al medicamento. Ancianos: Después de una dosis oral única de 400 mg de gatifloxacino en varones y mujeres, hubo solamente diferencias modestas en la farmacocinética de gatifloxacino, principalmente confinadas a la exposición en mujeres ancianas. Después de hacer correcciones para el aclaramiento de creatinina y el peso corporal hubo un incremento del 11% en la Cmáx y del 20% en el ABC en comparación con los varones ancianos. No se sabe si estas diferencias son clínicamente importantes (ver los apartados 4.2 y 4.4). Sin embargo, no es necesario ajustar la dosis basándose únicamente en la edad. Relación entre farmacocinética y farmacodinámica Los estudios en sujetos sanos han demostrado una relación lineal entre la exposición a gatifloxacino y la prolongación del intervalo QT. Se ha observado un retardo entre las concentraciones plasmáticas máximas y el efecto máximo sobre el QT de 2-6 horas, que podrían atribuirse a la distribución orgánica. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Gatifloxacino fue positivo en la cepa TA102 de Salmonella e in vitro en un ensayo citogénico en células CHL/TU de hámster chino y en un ensayo de mutación génica en células V79 de hámster chino. Gatifloxacino fue negativo en otras pruebas in vitro y en cuatro pruebas in vivo. Hallazgos similares se han comunicado con otras quinolonas y podrían estar relacionados con los efectos inhibidores sobre la ADN topoisomerasa de los eucariotas de tipo II. Gatifloxacino no indujo un incremento en la incidencia de tumores en los ratones que recibieron el compuesto en la dieta a las dosis que proporcionan una exposición sistémica <0,2 veces la exposición máxima en humanos. En un estudio de carcinogenicidad alimenticia a 2 años realizado en ratas F344, se comunicó un incremento estadísticamente significativo que también excedía algo las cifras de control histórico en la incidencia de leucemia de linfocitos granulares grandes (LGG) en los machos del grupo de dosis alta que recibieron dosis de 100 mg/kg/día correspondientes a una exposición sistémica <1 vez la exposición esperada en humanos. Los hallazgos en los machos del grupo de dosis 23 alta no son probablemente una preocupación con respecto a la inocuidad del uso de gatifloxacino en humanos en las indicaciones actuales. Al igual que otras quinolonas, gatifloxacino podría afectar la repolarización cardíaca y aumentar el intervalo QT tal como se demuestra en estudios in vitro (por ejemplo, canales de potasio en humanos, hERG) e in vivo (ECG en perros y monos). En estudios de toxicidad después de dosis repetidas en ratas, gatifloxacino produjo lesiones morfológicas de las células beta pancreáticas caracterizadas como vacuolización citoplásmica debida a dilatación del retículo endoplásmico rugoso. En menor medida estas alteraciones se vieron también en perros y monos. Se observaron alteraciones funcionales en ratas (disminución de las cifras de insulina, aumento de las cifras de glucosa) después de 4 semanas de tratamiento y con las dosis máximas toleradas. En perros y monos, las concentraciones de insulina y glucosa no se vieron afectadas a dosis de hasta 60 mg/kg/día (concentraciones plasmáticas de aproximadamente 23 µg/ml). Los cambios morfológicos y funcionales observados en animales regresaron una vez interrumpido el tratamiento, pero ni la reversibilidad completa ni la importancia que estos hallazgos puedan tener para el ser humano no se han documentado totalmente. No se detectaron lesiones degenerativas histopatológicamente irreversibles, pero en algunos animales se vio un aumento de gotículas grasas hepatocelulares y enzimas hepáticas levemente elevadas. Al igual que otros inhibidores de la girasa, el gatifloxacino puede inducir daño a las articulaciones de apoyo grandes en animales jóvenes durante la fase de crecimiento. Las reacciones adversas en los estudios de toxicidad para la reproducción incluyeron alteraciones en el patrón de osificación de las costillas, huesos largos, omóplatos y una reducción del peso fetal en ratas a dosis comparables a la dosis humana basada en la exposición sistémica. En los conejos no se vieron cambios similares. 6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Celulosa microcristalina hidroxipropilcelulosa de baja sustitución hidroxipropilcelulosa estearato de magnesio hipromelosa (6 mPas) dióxido de titanio (E 171) macrogol 6000 6.2 Incompatibilidades No aplicable 6.3 Periodo de validez 3 años 6.4 Precauciones especiales de conservación No se precisan condiciones especiales de conservación 6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Tiras de aluminio/PVC/PVDC o de aluminio/PP. 24 Envases conteniendo 5, 7, 10, 14, 20, 40 (5 × 8), 50 y 100 mg en comprimidos con cubierta pelicular. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases. 6.6 Instrucciones de uso y manipulación Ninguna especial 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Grünenthal GmbH, Zieglerstrasse 6, D-52078 Aquisgrán, Alemania 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO 25 ANEXO IV CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 26 Condiciones de la autorización de comercialización Preclínicas: 1. El solicitante o titular de la autorización de comercialización tiene que presentar al CPMP el informe del estudio final relativo al “examen de los efectos del gatifloxacino, del moxifloxacino, del ciprofloxacino y del levofloxacino en la concentración citosólica de Ca2+ en células beta aisladas” en el primer trimestre de 2004. 2. El solicitante o titular de la autorización de comercialización tiene que estudiar la reversibilidad del efecto agudo (transcurrida 1 hora) del gatifloxacino y otras fluroquinolonas sobre la excreción de insulina en islotes pancreáticos aislados. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 3. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe estudiar los efectos de una exposición prolongada (24 - 48 horas) de islotes pancreáticos aislados al gatifloxacino y a medicamentos comparables. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 4. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe estudiar los efectos del gatifloxacino y de medicamentos comparables en los canales de potasio-ATP y el potencial de membrana de las células beta. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 5. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe estudiar los efectos agudos del gatifloxacino y medicamentos comparables en el metabolismo de energía de las células beta pancreáticas. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 6. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe realizar estudios sobre islotes pancreáticos aislados con dosis repetidas. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 7. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe estudiar el efecto in vivo de diferentes fases de tratamiento, separadas unas de otras por períodos sin tratamiento, en los niveles de insulina y glucosa. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 8. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe estudiar la penetración y localización en el tejido pancreático utilizando fluroquinolonas radiomarcadas (investigaciones micro-autorradiográficas sobre la distribución en el tejido pancreático). 27 El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el protocolo del estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 28 Seguridad clínica: 1. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe facilitar datos clínicos relativos a los efectos de una exposición repetida al gatifloxacino sobre el riesgo de diabetes, utilizando el estudio PROVE-IT en curso (un estudio factorial “2 x 2 sobre los efectos de la pravastatina frente a la atorvastatina, y del gatifloxacino 10 días al mes durante un mínimo de 18 meses frente a placebo, en la prevención a largo plazo de episodios coronarios agudos después de un infarto de miocardio agudo). El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar el planteamiento relativo a medición de resultados y análisis de datos al CPMP para su aprobación en el segundo trimestre de 2004. 2. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe presentar en el primer trimestre de 2003 el informe del estudio final sobre el ensayo alemán posterior a la comercialización con 19.000 pacientes recientemente concluido. El objetivo de este estudio era registrar datos acerca de la frecuencia de episodios adversos, en particular los relativos a prolongación de QT, homeostasis de la glucosa y efectos hepáticos. 3. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe realizar otro ensayo europeo posterior a la comercialización con 10.000 pacientes, recabando datos sobre la eficacia y tolerabilidad del gatifloxacino en las indicaciones aprobadas en la UE de neumonía e infección del tracto urinario con complicaciones. El formulario para el registro de episodios adversos solicitará expresamente información sobre los efectos en la homeostasis de la glucosa y sobre episodios cardiovasculares. El ensayo posterior a la comercialización incluirá un sub-estudio ECG de 1.000 pacientes. El solicitante o titular de la autorización de comercialización presentará el protocolo de estudio al CPMP para su aprobación en el primer trimestre de 2004. 4. El solicitante o titular de la autorización de comercialización deberá facilitar a las autoridades nacionales a través del procedimiento de reconocimiento mutuo (PRM) para su análisis 6 informes actualizados de periodicidad mensual sobre seguridad. Dichos informes recogerán un resumen general de los efectos sobre la homeostasis de la glucosa, los efectos cardiovasculares y las reacciones hepáticas, y analizará con detalle todas las reacciones adversas al medicamento que correspondan. 5. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe hacer llegar una carta del tipo “estimado doctor” a todos los médicos que pudieran prescribir gatifloxacino haciendo hincapié en los efectos del gatifloxacino en el intervalo QT y en la homeostasis de la glucosa. Dicha carta se distribuirá en Alemania tras la aprobación de la Decisión de la Comisión Europea sobre la presente remisión conforme al artículo 31 y en el momento de lanzamiento del producto en cada uno de los demás países europeos. Los médicos de cabecera así como los neumólogos y los urólogos se consideran el grupo principal de médicos que recetarán el gatifloxacino. El solicitante o titular de la autorización de comercialización deberá presentar un borrador de la carta al CPMP para su aprobación en el cuarto trimestre de 2003. El solicitante o titular de la autorización de comercialización llevará a cabo las traducciones a escala nacional de tal forma que coincidan con la aprobación de la Decisión de la Comisión relativa a esta remisión. 29 6. El solicitante o titular de la autorización de comercialización debe poner a disposición de los médicos que soliciten información adicional un folleto de información científica en el que se resuman los datos sobre prolongación de QT y efectos en la homeostasis de la glucosa. Tal folleto será presentado por el solicitante o titular de la autorización de comercialización al CPMP para su aprobación en el cuarto trimestre de 2003. 7. El solicitante o titular de la autorización de comercialización deberá presentar al CPMP para su aprobación los elementos de información a los pacientes sobre cardiotoxicidad y efectos sobre la homeostasis de la glucosa que se vayan a incluir en el prospecto y en la tarjeta de alerta para el paciente. Las versiones definitivas para cada país serán aprobadas por las autoridades nacionales. 8. El solicitante o titular de la autorización de comercialización está actualmente estableciendo MedDRA y prevé transcribir las reacciones o episodios clínicos adversos en los dos próximos años. El solicitante o titular de la autorización de comercialización revisará el RCP en consecuencia y lo modificará en el marco del procedimiento de reconocimiento mutuo en el cuarto trimestre de 2005. 30
