Aspectos neurofisiológicos in vivo e in vitro de la epilepsia

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L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET
SIMPOSIO
AL
I: AVANCES EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA EPILEPTOGÉNESIS
Moderadores: J.L. Herranz, P. Madoz
Aspectos neurofisiológicos in vivo e in vitro de la epilepsia
L. Menéndez de la Prida a, R.G. Sola b, M.A. Pozo a
IN VIVO AND IN VITRO NEUROPHYSIOLOGICAL FEATURES OF EPILEPSY
Summary. Introduction. Some electrophysiological aspects of the interictal activity in temporal lobe epilepsy (TLE) are under
debate. However, surgery is often guided by both, pre- and intra-operative recordings of interictal activity. Some of these studies
include intraoperative electrocorticography (ECoG) that guide tailored resection. Objective. To analyze several aspects of
interictal activity recorded by ECoG and to explore its electrophysiological basis in vitro. Patients and methods. ECoGs from
thirteen patients suffering drug-resistant TLE were analyzed. Both linear and non-linear methods were introduced to explore the
ECoG signals. In two cases, neocortical tissue was also electrophysiologically studied in vitro. Results. Interictal ECoG activity
showed a mesial origin, a cortical origin or a mixed mesial/temporal origin. Both in cortical and mesial/cortical origin, cortical
interictal ECoG signals are characterized by spatiotemporal clusters of activity. In vitro study of cortical tissue from these clusters
showed alterations in the synaptic control of excitability. Conclusion. Our results suggest an electrophysiological basis of
interictal activity. Combination of linear and non-linear methods is a very useful tool to explore on-line the interictal ECoG
activity during surgery. [REV NEUROL 2002; 34: 430-7]
Key words. Correlation. Electrocorticography. In vitro. In vivo. Non-linear. Temporal lobe epilepsy.
INTRODUCCIÓN
La posibilidad de intervención quirúrgica en la epilepsia farmacorresistente del lóbulo temporal se basa en la información obtenida a partir de técnicas prequirúrgicas e intraoperatorias que
intentan delimitar la localización del foco epileptógeno. Los estudios prequirúrgicos incluyen: a) electroencefalografía clásica
(EEG) a través del vídeo-EEG o ampliada con la implantación de
electrodos subdurales, de foramen oval o esfenoidales; b) estudios neuropsicológicos, y c) técnicas de imagen, como la resonancia magnética (RM), SPECT y PET. Los estudios intraoperatorios se apoyan fundamentalmente en la electrocorticografía
(ECoG), que ayuda a delimitar con mayor exactitud la zona a
resecar. Aunque a través del vídeo-EEG es posible monitorizar
fragmentos de actividad crítica, la información proporcionada
por la mayoría de estos estudios se basa fundamentalmente en el
registro de la actividad intercrítica. Sin embargo, el significado
fisiopatológico de esta actividad está sujeto a debate.
Numerosos estudios en humanos y en modelos experimentales de epilepsia sugieren que las actividades crítica e intercrítica
podrían generarse en regiones diferentes, involucrando distintos
mecanismos celulares y sinápticos [1,2]. Mientras que en algunos
pacientes la actividad intercrítica emerge de una región focalizada, en otros involucra la activación de áreas dispersas entre sí. Se
estima que entre un 5 y un 33% de los pacientes con anomalías
bitemporales podrían pertenecer a este último grupo [3]. Asimismo, estudios detallados muestran que sólo en un 40% de los
pacientes la zona de inicio de la actividad crítica se encuentra
contenida enteramente dentro de la zona de actividad intercrítica
[4]. Por estas razones, es difícil consensuar la utilidad de la actividad intercrítica (fundamentalmente, la registrada mediante
ECoG) para diseñar y guiar la cirugía de la epilepsia del lóbulo
temporal (ELT). Existen ejemplos en la literatura tanto a favor
[5,6] como en contra de esta práctica [7].
Sin embargo, a pesar de este debate, las bases electrofisiológicas y morfológicas de la actividad intercrítica en humanos no
se han aclarado suficientemente. La mayor parte de los estudios
de ECoG utilizados para el diseño final de la cirugía de la ELT se
analizan visualmente en quirófano, prestando atención sólo a las
zonas con mayor frecuencia y amplitud de espigas intercríticas.
El estudio retrospectivo detallado de estos registros demuestra
una gran complejidad electrofisiológica que incluye múltiples
focos de actividad y complicados patrones espacio-temporales de
interacción [8-10]. Muchos de estos patrones son difíciles de
detectar visualmente y, en la mayoría de los casos, investigadores
independientes pueden diferir en la forma de interpretarlos [11].
Por otro lado, el análisis morfológico de los diferentes aspectos
involucrados en la actividad intercrítica precisa de una caracterización rigurosa de sus límites espaciales. Numerosos estudios
histológicos han revelado la existencia de alteraciones microanatómicas asociadas a las zonas epileptógenas, como decrementos
en la tinción de somatostatina o GABA en la corteza temporal
[12], así como de parvoalbúmina y diferentes subunidades de
Recibido: 16.10.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:05.11.01.
a
Unidad de Cartografía Cerebral. Instituto Pluridisciplinar. Universidad
Complutense de Madrid. b Servicio de Neurocirugía. Hospital de la Princesa.
Madrid, España.
Correspondencia: Dra. Liset Menéndez de la Prida. Unidad de Cartografía
Cerebral. Instituto Pluridisciplinar. Universidad Complutense de Madrid.
Paseo Juan XXIII, 1. E-28040 Madrid. Fax: +3491 394 3264. E-mail:
[email protected]
Agradecimientos. Al Dr. Jesús Pastor por la cuidadosa lectura del manuscrito
y las discusiones metodológicas.
Trabajo financiado por la Comunidad Autónoma de Madrid (08.5/0023.3/99)
y por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (SAF2000-0140). La Dra. L.
Menéndez de la Prida ha sido parcialmente financiada por una beca Human
Frontier Science Program (HFSP) en el Instituto Krasnow de la Universidad
George Mason, Virginia, USA. Parte del análisis no lineal de los datos de
ECoG se ha desarrollado en colaboración con el Dr. S.J. Schiff y el Dr. T.I.
Netoff, del Instituto Krasnow.
Presentado en el I Congreso de la Liga Española contra la Epilepsia, celebrado en Bilbao del 14 al 17 de noviembre de 2001.
 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA
430
REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437
ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA
Tabla I. Resumen de los datos clínicos de los pacientes incluidos en este
estudio.
Edad/ Edad inicio
Pac. género
Tipo de crisis
crisis
Origen mesial
Paciente XIII
Origen cortical
Paciente IX
b
Mesial
Frecuencia crisis
I
25/H
17
Tonicoclónica GS
2-3 diarias
II
27/H
13
Parcial compleja
3 semanales
III
30/H
7
Parcial compleja
6-10 mensuales
IV
26/H
13
Tonicoclónica GS
Diarias
V
28/H
14
Tonicoclónica GS
1 cada 10 días
VI
34/H
Tonicoclónica GS
2-3 semanales (4 diarias)
VII
28/H
21
Parcial compleja
1 cada 1-2 días
VIII
36/M
15
Parcial compleja
Diarias
IX
26/M
13
Parcial compleja
Semanales
X
24/M
22
Tonicoclónica GS
3-4 semanales
XI
42/H
40
Tonicoclónica GS
2-3 anuales
XII
28/M
9
Parcial simple
Diarias
XIII
41/H
17
Parcial compleja
Semanales
1,5
a
CortezaTemporal
c
Origen mesial/cortical
Paciente X
d
e
GS: generalización secundaria.
receptores de glutamato [13]. En el hipocampo se ha descrito la
existencia de reorganización axonal y pérdida de células asociado
a la esclerosis [14,15].
En algunos laboratorios, el tejido extraído quirúrgicamente
se ha sometido también a estudios electrofisiológicos in vitro.
En muchos de estos estudios, el tejido cortical no ha mostrado
claros signos de hiperexcitabilidad [16,17], mientras que en
otros, a pesar de no encontrar correlación con la ECoG intercrítica, sí se han hallado anomalías electrofisiológicas [18]. Los
registros eléctricos en el hipocampo in vitro han mostrado la
correspondencia entre la reorganización axonal y la existencia
de excitación recurrente [15], aunque no han aportado indicios
de relación entre ésta y la hiperexcitabilidad. Desafortunadamente, en muchos de estos estudios, tanto morfológicos como
electrofisiológicos, no se ha contado con información detallada
de la ECoG, o esta información se ha basado en análisis visuales. Una buena correlación con la electrofisiología intercrítica
registrada in vivo es, por tanto, un elemento esencial en la investigación de sus bases fisiopatológicas.
En este trabajo se presentan numerosos resultados vinculados
con los aspectos electrofisiológicos, tantoin vivo como in vitro,
de la actividad epiléptica intercrítica registrados en humanos. La
combinación de diferentes técnicas de registro y análisis de esta
actividad proporciona una visión más completa de los mecanismos involucrados en la fisiopatología de la epilepsia y puede
ayudar a esclarecer el significado de la actividad intercrítica y su
papel en el diseño del acto quirúrgico.
PACIENTES Y MÉTODOS
Pacientes estudiados y metodología general
En este estudio se incluye a un total de 13 pacientes que padecen ELT
farmacorresistente y que se sometieron a intervención quirúrgica en el
Hospital de la Princesa de Madrid. En la tabla I aparecen resumidas algunas
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Figura 1. Actividad intercrítica registrada intraoperatoriamente con ayuda de la electrocorticografía (ECoG). a) En este paciente, la actividad
intercrítica tiene un origen exclusivamente mesial registrándose poca
excitabilidad en forma de espigas en la corteza temporal. En la primera
traza de la cara mesial se muestra el criterio de signos utilizado (flechas
a la izquierda). b) Actividad intercrítica de origen puramente cortical. c)
Actividad intercrítica de origen mixto mesial-cortical; obsérvese la presencia de espigas intercríticas tanto en los electrodos mesiales como en
los corticales. d) Ampliación de las espigas señalas en c por los recuadros
a; nótese que los electrodos mesiales anteceden en el registro del disparo a los corticales. e) Ampliación de las espigas señaladas en c por los
recuadros b; nótese que, en este caso, los electrodos corticales anteceden a los mesiales en el disparo.
de sus características clínicas. Todos ellos se sometieron a un protocolo de
evaluación prequirúrgica que incluía: registros de vídeo-EEG mediante la
configuración clásica con el sistema 10-20 o con electrodos intracraneales,
técnicas de imagen como RM y SPECT, y pruebas neuropsicológicas como
el test de Wada. La delimitación de la zona candidata a la resección se basó
en los resultados consensuados de todas las pruebas preoperatorias junto a
la evaluación clínica. Durante la cirugía, los pacientes se sometieron al
registro ECoG intraoperatorio a través de mantas de 5 × 4 electrodos, colocadas en la corteza temporal, y de tiras de 1 × 4 o de 1 × 8 electrodos,
colocadas en la cara mesial del lóbulo temporal. El electrodo de referencia
se localizó en el músculo. La anestesia utilizada consistió en Sevofluorano®
inhalatorio (0,6-1,5%) y Remifentanilo ® en perfusión continua (0,2-0,5
mg/kg/min). Los registros ECoG se adquirieron a través del encefalógrafo
Nikon-Kohden y se digitalizaron a 10 KHz para su posterior análisis (Digidata 1200, Axon Inst.). La posición de las mantas corticales se grabó en
vídeo y se anotó cuidadosamente para la posterior reconstrucción espacial.
El análisis realizado en quirófano para guiar la cirugía a partir de la ECoG
fue fundamentalmente visual y se basó en la localización de aquellos electrodos más activos (frecuencia y tamaño de las espigas intercríticas). En
todos los casos se filmó y se anotó la zona sujeta a resección quirúrgica para
su posterior localización in vitro. El seguimiento postoperatorio de los
pacientes se basó en la evaluación clínica. El resultado quirúrgico se valoró
a través de la escala de Engel, con grados de 1 a 4, que incluyen: desaparición completa de las crisis, crisis excepcionales, disminución importante,
431
L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL
Origen mesial/cortical
Paciente X
Correlación
b
Mesial
Ctz → Mesial
Mesial → Ctz
Mesial
a
Paciente IX
a
CTZ
MPE
b
Ctz → Mesial
Mesial
Mesial
Mesial → Ctz
Latencia
Ctz-Ctz
Mesial → Ctz
Ctz → Mesial
Latencia M-Ctz
CTZ
Figura 2. Amplificación a mayor escala de las espigas mostradas en las
figuras 1d y 1e. a) La espiga mostrada en 1d se detecta antes en los
electrodos mesiales (primeras tres trazas), y posteriormente, en los
corticales (Ctz, se representan seis trazas). El electrodo 4 mesial y el 13
cortical se toman como referencia para el cálculo de las regiones líderes.
En esta ventana temporal puede apreciarse que la espiga se registra
inicialmente en el electrodo 4 mesial y, 112 ms después, en el 13 cortical.
b) La espiga mostrada en 1e se detecta antes en el electrodo 13 cortical
y, 43 ms después, en el electrodo 4 mesial; nótese que el electrodo 14
cortical detecta la espiga antes que el 13 (flechas). c) Latencia
mesial-cortical calculada de ocho pares de espigas en el paciente X
(electrodo 4 mesial y electrodo 13 cortical).
Figura 3. a) Matrices de interdependencia lineal y no lineal. a) Matriz de
correlación lineal obtenida de una ventana de 3 min en 12 canales (1, 2, 3,
7 y 8 mesiales, y 6, 7, 8, 9, 10, 12 y 13 corticales) de las señales de ECoG
para el paciente IX. b) Matriz de correlación no lineal (MPE) de los mismos
canales y la misma ventana temporal utilizada en a. En estas matrices
existen cuatro zonas diferentes en cuanto a las interrelaciones que son
capaces de detectar (véanse líneas divisorias): la zona mesial-mesial (arriba izquierda), que detecta las interrelaciones entre todos los canales mesiales; la zona Ctz-Ctz (abajo derecha), que detecta todas las interrelaciones entre canales corticales; la zona mesial-Ctz (abajo izquierda), que
detecta los canales de la cara mesial que son líderes en el disparo, y la zona
Ctz-mesial (arriba derecha), que detecta los canales corticales líderes en
el disparo. Nótese que el análisis no lineal (matriz MPE) detecta interrelaciones que se escapan al análisis lineal (flecha).
y mantenimiento o empeoramiento de las crisis. El grado de Engel se establece seis meses después de la intervención a partir de las evaluaciones
clínicas. Se considera evolución satisfactoria los grados 1 o 2.
comportamientos no lineales tanto en la actividad neuronal independiente
como en la interacción entre diferentes circuitos [9,10]. Con la aplicación
de técnicas de análisis no lineal, las características fundamentales de la
sincronización entre los circuitos neuronales pueden detectarse mejor, en
comparación con las técnicas clásicas lineales [10]. Esta ventaja de los
métodos no lineales es particularmente evidente durante la presencia de
interrelaciones débiles que se escapan a un análisis lineal. Así, la combinación de los nuevos métodos no lineales, junto con los clásicos de análisis de espigas y de correlación, brinda un instrumento más específico
para caracterizar las señales de EEG.
El estudio lineal de la interdependencia entre señales de ECoG se realizó a través del cálculo de las funciones de correlación y autocorrelación.
La estimación del grado de correlación entre estas señales se contrastó a
través de la fórmula de Bartlett [19], que establece límites de confianza
estadística. Se analizaron todas las combinaciones entre señales ECoG en
ventanas temporales de 1-3 min y se construyó una matriz en escala de
grises (Fig. 3a). En esta matriz, la diagonal corresponde con las correlaciones de cada canal de la ECoG consigo mismo (autocorrelaciones) y
muestra el máximo de correlación (negro). En los casos en que no exista
correlación entre canales, el cuadrante correspondiente aparecerá en blanco. Un cuadrante gris indicará una correlación intermedia, según la escala
representada a la derecha.
Detección y análisis de espigas
Algunos registros de ECoG se sometieron a análisis de espigas intercríticas
con el objeto de caracterizar las regiones líderes en el disparo. Para este
análisis se utilizó el software Axoscope (Axon Inst.) y se estudiaron las
características de los intervalos entre espigas de las señales ECoG registradas simultáneamente en la cara mesial y la corteza temporal. Las espigas se
definieron con ayuda de los siguientes criterios: a) se define la espiga como
una onda negativa triangular abrupta (véase criterio de signos en la figura
1a), que puede separarse claramente de la actividad de fondo, y b) la duración de esta onda debe ser menor de 70 ms [11]. La latencia entre dos espigas
se calcula a partir del retraso entre los picos negativos de ambas.
Análisis de los registros ECoG mediante técnicas lineales y no lineales
Tradicionalmente, las interdependencias en las señales de EEG se han
explorado con la utilización de técnicas lineales como la correlación clásica, que permite detectar sincronizaciones entre dos electrodos. Sin
embargo, el estudio de diferentes tipos de actividad cerebral ha revelado
432
REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437
ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA
Tabla II. Origen mesial de la actividad ECoG intercrítica.
Paciente
Tipo de
crisis
Duración
crisis
(años)
Vídeo-EEG
intercrítico
Cirugía
Patología
Hipo
I
TC
8
II
PC
III
XIII
Resultado
clínico
Ctz
B (D)
RCAH
?
Normal
1
14
D
RCAH
EH
Normal
1
PC
23
D
RCAH
Normal Normal
3-4
PC
24
B (I)
RCAH
EH
Normal
2
TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; B: bilateral; D: derecha; I: izquierda; EH:
esclerosis de hipocampo; RCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía.
Tabla III. Origen cortical de la actividad ECoG intercrítica.
Paciente
Tipo de
crisis
Duración
crisis
(años)
Vídeo-EEG
intercrítico
Cirugía
Resultado
clínico
Patología
Hipo
Ctz
IV
TC
13
B (D)
CC
NR
Normal
1
V
TC
14
D
RCAH
Normal
Normal
3
nociendo previamente el carácter de la actividad
intercrítica medida por ECoG. El tejido utilizado para estas preparaciones se consideró histológicamente normal a partir de una evaluación
visual. Para la preparación de rodajas de corteza,
el tejido cortical resecado se sumergió directamente en una solución fría (4 ºC) que contenía
(en mmol): 125 de sacarosa, 3 de KCl, 2 de
MgSO4, 1,2 de NaH 2PO4, 2 de CaCl2, 22 de NaHCO3 y 10 de glucosa. Posteriormente se cortaron bloques pequeños de 1 cm 3 de neocorteza
que se transportaron al laboratorio sumergidos
en la solución anterior, previamente gaseada con
95% de O 2 y 5% de CO2. Una vez en el laboratorio, se prepararon rodajas de neocorteza temporal de 250 µm de grosor con ayuda de un vibratomo. Las rodajas se sumergieron en líquido
cerebroespinal artificial (ACSF) que contenía
(en mmol): 125 de NaCl, 3 de KCl, 1 de MgSO4,
1,2 de NaH2PO4, 2 de CaCl2, 22 de NaHCO3 y 10
de glucosa, gaseado con 95% de O 2 y 5% de CO2.
Las rodajas permanecieron en esta solución a
temperatura ambiente durante al menos 1 h antes
de iniciar los registros.
Registros in vitro
Los registros in vitro se realizaron con la técnica
de patch-clamp en configuración de célula entera. Para la visualización de las células se utilizó
VI
TC
32,5
D
RCAH
Normal Normal
1-2
un microscopio Olympus de contraste de fase
(DIC) y objetivo sumergible 60×. Este sistema
IX
PC
23
I
CC
NR
Glioneuroma
1
óptico permite la selección visual de las células
basada en su morfología piramidal o de interneuXI
TC
2
D
CC
NR
Astrocitoma
1
ronas inhibidoras (somas pequeños y esféricos y
TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; B: bilateral; D: derecha; I: izquierda;
procesos dendríticos concéntricos). Para el reRCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía; CC: corticotectomía; NR: no resecado.
gistro electrofisiológico se utilizaron capilares
de vidrio (diámetro externo, 1,2 m; diámetro interno, 0,69 mm; Harvard Apparatus Ltd.), que se
Del mismo modo se calculó el coeficiente de interdependencia no lineal
rellenaron con una solución intracelular que contenía (en mmol) 140 de
o MPE (en inglés, mutual prediction error) [20]. A partir de la reconstrucKCl, 0,9 de MgCl2, 1 de NaCl, 1 de EGTA, 5 de HEPES y 2 de K 2ATP,
ción de la dinámica del sistema se calculó una medida de interdependencia
con pH de 7,3 y osmolaridad de 290-300 mOsm. Los registros se realiza(MPE) para todas las combinaciones de electrodos de ECoG en ventanas de
ron a 32-34 ºC. La estimulación extracelular monopolar (0,1 ms de duratiempo de 1-3 min. Nuevamente, los resultados se representaron de forma
ción y 0,5-1 mA de amplitud) se aplicó a través de electrodos de tungsteno
matricial, donde un cuadrante en negro indica interdependencia no lineal
localizados entre la materia blanca y la capa VI de corteza. Para estudiar
máxima (Fig. 3b). El coeficiente MPE equivale a la correlación (obsérvese
los diferentes componentes sinápticos y su papel en la sincronización de
la similitud de las matrices en a y b calculadas a partir de los mismos canales
la actividad se emplearon antagonistas (bloqueadores) de los receptores
de ECoG), salvo en que es capaz de detectar interdependencias no lineales
de GABA tipo A (bicuculina) y no NMDA (CNQX). Todos los productos
o débiles (flecha en b; nótese cómo la interdependencia entre estos canales
químicos se adquirieron en SIGMA.
no es reconocida por la función de correlación en a).
Estas matrices, tanto la de correlación como la MPE, dan además inforRESULTADOS
mación sobre la direccionalidad de la interdependencia, es decir, sobre qué
Patrones electrofisiológicos de actividad ECoG intercrítica
canal ECoG está guiando la actividad (canal líder). Tal como se aprecia en
las figuras 3a y 3b, en estas matrices se definen cuatro zonas diferentes
El estudio intraoperatorio de la actividad ECoG intercrítica permite deli(véanse líneas divisorias). La zona superior izquierda muestra las interrenear in situ los límites de la zona que se va a resecar y que han sido
laciones entre los electrodos mesiales, mientras que la zona inferior derecha
sugeridos por los estudios prequirúrgicos. En las figuras 1a, 1b y 1c se
muestra las interrelaciones entre los electrodos corticales. Las interrelaciomuestran tres de los patrones electrofisiológicos más comunes en la ELT,
nes mesial-cortical (es decir, electrodos mesiales guiando la actividad de
atendiendo al origen de la actividad intercrítica registrada en quirófano:
los electrodos corticales) aparecerán representadas en la zona inferior izorigen mesial (a), origen cortical (b) y origen mixto mesial-cortical (c).
quierda, mientras que las interrelaciones cortical-mesial se representarán
En los casos en que se detectó actividad intercrítica de origen mesial
en la superior derecha. Una asimetría en la matriz permitirá detectar a los
(n= 4), la corteza temporal no mostró signos de hiperexcitabilidad –aulíderes de la actividad. De este modo, las interrelaciones entre la corteza
sencia de espigas (Fig. 1a)–. En estos pacientes fue común la presencia de
temporal y la cara mesial pueden estudiarse independientemente de las
crisis parciales complejas (Tabla II). Los estudios de vídeo-EEG clásico
interrelaciones intramesiales e intracorticales, y así evaluar en todos los
mostraron signos de bilateralidad en dos pacientes (I y XIII). Esta bilatecasos la direccionalidad de la actividad (véanse figuras 3a y 3b, y texto
ralidad se descartó posteriormente con ayuda de electrodos de foramen
explicativo).
oval (Tabla II). En dos de los pacientes operados, el análisis patológico del
hipocampo resecado mostró la existencia de esclerosis (EH) (Tabla II),
Preparación de muestras in vitro
mientras que en otro paciente, el hipocampo mostró una apariencia normal
En dos de los pacientes estudiados se llevaron a cabo estudios electrofi(paciente III). En uno de los pacientes, el hipocampo no pudo analizarse
siológicos in vitro del tejido cortical. Las muestras utilizadas para estos
porque se aspiró como parte del procedimiento quirúrgico (paciente I).
estudios se prepararon de los bloques resecados de corteza temporal, coLos resultados posquirúrgicos muestran una clara mejoría (grados de Engel
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433
L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL
a1
Origen cortical
Paciente IX
b1
a2
b2
a3
b3
Origen mesial/cortical
Paciente X
c1
c2
Origen mesial/cortical
Paciente VIII
d1
Origen mesial
Paciente XIII
d2
Figura 4. Análisis no lineal de la actividad ECoG intercrítica. a) Paciente IX, origen cortical de la actividad ECoG; en a1 se muestra la matriz MPE calculada
a partir de los canales 1, 2, 3, 7 y 8 mesiales, y 6, 7, 8, 9, 10, 12 y 13 corticales. b) Paciente X, origen mixto de la actividad ECoG; en b1 se muestra la
matriz MPE calculada a partir de los canales 1, 2, 3 y 4 mesiales, y 4, 5, 8, 9, 10, 12, 13 y 14 corticales. c) Paciente VIII, origen mixto de la actividad ECoG;
la matriz MPE muestra las interdependencias entre los canales 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 13, 17 y 18 corticales. d) Paciente XIII, origen mesial; se muestran
los resultados MPE de los canales 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 corticales.
1-2) asociada a los dos casos en los que se detectó esclerosis de hipocampo
(Tabla II). El estudio patológico de la corteza temporal en estos pacientes
mostró resultados normales. Estas correlaciones entre clínica y patofisiología coinciden con las publicadas en estudios con un mayor número de
muestras [21].
En los pacientes en los que la actividad ECoG intraoperatoria fue de
origen cortical (n= 5), la corteza temporal mostró una alta hiperexcitabilidad, caracterizada por la presencia de gran número de espigas, con poca
propagación a la cara mesial (Fig. 1b). En estos pacientes, la actividad
intercrítica medida por vídeo-EEG clásico generalmente se lateraliza y
las crisis son fundamentalmente de tipo tonicoclónicas, con generalización secundaria (Tabla III). En el caso del paciente IV, la lateralidad de
la actividad se descartó con ayuda de los electrodos de foramen oval
(Tabla III). En este grupo, el análisis patológico demostró la existencia de
lesiones tumorales (glioneuroma y astrocitoma) en dos de estos pacientes
(IX y XI), mientras que en los tres restantes, el tejido cortical fue normal.
En tres de los pacientes, el hipocampo no se resecó (NR) (Tabla III),
mientras que en los dos casos en que se extrajeron fragmentos de hipocampo, el análisis patológico mostró apariencia normal. Los resultados posquirúrgicos muestran sólo un caso en el que no hubo clara mejoría (grado
Engel 3) (Tabla III). En los tres casos en que el hipocampo no se resecó,
los resultados posquirúrgicos muestran la total desaparición de las crisis
(grado Engel 1), lo cual apoya la hipótesis de un origen puramente cortical. Curiosamente, en el caso del paciente IV, con evolución satisfactoria,
el tejido cortical no mostró signos de alteraciones en el análisis patológico. Es importante destacar que esta ausencia de patología en el tejido
cortical no resulta concluyente, puesto que se han descrito casos similares
en los que análisis histológicos más detallados muestran alteraciones microanatómicas [13,14].
En el resto de los pacientes (n= 4), la actividad ECoG intraoperatoria
sugiere un origen mixto ya que se detectan espigas intercríticas tanto en los
electrodos mesiales como en los corticales (Fig. 1c). En estos pacientes, el
tipo de crisis incluye crisis parciales complejas, tonicoclónicas secundariamente generalizadas y parciales simples. El tejido cortical extraído de estos
pacientes es, en general, normal, con la excepción de un caso de astrocitoma
(paciente X) (Tabla IV). Los resultados posquirúrgicos muestran a un paciente con empeoramiento de las crisis (paciente XII, grado Engel 4) y a tres
434
con desarrollo satisfactorio (Tabla IV). Nuevamente se detecta un caso con
evolución satisfactoria (paciente VII) en el que no se detectaron signos
patológicos en el tejido analizado con las técnicas clásicas.
Dinámica de disparo de las espigas intercríticas
La dinámica de disparo en los casos de actividad ECoG de origen mixto
es compleja, ya que para un mismo paciente pueden encontrarse espigas
que se registran primero en la cara mesial y, posteriormente, en la corteza
temporal, y viceversa (Figs. 1d y 1e). El análisis visual en estos casos
puede ser confuso, puesto que la resolución para detectar estas diferencias
se sitúa entre 20 y 200 ms. Asimismo, el estudio de las latencias basado
en el muestreo de los canales mesial y cortical más activos no describe
detalladamente la dinámica del disparo intercrítico. En la figura 2 se
muestran, a escala expandida, dos ventanas temporales registradas en el
paciente X mostrado en la figura 1c. Un análisis basado en la detección de
espigas en los canales más activos mesial (electrodo 4) y cortical (electrodo 13), muestra diferencias en el orden de disparo. La espiga intercrítica mostrada en la figura 2a se registra primero en la cara mesial, y 112
ms después, en la corteza temporal. Aproximadamente ocho minutos
después se detecta otra espiga intercrítica (Fig. 2b), esta vez ‘iniciada’
en el electrodo 13 de la corteza temporal y posteriormente registrada con
latencia de 43 ms en la cara mesial (electrodo 4). En la figura 2c se
muestra el resultado del cálculo de las latencias entre la cara mesial y
la corteza temporal (latencia positiva), y viceversa (latencia negativa),
para varias espigas en este paciente. Tal como se aprecia, existe un número equivalente de espigas disparadas con ambos órdenes (Mesial→Ctz y
Ctz→Mesial). Estos análisis de pares de electrodos no representan, sin
embargo, la verdadera dinámica del disparo intercrítico. Las espigas pueden ser iniciadas por regiones corticales o mesiales no consideradas en el
análisis (véanse flechas en figura 2b; el electrodo 14 de corteza detecta la
espiga antes que el electrodo 13, tomado como referencia para calcular las
latencias). Por esta razón se requiere un análisis conjunto de la dinámica
temporal de disparo que estudie la interrelación entre todos los canales
registrados por ECoG. Es importante que este análisis pueda realizarse en
quirófano de manera que ayude en la determinación de las zonas susceptibles de resecarse. Para analizar con más profundidad estos aspectos se
aplicaron métodos de análisis lineal y no lineal.
REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437
ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS DE LA EPILEPSIA
paro, con pocas espigas propagadas a la cara
mesial (interacción débil). Resultados similares se encontraron en los pacientes con actividad intercrítica de origen mesial.
Mesial
En el caso de pacientes con actividad ECoG
mixta (origen mesial-cortical), el análisis es
capaz de detectar tanto los electrodos mesiales
como los corticales involucrados (Fig. 4b1, paCTZ
ciente X, origen mesial-cortical). Contrario al
caso anterior, en estos casos el método detecta
correlación (cuadrados grises) tanto en la dirección mesial→cortical, como en la opuesta
(nótese la ligera simetría de la matriz). Las
señales ECoG de este paciente aparecen representadas en las figuras 1c y 2, en las que se
puede apreciar el carácter mesial-cortical del
disparo, no existiendo una clara región líder.
En cada paciente es posible encontrar intracorticalmente canales que muestran una alta
correlación (flecha b en Fig. 4a1 y flechas c en
Figura 5. Actividad ECoG intercrítica registrada en el paciente IX. Nótese la activación local (flecha
Fig. 4b1). Es posible representar espacialmena) de canales específicos de corteza temporal (9, 10, 13), así como la propagación global de la
te estos resultados en un esquema de las mantas
actividad (flecha b).
(5 × 4) para cada paciente. La representación
espacial de los electrodos corticales con altas
interdependencias en las matrices de correlaTabla IV. Origen mixto mesial-cortical de la actividad ECoG intercrítica.
ción y MPE demuestra que éstos se agrupan en
agregados independientes o clusters de activiDuración
Paciente
Tipo de
Vídeo-EEG
Resultado
dad intercrítica (Figs. 4a3 y 4b3, bloques gricrisis
Cirugía
Patología
crisis
intercrítico
clínico
ses). Esto sugiere que las zonas de origen de la
(años)
actividad cortical intercrítica pueden estar esHipo
Ctz
pacialmente separadas y formando clusters de
actividad. De manera similar es posible detecIV
TC
13
B (D)
CC
NR
Normal
1
tar los electrodos mesiales que muestran mayor interdependencia y situarlos esquemáticaVII
PC
7
B (D)
RCAH
Normal
Normal
1
mente en las tiras para conocer su relación esVIII
PC
21
D
RCAH
?
Normal
1
pacial (Figs. 4a2 y 4b2). Sin embargo, los
agregados o clusters en corteza temporal son
X
TC
12
I
CC
NR
Astrocitoma
1
los que poseen mayor interés en la guía del
procedimiento quirúrgico, puesto que ayudan a
XII
PS
19
I
RCAH
Normal
Normal
4
delimitar las zonas de corte (líneas de corte en
Figs. 4a3 y 4b3). En cambio, la presencia o no
TC: tonicoclónica con generalización secundaria; PC: parcial compleja; PS: parcial simple; B: bilateral; D:
derecha; I: izquierda; RCAH: resección cortical con amigdalohipocamtectomía; CC: corticotectomía; NR: no
de actividad intercrítica en la cara mesial deresecado.
terminará, junto a otros datos prequirúrgicos,
la extracción o no de hipocampo y amígdala.
La presencia de los agregados o clusters de
actividad intercrítica en la corteza temporal puede estudiarse con más detalle si se aplican los mismos procedimientos sólo
Estudios de la dinámica lineal y no lineal
a las señales corticales. En la figura 4c1 se muestra la matriz de interdede la actividad ECoG intercrítica
pendencia de 12 canales corticales en el paciente VIII, cuya actividad
El estudio de las matrices de correlación lineal y no lineal de la actividad
ECoG es de origen mixto. Puede apreciarse la existencia de distintos
ECoG cortical y mesial muestra la existencia de complejos patrones de
agregados de actividad (flechas) que poseen el aspecto espacial mostrado
interdependencia (Fig. 3). Ambos análisis detectan gran número de inteen la figura 4c2. Es importante destacar que, en los casos de actividad
rrelaciones entre diferentes canales corticales y mesiales. Sin embargo, el
ECoG puramente mesial, no se detecta interdependencia en la actividad
estudio no lineal (Fig. 3b) es capaz de detectar mejor las interdependencortical (Fig. 4d1, paciente XIII, origen mesial).
cias en comparación con el lineal (Fig. 3a). Tanto intramesial como intracorEn la figura 5 se muestra un ejemplo del significado electrofisiológico
ticalmente, el análisis no lineal reconoce interdependencia entre canales
de los agregados o clusters de actividad intercrítica detectados con los
que se escapan en el análisis lineal. Esto es especialmente evidente en el
análisis anteriores. Como se aprecia en las señales ECoG del paciente IX,
caso de las interacciones cortical-mesial (zonas superior derecha e infela hiperexcitabilidad cortical se caracteriza por brotes o ráfagas de espigas
rior izquierda en ambas matrices), que son detectadas por la matriz MPE
intercríticas en estos agregados (canales 9, 10 y 13). Estas descargas de
y no por la de correlación (ver flecha). En adelante se mostrarán los
actividad intercrítica pueden ser de carácter local (Fig. 5, flecha a) u
resultados de las matrices MPE no lineales.
originar descargas propagadas por el resto de corteza y asociadas en la
Los resultados del paciente IX mostrados en la figura 3 son un ejemplo
cara mesial (Fig. 5, flecha b).
de lo que ocurre en los casos de origen puramente cortical o mesial de
Estos resultados sugieren la existencia de una compleja dinámica
la actividad intercrítica. En estas situaciones, el análisis no lineal es
de interrelación entre las poblaciones neuronales que determinan la
capaz de detectar la zona líder (corteza temporal o cara mesial). Para
actividad intercrítica, sobre todo en pacientes con actividad ECoG de
el paciente IX, la interrelación débil detectada por la matriz MPE entre
origen mixto. Con el objeto de caracterizar electrofisiológicamente
las caras cortical y mesial posee una clara asimetría hacia los cuadranlos agregados espaciales se prepararon rodajas de neocorteza tempotes que caracterizan la interrelación corteza→mesial (Ctz→Mesial,
ral obtenidos de las zonas involucradas en estos clusters de actividad
fig. 4a1, flecha a). Las señales ECoG de este paciente se muestran en la
(círculo en Fig. 4c2, paciente VIII, y tejido bajo el electrodo 13 del
figura 1b, donde se aprecia el carácter eminentemente cortical del dispaciente X, Fig. 1c).
Paciente IX
REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437
435
L. MENÉNDEZ DE LA PRIDA, ET AL
Estudios in vitro de las áreas de corteza
involucradas en la actividad ECoG intercrítica
Para estudiar las características del disparo in vitro y evaluar posibles alteraciones electrofisiológicas se realizaron registros eléctricos de células piramidales e interneuronas identificadas visualmente con ayuda del sistema
óptico. La caracterización de las propiedades del tejido neuronal de estas
rodajas comprendió: a) el registro de la actividad sináptica espontánea,
como rasgo del nivel de actividad presináptica basal; b) el registro de la
respuesta de las neuronas a la estimulación eléctrica, como rasgo del nivel
de excitabilidad del tejido, y c) el estudio del papel de los sistemas neurotransmisores en la modulación de la actividad.
La actividad sináptica espontánea en un medio extracelular normal (control) manifestó mayor frecuencia en las células piramidales que en las interneuronas en una misma rodaja (Fig. 6a, n= 3 rodajas diferentes). Por otro lado,
la estimulación eléctrica en la capa VI provocó descargas de potenciales de
acción tanto en interneuronas como en células piramidales de la capa IV a
potenciales de membrana en reposo (-65 mV) (Figs. 6b y c). Si se hiperpolariza la membrana de las células piramidales hasta -80 mV se descubre la
presencia de potenciales sinápticos compuestos que duran entre 100 y 140 ms
(véase inset en Fig. 6d). Estas respuestas registradas en solución control no
coinciden con los registros en neocorteza de rata en los que la estimulación
de las capas profundas sólo genera respuestas sinápticas simples en las otras
capas (un solo complejo postsináptico excitador-inhibidor cuando la membrana está ligeramente hiperpolarizada o un potencial de acción a potenciales
de membrana en reposo), lo que constituye un rasgo de excitabilidad.
La adición de bicuculina (10 µmol), un bloqueador de los receptores de
GABA tipo A, no tuvo un efecto significativo en la respuesta a la estimulación, que no se vio sustancialmente potenciada (Fig. 6d). Nuevamente,
este resultado es contrario al registrado en neocorteza de rata, en donde la
adición de bicuculina tiene un efecto convulsionante y genera descargas de
potenciales de acción de gran duración (300-500 ms). En cambio, la respuesta en el caso de tejido cortical humano fue bloqueada, tanto en células
piramidales como en interneuronas, por el antagonista de los receptores no
NMDA, CNQX (5 µmol), que elimina parte de la transmisión sináptica
excitadora (Figs. 6b y 6c, trazos finos, y Fig. 6d). La actividad sináptica
espontánea mostrada en la figura 6a fue igualmente bloqueada por la adición
de CNQX, demostrando su mediación no NMDA.
Todos estos resultados sugieren que existe un diferente grado de actividad sináptica basal entre células piramidales e interneuronas, lo cual podría
originar un desequilibrio hacia la excitación (mayor probabilidad de disparo
en células piramidales que en interneuronas). Este desequilibrio se sugiere
también por los resultados obtenidos en los experimentos de estimulación
eléctrica, ya que el bloqueo de la inhibición rápida (GABA tipo A) no
cambia sustancialmente la respuesta a la estimulación. En cambio, la excitación mediada por receptores no NMDA resulta esencial en el control de
la excitabilidad de este tejido, ya que la aplicación de bloqueadores de estos
receptores elimina tanto las respuestas neuronales a la estimulación, como
la actividad sináptica espontánea. Esto sugiere que, en las rodajas preparadas de los agregados espaciales de actividad intercrítica, el sistema gabérgico no controla de forma eficaz la excitabilidad, que está modulada fundamentalmente por el sistema no NMDA.
En resumen, los resultados mostrados en este trabajo se pueden resumir
en cuatro líneas fundamentales: a) El registro de la actividad intercrítica a
través de ECoG intraoperatoria sugiere la existencia de complejos patrones
electrofisiológicos tanto intramesial como intracorticalmente, así como
entre estas estructuras. b) Tanto en los casos de origen mixto como en los
de origen cortical, la actividad intercrítica en la corteza temporal se carac-
a
Actividad sináptica espontánea
Piramidal
Interneurona
b
c
Interneurona
Piramidal
d
Figura 6. Estudios electrofisiológicos in vitro. a) Actividad sináptica espontánea en células piramidales e interneuronas de la misma rodaja. b) Respuesta de una interneurona de la capa IV a la estimulación de las capas
profundas en control (trazo negro) y ante CNQX (trazo fino). c) Respuesta
de una célula piramidal de la capa IV a la estimulación de las capas profundas en control (trazo negro) y ante CNQX (trazo fino). d) Efecto de la
bicuculina y el CNQX sobre la duración de las respuestas sinápticas (véase
gráfico insertado).
teriza por la existencia de agregados espaciales de actividad. c) El estudio
in vitro de estos agregados de actividad intercrítica demuestra la existencia
de excitabilidad intrínseca controlada fundamentalmente por la excitación
no NMDA; la inhibición mediada por receptores de GABA tipo A parece
estar disminuida en este tejido ya que la actividad neuronal no se modifica
sustancialmente con la adición de bicuculina. d) Parecen existir diferencias
entre la frecuencia de actividad sináptica recibida por interneuronas y células piramidales en una misma rodaja.
El objetivo del presente trabajo es presentar diversos aspectos del análisis
detallado de la actividad intercrítica utilizando diferentes técnicas de registro in vivo e in vitro. Los resultados encontrados hasta el presente permiten
sugerir la existencia de una base morfológica y electrofisiológica de la
actividad intercrítica. Asimismo sugieren que el tejido caracterizado intraoperatoriamente por una alta sincronización de espigas intercríticas presenta
una descompensación entre la inhibición y la excitación. Esta sugerencia es
importante por la utilidad de la ECoG intraoperatoria para guiar la resección
quirúrgica, así como por sus consecuencias en la comprensión de las bases
fisiopatológicas de la actividad intercrítica.
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ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS
IN VIVO E IN VITRO DE LA EPILEPSIA
Resumen. Introducción. Algunos aspectos electrofisiológicos de la
actividad intercrítica en la epilepsia del lóbulo temporal (ELT) están
sujetos a debate. Sin embargo, la cirugía de la ELT está basada en
diferentes estudios tanto preoperatorios como intraoperatorios de
esta actividad. Entre estos estudios destaca la electrocorticografía
(ECoG) intraoperatoria que es utilizada para la delimitación final
del área que se va a resecar. Objetivo. En este trabajo se discuten
algunos aspectos de la actividad intercrítica registrados in vivo a
través de la ECoG, así como sus bases electrofisiológicas estudiadas
in vitro. Pacientes y métodos. Se estudiaron los registros ECoG intraoperatorios de 13 pacientes que padecen ELT farmacorresistente.
Se desarrollaron técnicas de análisis lineal y no lineal para estudiar
las propiedades de la actividad intercrítica. En dos de los pacientes
se llevaron a cabo estudios electrofisiológicos in vitro del tejido cortical. Resultados. La actividad intercrítica registrada por ECoG muestra complejos patrones electrofisiológicos, tanto espacial como
temporalmente. Esta actividad puede originarse mesialmente, corticalmente o de forma mixta mesial/cortical. Tanto en los casos de
origen mixto, como cortical, la actividad intercrítica en corteza temporal se caracteriza por la existencia de agregados espaciales de
actividad. El estudio electrofisiológico in vitro de estos agregados
demuestra la presencia de anomalías en el control sináptico de la
excitabilidad. Conclusión. Estos resultados sugieren la existencia de
una base electrofisiológica de la actividad intercrítica. El análisis
combinado lineal y no lineal proporciona un instrumento de exploración que puede aplicarse en quirófano para guiar la cirugía. [REV
NEUROL 2002; 34: 430-7]
Palabras clave. Correlación. Electrocorticografía. Epilepsia del lóbulo temporal. In vitro. In vivo. No lineal.
ASPECTOS NEUROFISIOLÓGICOS
IN VIVO E IN VITRO DA EPILEPSIA
Resumo. Introdução. Alguns aspectos electrofisiológicos da actividade inter-crítica da epilepsia do lobo temporal (ELT) estão
sujeitos a debate. Contudo, a cirurgia da ELT baseia-se em diferentes estudos tanto pré- como intra-operatórios desta actividade. Entre os estudos destaca-se a electrocorticografia (EcoG) intraoperatória que é utilizada para a delimitação final da área que se
vai dissecar. Objectivo. Neste trabalho são discutidos alguns
aspectos da actividade inter-crítica registados in vivo através da
EcoG, assim como as bases electrofisiológicas estudadas in vitro.
Doentes e métodos. Foram estudados os registos EcoG intra-operatórios de 13 doentes que sofrem de ELT farmaco-resistente.
Foram desenvolvidas técnicas de análise linear e não linear para
estudar as propriedades da actividade inter-crítica. Em dois dos
doentes foram realizados estudos electrofisiológicos in vitro do
tecido cortical. Resultados. A actividade inter-crítica registada
por ECoG mostra padrões electrofisiológicos complexos, tanto
espaciais como temporais. Esta actividade pode ser originada
mesialmente, corticalmente ou de forma mista mesial/cortical.
Tanto nos casos de origem mista, como cortical, a actividade
inter-crítica do córtex temporal é caracterizada pela existência de
agregados espaciais ou grupos de actividade. O estudo electrofisiológico in vitro destes agregados demonstra a presença de anomalias no controlo sináptico da excitabilidade. Conclusão. Estes
resultados sugerem a existência de uma base electrofisiológica da
actividade inter-crítica. A análise combinada linear e não linear
constitui um instrumento de exploração que pode aplicar-se no
bloco para guiar a cirurgia. [REV NEUROL 2002; 34: 430-7]
Palavras chave. Correlação. Electrocorticografia. Epilepsia do lobo
temporal. In vitro. In vivo. Não linear.
REV NEUROL 2002; 34 (5): 430-437
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