ANEXO I RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Vitravene, 6,6 mg/ml, solución para inyección.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ampolla contiene 1,65 mg de fomivirsen sódico (6,6 mg/ml)
Lista de excipientes, en 6.1
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Para el tratamiento local de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Hasta que no se adquiera más experiencia, el fomivirsen sólo se debería emplear cuando otro tipo de terapia haya
sido considerada ineficaz o no aconsejable.
4.2
Posología y forma de administración
Vitravene sólo será administrado por oftalmólogos con experiencia en la inyección intravítrea
Vitravene sólo debe aplicarse por inyección intravítrea. Antes de efectuar ésta, el ojo afectado se preparará
aplicándole una anestesia local estándar y un antimicrobiano. El tratamiento con fomivirsen consta de una fase
inicial y otra de mantenimiento. La dosis a administrar en cada fase depende del estado de la retinitis por CMV
(CMVR), anterior al tratamiento. Para la enfermedad diagnosticada por primera vez, la dosis recomendada es de
165 µg/ojo (0,025 ml). Para la enfermedad tratada previamente, la dosis recomendada es de 330 µg/ojo (0,05
ml).
Si se produjese una inflamación intraocular de carácter grave, se recomienda interrumpir la terapia hasta que la
inflamación remita.
Enfermedad diagnosticada por primera vez
Como fase de inducción del régimen de dosificación deben administrarse tres inyecciones intravítreas
consecutivas semanales de 165 µg/ojo (0,025 ml). Posteriormente, debe administrarse una inyección intravítrea
de 165 µg cada 2 semanas como pauta de mantenimiento.
Enfermedad tratada previamente
Como tratamiento de inducción se administrarán 2 dosis en semanas alternativas de una inyección intravítrea de
330 µg/ojo (0,05 ml), . Como dosis de mantenimiento, debe administrarse una inyección intravítrea de 330 µg
por dosis, una vez cada cuatro semanas.
Uso en pediatría
No ha podido establecerse la seguridad ni la eficacia de fomivirsen para el tratamiento de la enfermedad por
CMV en pacientes menores de 18 años.
Uso en ancianos
No ha podido establecerse la seguridad ni la eficacia de fomivirsen para el tratamiento de la enfermedad por
CMV en pacientes mayores de 60 años.
Procedimiento de inyección
a.
b.
El globo del ojo afectado debe estabilizarse con un aplicador con punta de algodón.
Inyectar lentamente 0,025 ml (165µg) ó 0,05 ml (330 µg) de Vitravene, en una zona de 3,5 a 4,0 mm
posterior al limbo, evitando el meridiano horizontal.
2
c.
d.
Antes de inyectar el fármaco, la aguja debe insertarse completamente, dirigiéndola hacia el centro del
globo.
Mientras se retira la aguja, con el aplicador de punta de algodón, se ejercerá presión sobre el lugar de la
inyección a fin de reducir la pérdida de líquido.
Procedimientos de post-inyección propuestos
Debe monitorizarse la percepción de la luz y la perfusión de la cabeza del nervio óptico mediante
oftalmoscopia. En caso de no completarse la perfusión y de que el PIO sea elevado, debe considerarse
la paracentesis de la cámara anterior. Se debe realizar un seguimiento regular del paciente en los
intervalos adecuados según su estado clínico para la monitorización de la enfermedad y de la respuesta
al tratamiento
La inflamación local post-inyección puede controlarse con agentes antiinflamatorios locales.
4.3
Contraindicaciones
Vitravene está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a fomivirsen o a alguno de sus excipientes.
También está contraindicado en aquellas situaciones donde deban evitarse las inyecciones intravítreas, como la
infección ocular externa.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Fomivirsen proporciona una terapia local limitada al ojo inyectado. Los pacientes de SIDA con retinitis
por CMV en un ojo experimentan un aumento del riesgo de enfermedad en el otro ojo, lo que debe
monitorizarse cuidadosamente. Asimismo, debe evaluarse la existencia de CMV extraocular e iniciar una
terapia sistémica si procede.
Al igual que con cualquier tratamiento intraocular, existen riesgos relacionados con el procedimiento de la
inyección. Éstos pueden incluir hemorragia vítrea, desprendimiento de retina, endoftalmitis, uveítis y formación
de cataratas. Debe monitorizarse la presión intraocular en cada visita y, si ésta continuase elevada, deberá
controlarse con medicamentos antiglaucoma.
El diagnóstico de retinitis por CMV es oftalmológico y debe realizarse por oftalmoscopia indirecta. El
diagnóstico diferencial de retinitis por CMV incluye infecciones oculares causadas por sífilis, candidiasis,
toxoplasmosis, histoplasmosis, virus herpes simple y virus varicela zoster, así como cicatrices retinianas,
manchas algodonosas, cualquiera de las cuales puede provocar que la retina presente un aspecto similar al del
CMV. Por esta razón, es importante que el diagnóstico del CMV lo realice un médico experto en la afectación
retiniana por estas patologías.
Fomivirsen no supone ninguna cura para la retinitis por CMV y deberá realizarse un seguimiento de
los pacientes para asegurar que se mantenga el control de la enfermedad. Aquellos pacientes con
enfermedad que amenace la visión deben monitorizarse con frecuencia.
Debido al riesgo de un aumento de las reacciones inflamatorias potenciales, fomivirsen no se recomienda en
pacientes que han sido tratados recientemente (2-4 semanas) con cidofovir intravenoso o intravítreo.
Se carece de experiencias previas con fomivirsen como terapia primaria en pacientes con retinitis por
CMV avanzada (zona 1).
Se debería controlar a los pacientes con regularidad para observar si aparecen cambios en el campo
visual.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
La posible interacción entre fomivirsen y otros fármacos no se ha estudiado en humanos. Los resultados de los
ensayos in vitro demostraron que la actividad antivírica de fomivirsen frente al CMV humano podía sumarse a la
de ganciclovir y foscarnet. La zidovudina y la zalcitabina, dos fármacos que se administran con frecuencia a
pacientes con SIDA, no inhibieron la actividad anti-CMV de fomivirsen frente al CMV humano.
4.6
Embarazo y lactancia
3
No se han realizado estudios sobre la reproducción animal con fomivirsen. También se desconoce si fomivirsen
puede producir lesiones fetales cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar la capacidad de
reproducción. Se desconoce si fomivirsen se excreta con la leche humana y con ello, si puede producir
reacciones adversas en lactantes. Los expertos en sanidad recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no
den de mamar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH. No existen estudios en mujeres
embarazadas ni en mujeres que estén amamantando. Por ello, fomivirsen sólo se utilizará durante el embarazo y
la lactancia, cuando el beneficio justifique el riesgo potencial.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Después de recibir fomivirsen por inyección intravítrea, los pacientes pueden experimentar visión
borrosa temporal. Deberían abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaría hasta que dicha
alteración se haya resuelto.
4.8
Reacciones adversas
Debido a la administración intravítrea local de fomivirsen y a la ausencia de exposición sistémica, las reacciones
adversas se localizan en el ojo (s) tratado (s).
Las reacciones oculares y la incidencia de aparición son los siguientes:
Frecuentemente (≥ 5%)
Dosis de 165 µg: Visión anormal, inflamación de la cámara anterior, visión borrosa, cataratas, dolor ocular,
aumento de la presión intraocular, trastorno de retina, trastorno del vítreo.
Dosis de 330 µg: Visión anormal, inflamación de la cámara anterior, visión borrosa, cataratas, hemorragia
conjuntival, dolor ocular, células flotantes , aumento de la presión intraocular, desprendimiento de retina, edema
retiniano, hemorragia retiniana, uveítis, vitritis.
Frecuentemente (≥1 - <5% )
Dosis de 165 µg: hemorragia conjuntival, conjuntivitis, edema corneal, edema macular cistoide, irritación ocular,
células flotantes, microangiopatía ocular del HIV, reducción de la visión periférica, fotofobia, desprendimiento
de retina, edema retiniano, hemorragia retiniana, punteado del epitelio pigmentario de la retina, trastorno
vascular de la retina, uveítis, hemorragia vítrea, vitritis.
4
Dosis de 330 µg: conjuntivitis, hiperemia conjuntival, opacidad corneal, sequedad ocular, irritación ocular,
palidez ocular, queratitis, depósitos pigmentarios en el cristalino, trastorno del nervio óptico, celulitis orbitaria,
fotopsia, trastorno retiniano, reducción de la agudeza visual.
Raramente (<1%)
Dosis de 165 µg: blefaritis, cromatopsia, daltonismo, hiperemia conjuntival, lesión corneal, ceguera nocturna,
desaturación de la visión en color, endoftalmitis, trastorno ocular, hemorragia en la cámara anterior ocular,
hipotonía, reacción en el punto de inyección, desgarro, queratitis, fotopsia, trastorno pupilar, desgarro retiniano ,
reducción de la agudeza visual.
Inflamación intraocular: La inflamación intraocular (que incluye la inflamación de la cámara anterior, uveítis y
vitritis) constituye la reacción adversa documentada con más frecuencia. La inflamación no está relacionada con
la dosis. Por ejemplo, se detectó inflamación de la cámara anterior en el 10% de los ojos tratados con la pauta de
dosificación de 165 µg y en el 7% de los ojos tratados con la dosis de 330 µg. Las reacciones inflamatorias son
más frecuentes durante el tratamiento de inicio.
Cambios de la presión intraocular: Las elevaciones transitorias de la presión intraocular ocurren con la misma
incidencia en ojos tratados tanto con el régimen de dosis de 330 µg como con el de 165 µg. En la mayoría de los
casos, se trata de reacciones aisladas transitorias. Casi siempre, estas elevaciones de la presión se normalizan sin
ningún tratamiento, o utilizando medicamentos tópicos, durante un período de tiempo limitado.
Desprendimientos de retina: Los desprendimientos de retina son relativamente frecuentes en la retinitis por
CMV y ocurren después de la administración de inyecciones intravítrea de fomivirsen. La incidencia de los
desprendimientos de retina fue del 3,6% en el grupo de dosis de 165 µg y del 10% en el de 330 µg. El porcentaje
más elevado que presentaron los ojos tratados con 330 µg estaba previsto, puesto que ya habían sido
previamente tratados, presentaban retinitis por CMV refractaria y antecedentes de otras complicaciones oculares
del SIDA.
Edema retiniano: Se ha documentado edema de retina con dosis de 165 µg (4% de los ojos) y 330 µg (7% de los
ojos) de fomivirsen. También se ha registrado edema macular cistoide.
Anormalidades visuales: Se ha detectado disminución de la agudeza visual y desaturación de la visión en color
independiente o conjuntamente con signos de inflamación intraocular. Antes del tratamiento, así como durante la
terapia con fomivirsen, se han registrado con cierta frecuencia visión borrosa, fotofobia, fotopsia, células
flotantes y dolor ocular.
Cinco pacientes (7%) tratados con la dosis de 165 µg interrumpieron el tratamiento, debido a reacciones oculares
adversas. En los pacientes tratados con 330 µg de fomivirsen al 10%, el tratamiento se interrumpió por la misma
razón.
4.9
Sobredosis
En ensayos clínicos con fomivirsen, se administraron accidentalmente 990 µg en cada ojo a un paciente con
retinitis por CMV avanzada, refractaria a otros tratamientos antivíricos. Se realizó una paracentesis bilateral de
la cámara anterior y recuperó la visión. No se administró la siguiente dosis programada (una semana más tarde)
y la retinitis por CMV del paciente respondió bien a la terapia. No se tomaron medidas adicionales y el paciente
continuó tratándose con la dosis de 330 µg.
5
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antivírico para uso intravítreo, código ATC: S01 AD.
Mecanismo de acción
Fomivirsen es un oligonucleótido fosforotioato sintetizado especialmente para inhibir la multiplicación del
citomegalovirus humano, a través de un mecanismo antisentido. La secuencia del nucleótido de fomivirsen es
complementaria a la secuencia de las transcripciones de RNAm de la porción anterior inmediata región 2 (IE2)
del CMV humano. Dicha porción del RNAm contiene el código genético de diferentes proteínas responsables de
la regulación de la expresión genética del virus que son esenciales para la multiplicación del CMV infeccioso. La
unión de fomivirsen al RNAm objetivo produce la inhibición de la síntesis de la proteína IE2 in vitro y, por
tanto, inhibe la replicación del virus. Los estudios in vitro han demostrado que los mecanismos no antisentido
pueden
contribuir a la actividad antivírica total.
Actividad antivírica in vitro
En ensayos para la determinación de la producción de antígeno vírico, la formación de placa y la producción de
virus infeccioso, se ha demostrado que fomivirsen inhibe el CMV humano. Fomivirsen inhibe la multiplicación
del virus, tanto en las cepas de laboratorio comunes como en las cepas clínicas aisladas de CMV humano. En las
líneas celulares de fibroblasto humano, la media de la concentración inhibitoria eficaz (CE50) de fomivirsen para
la producción del antígeno vírico fue aproximadamente 0,34 ± 0,25 µM. Basándose en concentración molar,
fomivirsen es como mínimo 40 veces más potente que ganciclovir. Asimismo, fomivirsen inhibió la formación
de placa inducida por el virus y la producción de virus infeccioso en estas concentraciones. En células del
epitelio pigmentario de la retina, fomivirsen resultó un inhibidor de la replicación del CMV humano todavía más
potente, con un valor de CE50 de 0,03 ± 0,02 µM. La potencia de fomivirsen coincidió en 21 cepas víricas
clínicas independientes y aisladas que incluían varias resistentes a 1 o más de los inhibidores de la DNA
polimerasa disponibles aprobados para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (ganciclovir, foscarnet o
cidofovir). La ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores de la DNA polimerasa coincide con un
mecanismo de acción alternativo. La actividad antivírica de fomivirsen no se debió a la inhibición de procesos
celulares, puesto que no se produjo ningún efecto sobre el crecimiento celular, el metabolismo o la viabilidad
hasta que las concentraciones fueron como mínimo dos veces superiores en magnitud a las de CE50 antivírica (≥
50 µg/ml).
Actividad antivírica in vivo
La actividad in vivo de fomivirsen frente al CMV humano, en el tratamiento de la retinitis por CMV en
pacientes con SIDA, fue confirmada en ensayos clínicos controlados.
Se llevó a cabo un ensayo clínico aleatorio controlado que evaluó el tratamiento inmediato frente al tratamiento
retardado de una dosis de 165 µg de fomivirsen en pacientes con retinitis por CMV, diagnosticada por primera
vez. Los pacientes del grupo de tratamiento inmediato recibieron 3 dosis semanales de 165 µg (inicio), seguidas
de dosis de 165 µg a semanas alternas (mantenimiento). Se monitorizó la progresión de la enfermedad
semanalmente en los pacientes del grupo de tratamiento retardado. En los casos en los que se produjo una
progresión de la enfermedad, dichos pacientes pudieron recibir la pauta de dosificación y dosis de fomivirsen
idénticas al grupo de tratamiento inmediato. Basándose en los parámetros primarios de eficacia (valoración de
fotografías de fondo ocular, enmascaradas), en el análisis de intención de tratamiento, los resultados mostraron
un tiempo medio de progresión de 71 días en el grupo de tratamiento inmediato frente a 13 días en el grupo de
tratamiento retardado.
Se llevó a cabo un ensayo aleatorio controlado adicional con la dosis de 330 µg de fomivirsen para comparar dos
pautas de dosificación en pacientes con retinitis por CMV avanzada. Los pacientes se distribuyeron de forma
aleatoria en dos grupos para recibir 3 dosis semanales de 330 µg (inicio) seguidas por 330 µg a semanas alternas
(mantenimiento) o bien 2 dosis de 330 µg (una el día 1, una el día 15) (inicio), seguidas por 330 µg cada 4
semanas (mantenimiento).
Un análisis por intención de tratar no mostró ninguna diferencia significativa en el tiempo medio de
progresión entre los dos regímenes de dosificación, con un tiempo medio interpolado de la progresión
de la CMVR de 90 + días determinados mediante fotografía del fundus. Además, no se constató
ninguna diferencia en el tiempo de progresión para los pacientes tratados concomitantemente con
6
ganciclovir oral en una medición de la línea de base, en comparación con los no tratados con
ganciclovir.
Resistencia
A través de la presión de selección continua in vitro, fue posible aislar un clono de CMV humano que era 10
veces menos sensible a la inhibición de la multiplicación, que la cepa original. No se descubrió la base molecular
de la resistencia, pero no se debe a la mutación en el punto objetivo del RNAm. Igual que fue posible seleccionar
una cepa resistente del virus, es probable que se produzcan cepas resistentes durante el uso clínico.
Resistencia cruzada
Fomivirsen mostró una potente actividad sobre cepas clínicas de CMV humano aisladas, resistentes a
ganciclovir, foscarnet y cidofovir. El mecanismo antisentido y el objetivo molecular de acción de fomivirsen es
sustancialmente diferente al de otros inhibidores de la multiplicación del CMV que actúan inhibiendo la DNA
polimerasa vírica. Fomivirsen demostró ser activo sobre las 21 cepas aisladas analizadas. Los valores de CE50
para fomivirsen sobre las cepas clínicas aisladas, resistentes a los inhibidores de la DNA polimerasa, no
pudieron diferenciarse de los valores de CE50 de las cepas aisladas, sensibles a dichos agentes.
Actividad antivírica de fomivirsen frente a cepas clínicas aisladas resistentes a
inhibidores de la DNA polimerasa:
Cepas clínicas aisladas
Todas las cepas aisladas examinadas
Resistente a ganciclovir
Resistente a foscarnet
Resistente a cidofovir
a
b
Nº de cepas aisladas
21 a
12/17 b
7/17 b
2/4 b
CE50 de fomivirsen (μM)
0.57 ± 0.41
0.53 ± 0.19
0.61 ± 0.19
0.37
Nº total de cepas de CMV clínicas aisladas examinadas en 4 laboratorios distintos
Relación del número de cepas clínicas aisladas con resistencia vírica demostrada con respecto
al número total de cepas aisladas evaluadas para la resistencia a cada inhibidor de la DNA polimerasa.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Fomivirsen se administra por inyección intravítrea y no se ha demostrado la presencia de fomivirsen ni de sus
metabolitos oligonucleótidos, en el plasma de los pacientes que recibieron la sustancia (n=16). Teniendo en
cuenta la dificultad que supone obtener muestras rutinarias de fluidos oculares (es decir, humor vítreo), la
evaluación de los parámetros farmacocinéticos oculares en los pacientes ha sido limitada. No obstante, la
farmacocinética ocular, incluyendo la distribución, metabolismo y eliminación de fomivirsen ha podido
determinarse en sistemas que utilizan modelos no clínicos.
Estudios preclínicos
Las inyecciones intravítreas en conejos y monos produjeron concentraciones en pico de fomivirsen en el humor
vítreo inmediatamente después de la inyección con concentraciones proporcionales a la dosis. Fomivirsen se
eliminó de el humor vítreo en el transcurso de 7 a 10 días, a través de una combinación de distribución tisular,
metabolismo y eliminación del vítreo. Las semividas del aclaramiento vítreo fueron de 63 horas en conejos y de
22 horas en monos.
Fomivirsen pudo detectarse en la retina al cabo de pocas horas de la inyección y las concentraciones se
incrementaron durante 3 a 5 días. Las concentraciones de fomivirsen fueron máximas en la retina y el iris, con
una exposición muy baja para el nervio óptico. Tras la administración de dosis clínicamente relevantes al conejo,
las concentraciones retinianas permanecieron por encima de 1 µM durante los diez días subsiguientes a la
administración de una dosis única. La concentración tisular se encuentra por encima del margen de
concentración antiviralmente activa in vitro IC50 para las cepas de laboratorio HCMV y para los aislados
clínicos HCMV (< 1 µM). En modos, la semivida estimada de fomivirsen en la retina fue dosis-dependiente y se
mantuvo dentro del margen entre 45 y 78 horas. Tras las inyección intravítreas repetida, se produjo una ligera
acumulación en la retina con la administración una semana si y otra no de una dosis equivalente a 330 µg de la
dosis en humanos o con la administración semanal de una dosis similar al nivel de dosis de 165 µg. Los largos
tiempos de permanencia en la retina, y en menor extensión en el humor vítreo, proporcionan una base
farmacocinética para los intervalos de tratamiento en humanos.
En la retina y el humor vítreo se detectaron metabolitos de fomivirsen. Fomivirsen es metabolizado por exo y
endonucleasas en un proceso que comienza con una eliminación secuencial de residuos de nucleótidos desde los
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extremos terminales de las formaciones de cadena corta productoras de oligonucleótidos, que en último término
dan lugar a metabolitos mononucleótidos. Los derivados metabolitos son tanto más cortos cuanto mayor es el
intervalo entre las administraciones. La excreción fecal representa sólo una vía menor de eliminación. Los
metabolitos de peso molecular bajo siguen las rutas de los nucleótidos endógenos.
Fuera de los ojos de los monos tratados con inyecciones intravítreas de fomivirsen en dosis clínicamente
relevantes apenas pudo detectarse o no se detectó en absoluto fomivirsen. Los límites de cuantificación para
fomivirsen en los tejidos y el plasma poseen grados de magnitud inferiores a las concentraciones de
oligonucleótidos necesarias para producir toxicidad.
Clínico
En un estudio clínico farmacocinético ocular limitado con dosis de 165 µg y 330 µg, las concentraciones vítreas
máximas de fomivirsen observadas se produjeron una hora después de la inyección intravítrea. La Cmax. media
de fomivirsen en el vítreo varió desde 0,01 a 11,8 µM con la dosis de 165 µg y de 6,2 a 32,7 µM con la dosis de
330 µg (n=2). El día 8, la concentración de fomivirsen en el vítreo fue aproximadamente el 1% de la
concentración observada al cabo de 1 hora. Se observó una escasa o ninguna metabolización transcurrida 1 hora,
aunque el día 8, la cantidad de fomivirsen medida comprendía aproximadamente el 40% del oligonucleótido
total medible. Las concentraciones vítreas de fomivirsen se mantuvieron por encima de la EC50 hasta 12 días
después de la dosis de 165 µg, pero se encontraba por debajo del límite de detección (<10 nM) el día 17 después
de dicha dosis. La ausencia total de fomivirsen o de sus metabolitos oligonucleótidos detectables en plasma en
cualquier momento durante la valoración, indica que las inyecciones intravítreas de dosis reducidas de
fomivirsen producen principalmente una exposición local, con una exposición sistémica mínima o ausente.
Los datos farmacocinéticos clínicos se corresponden con los obtenidos en los estudios en animales. La
exposición de fomivirsen en el vítreo parece que depende de la dosis. Aunque no pudo calcularse la semivida en
los pacientes, la velocidad de eliminación pareció ser similar a la determinada en monos, con unas
concentraciones medibles presentes durante 1 semana habiéndose eliminado la sustancia casi por completo al
cabo de 2 semanas. También se demostró una metabolización mediada por exonucleasa en el vítreo, de forma
similar a la observada en modelos animales.
8
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Estudios de tolerancia ocular
La inyección intravítrea de fomivirsen se asoció a inflamación ocular, tanto en conejos como en monos. Las
reacciones oculares observadas estaban relacionadas con las inflamaciones. La incidencia general de los cambios
inflamatorios fue similar entre los monos y los pacientes, pero los cambios inflamatorios en los monos fueron
más severos que los observados clínicamente. Otros cambios inflamatorios en los monos incluyeron sinequias,
vasculitis retiniana, retinitis, neovascularización del iris y desprendimiento de retina. La inflamación impidió la
investigación de la exposición intravítrea humana en animales.
La exposición sistémica fue insignificante tras la administración intravítrea de formivirsen y no se
presentó ninguna toxicidad sistémica. El fornivirsen no mostró un potencial genotóxico.
Debido a la ausencia de exposición de los órganos reproductores a fomivirsen, no se han realizado estudios de
fertilidad ni teratológicos tras la inyección intravítrea.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua para inyección.
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de incompatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3
Periodo de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar entre 2°C – 8°C (Conservar en nevera). Mantener el ampolla en el embalaje externo.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Vitravene se envasa en ampollas de cristal transparente de borosilicato Tipo I, cerrados con tapones de
caucho-butilo recubiertos con teflón y cápsulas de aluminio con la cubierta desprendible. Cada
ampolla para una sola dosis de 2 ml contiene un volumen declarado de 0,25 ml.
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Método de preparación y manipulación
Fomivirsen sódico se administra mediante inyección intravítrea ( 0,025 ml o 0,05 ml/ojo) tras la
aplicación de anestésicos tópicos estándar y antimicrobianos, utilizando una aguja de 30 gauges una
jeringa de volumen reducido ( por ej. tuberculina). Deberán seguirse los siguientes pasos:
a.
b.
c.
d.
e.
f.
Retirar el tapón de plástico de la ampolla de Vitravene.
Desinfectar el tapón de goma con alcohol etílico al 70%.
Colocar una aguja de 5 µg de filtro a la jeringa de volumen reducido (por ej. jeringa de tuberculina) para
la extracción de la solución ( para evitar la introducción de partículas del tapón).
Extraer 0,15 ml a través de la aguja de filtro.
Retirar la aguja de filtro y adjuntar una aguja de 30 gauge a la jeringa.
Rechazar el exceso de volumen y el aire de la jeringa.
Se eliminarán los productos usados parcialmente.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9
CIBA Vision Europe, Ltd
Flanders Road, Hedge End
Southampton, SO30 2 LG
Reino Unido
8.
NÚMERO(S) DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
10
ANEXO II
A.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B.
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN
C.
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
11
A.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA
LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes
Laboratoires CIBA Vision FAURE, Rue de la Lombardière, 07104 Annonay Cedex, Francia
Autorización de fabricación expedida el 28 de julio de 1995 por la Agence du Médicament, Boulevard Anatole
France, 93285 Saint-Denis Cedex, Francia.
B.
CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
•
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del
producto, 4.2).
C.
OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LA
AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período
especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.
Aspectos clínicos:
El solicitante convino en proporcionar datos adicionales relativos a la seguridad a largo plazo en relación
con el citado medicamento. Tras la decisión de la Comisión, va a iniciarse de inmediato un programa de
vigilancia en la UE y Norteamérica. El programa, cuyo contenido fue presentado a la reunión plenaria del
CPMP del 20 de abril de 1999, proseguirá hasta que la base de datos, además de la MAA, contenga datos
de al menos 300 pacientes tratados (≥ 1 inyección) y al menos 100 pacientes de los cuales hayan sido
tratados durante seis meses o más. La base de datos se analizará continuamente, y presentará anualmente
al CPMP.
El solicitante se compromete a animar a los médicos responsables del tratamiento a presentar información
de seguridad utilizando un formulario de informe (CRF) ad hoc. Se adjunta un proyecto de formulario de
informe a la carta de compromiso. Antes de su aplicación se comentará con los clínicos y será aprobado
por el relator. Posteriormente,
•
•
•
se proporcionará CRF en blanco a todos los recetadores conocidos de terapia anti-CMVR
los representantes comerciales solicitantes pedirán CRFs cuando llamen a los recetadores
se recordará (telefónicamente) a los médicos que presenten los CRFs para las visitas de seguimiento
El solicitante espera poder controlar a todos los pacientes, y aplicará todos sus esfuerzos para capturar
datos de CRFs de al menos el 50% de los pacientes tratados en la UE y Norteamérica hasta que se hayan
alcanzado los números diana citados.
El solicitante se compromete además a presentar las solicitudes de variación necesarias a la luz de la
experiencia obtenida en el programa de vigilancia posterior a la comercialización.
12
ANEXO III
EMBALAJE Y PROSPECTO
13
A. ETIQUETADO
14
INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
Vitravene 6,6 mg/ml solución para inyección.
Fomivirsen sódico
1,65 mg de fomivirsen sódico por ampolla (6,6 mg/ml).
Bicarbonato sódico, carbonato sódico, cloruro sódico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para
inyección.
Ampolla de dosis única de 2 ml que contiene 0,25 ml de solución para inyección.
Administración intraocular
Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.
Consulte las instrucciones de uso en el prospecto.
CAD [mes/año]
Conservar entre 2°C – 8°C (Conservar en nevera). Mantener dentro del embalaje externo. Desechar después de
su uso.
CIBA Vision Europe, Ltd
Flanders Road, Hedge End
Southampton, SO30 2LG
RU
EU/0/00/000/000
Lote [número]
Medicamento sujeto a prescripción médica.
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INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS
PRIMARIOS
Vitravene 6,6 mg/ml solución para inyección
Administración intraocular
CAD [mes/año]
Lote [número]
1,65 mg de fomivirsen sódico por ampolla de dosis única
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B. PROSPECTO
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Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto. Puede
tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico.
Vitravene 6,6 mg/ml solución inyectable
Fomivirsen sódico
¿Cuál es el principio activo?
El principio activo es fomivirsen sódico a una concentración de 6,6 mg/ml. Cada vial contiene 1,65 mg de
fomivirsen sódico.
¿Qué más contiene Vitravene?
Los demás componentes son:
Bicarbonato sódico y carbonato sódico como tampones, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido clorhídrico, agua
para inyeccion.
¿Quién es el titular responsable de la comercialización de Vitravene?
CIBA Vision Europe, Ltd.
Flanders Road, Hedge End
Southampton SO30 2LG
Reino Unido
¿Quién es el responsable de la fabricación de Vitravene?
Laboratoires CIBA Vision FAURE
Rue de la Lombardière
07104 Annonay Cedex
Francia
1.
QUÉ ES VITRAVENE Y PARA QUÉ SE UTILIZA
¿Qué es Vitravene?
Vitravene es una solución para inyección envasada en un vial de cristal transparente para inyección (0,25 ml).
¿Cómo actúa Vitravene?
Vitravene es un medicamento antivírico que bloquea la replicación del citomegalovirus (CMV). Únicamente
afecta al material genético del virus en el ojo y no afecta a las células humanas.
¿Por qué usar Vitravene?
Vitravene está indicado para el tratamiento local de la retinitis por CMV en pacientes con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
¿Qué es la retinitis por CMV?
La retinitis por CMV es una infección ocular de la capa fotosensible de la parte posterior del ojo (retina)
producida por el virus citomegalovirus (CMV). El CMV es un virus de tipo herpes. En adultos capaces de luchar
contra las infecciones de forma normal, el CMV puede que cause únicamente una ligera infección. En este caso,
no se requiere tratamiento. Los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), poseen un
elevado riesgo de desarrollar retinitis por CMV u otras formas de enfermedad por CMV. El CMV ataca a la
retina ocular y puede afectar a la visión y finalmente puede causar ceguera. El tratamiento de la retinitis por
CMV es necesario para reducir el riesgo de ceguera.
2.
ANTES DE USAR VITRAVENE
¿Cuándo no se debe usar Vitravene?
No utilice Vitravene si es alérgico a fomivirsen o a cualquiera de los demás ingredientes de Vitravene o padece
una infección ocular externa.
¿Qué debe tenerse en cuenta en el caso de niños y ancianos?
No se ha establecido la seguridad de Vitravene en pacientes de menos de 18 años o más de 60 años.
¿Qué otras precauciones deben tenerse en cuenta?
Vitravene no es una cura para la retinitis por CMV, pero con la dosificación repetida, puede retrasar la infección
y las lesiones que produce. Ocasionalmente, la infección puede empeorar y puede requerir un cambio de
tratamiento. Vitravene también controla únicamente al virus en el ojo que es objeto de tratamiento. Es posible
adquirir la infección por CMV en el otro ojo u otras partes del cuerpo. Por estas razones, es importante que usted
vuelva a visitar a su médico(s) con la frecuencia que le indique, de forma que se pueda detectar cualquier
actividad vírica en el ojo tratado y en el resto de su organismo.
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¿Debe tenerse precaución durante el embarazo o lactancia?
Embarazo
Si Ud. está embarazada o planifica tal posibilidad, se debe usar Vitravene únicamente con el
consentimiento del médico.
Lactancia
Si usted está amamantando, se debe usar Vitravene únicamente con el consentimiento de su médico.
Los especialistas sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas por el VIH no deberían
amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.
¿Qué precaución debe tomarse en cuanto a la conducción de vehículos y manejo de maquinaria?
No existe ninguna información específica que indique que Vitravene afecte a la capacidad del
paciente de conducción y uso de maquinaria. No obstante, se ha descrito la presentación de
visión borrosa durante el tratamiento con Vitravene. Si esto sucede, no debe conducir ni utilizar
maquinaria.
3.
CÓMO USAR VITRAVENE
¿Cómo se usa Vitravene?
Vitravene requiere ser inyectado en la sustancia gelatinosa, dentro del globo ocular, junto al lugar de infección
(inyección intravítrea).
La dosis de vitravene a utilizar en su caso, depende de cómo ha sido tratada previamente su retinitis por CMV.
Si esta es la primera vez que usted padece esta enfermedad (diagnosticada por primera vez), la dosis
recomendada es de 165 μg/ojo. Si usted ya hubiese sido tratado previamente, la dosis recomendada es de 330 μ
g/ojo (0,05 ml).
El tratamiento con Vitravene necesita una fase de inducción y otra de mantenimiento.
Enfermedad diagnosticada por primera vez:
Fase de inducción: 1 inyección cada semana durante 3 semanas (3 inyecciones)
Fase de mantenimiento: 1 inyección cada 2 semanas.
Enfermedad tratada previamente
Fase de inducción : 1 inyección seguida de otra, dos semanas más tarde (2 inyecciones).
Fase de mantenimiento: 1 inyección cada 4 semanas.
¿Cómo debe prepararse y administrarse Vitravene?
Vitravene debe ser administrado únicamente por un médico experto.
Antes de la inyección, el médico utilizará un anestédico local (por lo general gotas oculares) para reducir su
sensibilidad ocular. La inyección ocular es un procedimiento, rápido y simple. Para que el procedimiento resulte
seguro para el ojo, también se aplicarán colirios antimicrobianos.
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Administración (inyección intravítrea):
Las siguientes instrucciones de uso sólo deben ser seguidas por la persona que realiza la
administración.
Deberán seguirse los siguientes pasos:
Método de preparación y manipulación
El lugar donde se va a practicar la inyección debe anestesiarse y someterse a tratamiento previo antimicrobiano.
Posteriormente, se recomiendan los siguientes pasos:
a.
Retirar el tapón de plástico del vial de Vitravene.
b.
Desinfectar el tapón de goma con alcohol etílico al 70%
c.
Adjuntar una aguja de 5 micrones de filtro a una jeringa de volumen reducido (por ej. jeringa de
tuberculina) para la extracción de la solución (para evitar la introducción de las partículas del
tapón).
d.
e.
f.
Extraer aproximadamente 0,15 ml a través de la aguja de filtro.
Retirar la aguja de filtro y adjuntar una aguja de 30 gauge a la jeringa.
Rechazar el volumen sobrante y el aire de la jeringa.
Procedimiento de la inyección
a.
b.
c.
d.
El globo del ojo afectado debe estabilizarse con un aplicador con punta de algodón.
Inyectar lentamente 0,025ml (165 microgramos) o 0,050 ml (330 microgramos) de Vitravene en una zona
de 3,5 a 4,0 mm posterior al limbo evitando el meridiano horizontal.
La aguja debe insertarse completamente dirigiéndola hacia el centro del globo, antes de inyectar el
preparado.
A medida que se va retirando la aguja debe presionarse en el lugar con el aplicador con punta de algodón
a fin de disminuir la pérdida de líquido.
Procedimientos post-inyección recomendados
Debe monitorizarse la percepción de la luz y el nervio óptico mediante oftalmoscopia. En caso de la perfusión no
sea completa, y la PIO está elevada deberá considerarse realizar una paracentesis de la cámara anterior.
Debe mantenerse el seguimiento regular del paciente a los intervalos adecuados según su situación clínica, para
la monitorización de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
La inflamación local post-inyección puede controlarse con agentes antiinflamatorios locales.
Vitravene se distribuye en viales de dosis únicas. Los viales utilizados parcialmente deben ser desechados.
¿Qué debe hacerse si usted olvida una dosis?
Deberán revisarle la progresión de la enfermedad en ambos ojos, incluso después de iniciado el tratamiento. Si
usted olvida una dosis, deberá contactar con su médico para concertar una visita lo antes posible.
4.
EFECTOS ADVERSOS
¿Qué efectos adversos puede causar Vitravene?
Igual que cualquier otro medicamento, Vitravene puede ocasionar reacciones adversas. Se ha informado sobre
distintas reacciones adversas en pacientes tratados con Vitravene. Todas afectan al ojo y las más frecuentes son:
inflamación intraocular, aumento de la presión intraocular, desprendimiento, inflamación o hemorragia de la
capa del ojo sensible a la luz (llamada retina), hemorragia en la cutícula transparente del ojo, cataratas, dolor y
visión anormal.
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Es importante que sus ojos y su visión sean revisadas frecuentemente por el médico que comprobará la
respuesta al tratamiento y observará posibles efectos adversos.
En caso de que usted detecte algo raro que no se hubiera mencionado en este prospecto, aunque no sea
preocupante, debe consultar inmediatamente con su médico o farmacéutico.
5.
CONSERVACIÓN DE VITRAVENE
¿Cómo deben conservarse los viales de Vitravene?
Este medicamento debe mantenerse siempre fuera del alcance y la vista de los niños. Conservar entre 2ºC - 8ºC
(en nevera) y mantener en el embalaje externo. No usar una vez superada la fecha de caducidad que figura en la
etiqueta.
Este prospecto fue aprobado el [fecha].
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Información adicional
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de
la autorización de comercialización.
België/Belgique/Belgien
CIBA Vision S.A. Benelux N.V.
Omega Business Park
Industrieterrein Noord - Sector D
Pand 22, Wayenborgstraat 22
B-2800 Mechelen
Tél: +32-15-28 64 64
Luxembourg/Luxemburg
CIBA Vision S.A. Benelux N.V.
Omega Business Park
Industrieterrein Noord - Sector D
Pand 22, Wayenborgstraat 22
B-2800 Mechelen
Tél: +32-15-28 64 65
Danmark
CIBA Vision Denmark A/S
Ny Ostergade 7,1.tv.
DK-4000 Roskilde
Tlf: +45-46-38 0020
Nederland
CIBA Vision Ophtha Nederland
Postbus 3126
NL-4800 DC Breda
Tel: +31-76-531 6785
Deutschland
CIBA Vision Vertriebs GmbH
Bauhofstr. 16
D-63762 Großostheim
Tel: +49-6026-941-0
Österreich
CIBA Vision GmbH
Modecenterstr. 14
A-1030 Wien
Tel: +43-17 989 294
Ελλάδα
Σάββαs Θ Θεοδωρίδηs
Πατρώου 8-10
10557 Αθήνα
Tηλ: +301-3238811-13
Portugal
NOVARTIS FARMA-Productos Farmacêuticos S.A.
Divisão CIBA Vision
Rua Alto do Montijo, Lotes 1 e 2
Edificio Monsante, 4º - B
P-2795 Carnaxide
Tel: +351-1-424 12 12
España
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Marina, 206
E-08013 Barcelona
Tel: +34-93-265 2321
France
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8, rue Colomies/BP 1129
F-31036 Toulouse Cedex
Tél: +33-561 76 6900
Ireland
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Park West, Royal London Park
Flanders Road, Hedge End
UK-Southampton, Hamps. S030 2LG
Tel: +44-1489-775 514
Italia
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Via Emanuele Filiberto 130
I-00185 Roma
Tel: +39-06-772 697-1
Suomi/Finland
CIBA Vision Finland Oy
Pasilanraitio 5
FIN-00240 Helsinki
Puh/Tfn: +358-9-476-91 300
Sverige
CIBA Vision AB
Datavägen 24
S-436 32 Askim
Tfn: +46-31-68 63 33
United Kingdom
CIBA Vision Ophthalmics UK Ltd
Park West, Royal London Park
Flanders Road, Hedge End
UK-Southampton, Hamps. S030 2LG
Tel: +44-1489-775 514
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