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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica — Octubre de 2006
http://conganat.cs.urjc.es
Conferencias Invitadas
Oscar Marín
Hospital Pablo Soria de Jujuy
Servicio Anatomía Patologica
Correspondencia:
Hospital Pablo Soria de Jujuy
Anatomía Patologica
GUEMES 1345
San Salvador De Jujuy
CP(Y4604) Jujuy, Argentina.
Telf: +54 388 422 47 69
E-mail: [email protected]
Neoplasias de células T / Natural Killer
Las neoplasias de células Natural Killer son consideradas infrecuentes tanto
en USA como en Europa pero tienen una incidencia mas elevada en países asiáticos y latinoamericanos, donde pueblos autóctonos tienen relación
genética con pueblos asiáticos y parecen haber migrado vía transpacífica o
Aleutiana. Estas neoplasias han sido caracterizadas en los últimos 15 años
aproximadamente y mucho aumentó el conocimiento sobre estas células,
sus funciones, ontogenia y las neoplasias surgidas de estas. En este trabajo
la intención es revisar las neoplasias de células Natural Killer, reconocidas
actualmente por la clasificación de la OMS 1) El Linfoma T/NK de tipo
Nasal, 2) La Leucemia agresiva de células NK y 3) el linfoma NK blástico
y considerar aspectos de ontogenia y función de las células NK, aspectos
moleculares, asi como también revisar algunos aspectos históricos del desarrollo de conocimiento de estas neoplásias.
Palabras clave: linfoma nasal; linfoma de tipo nasal; linfoma T/natural killer;
linfoma angiocéntrico; reticulosis polimorfa; granuloma maligno medio facial
Natural Killer cells neoplasms are considered rare diseases in both, USA and
Europe but they have a relative high incidence in Asian and Latin American
countries, where autochthonous groups have genetic relationship with Asian
people, probably across transpacific migrations or through Aleutian ways.
These neoplasms has been characterized approximately in the last 15 years,
and today the knowledge about these cells, their functions, ontogeny and
neoplasms are increasing. In this work the intention is to revise the Natural Killer/T-cells neoplasm recognized in the recent WHO classification: 1)
Lymphoma T/NK of Nasal type, 2) Aggressive NK-cell Leukemia, and 3)
Blastic NK lymphoma and to consider some aspects about the ontogeny and
function of the NK cells, molecular aspects and revise some historical aspects of the development in the knowledge, identification and classifications
of these neoplasms.
Keywords: nasal lymphoma; nasal type lymphoma; natural Killer/T-cell
lymphoma; angiocentric lymphoma; polymorphic reticulosis; midfacial
malignant granuloma
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INTRODUCCIÓN
Las células Natural Killer (NK) representan un tipo distintivo de linaje linfocítico relacionado en su ontogénesis
con linfocitos T, por lo que poseen similitudes inmunofenotípicas y funcionales con linfocitos T citotóxicos.
Las neoplasias de células NK son infrecuentes y han caracterizadas en los últimos 10 a 15 años, su reconocimiento es importante, debido a que generalmente son
neoplasias muy agresivas.
Existen 3 categorías de neoplasias de células NK reconocidas por la clasificación de la organización mundial
de la salud (OMS/WHO):
1) La primer categoría esta dada por el Linfoma Extraganglionar de tipo T/NK, es llamado de esta manera ya
que si bien la mayoría de los casos son de un genuino
origen en células NK, algunos casos pueden estar constituidos por células T citotóxicas. Estos linfomas cuando
esta involucrada primeramente la cavidad nasal, son calificados como “Nasal” y cuando otros sitios extraganglionares y extranasales son afectados se denominan de
“tipo Nasal”.
2) Una segunda categoría esta dada por la “Leucemia
Agresiva de células NK”.
3) El tercer tipo denominado Linfoma NK de células
blásticas, que hoy es considerado por muchos autores
como una neoplasia nacida de precursores en células
dendríticas relacionadas a monocitos plasmocitoides.
Las células NK son consideradas el tercer linaje linfoide correspondiendo a un sistema inmune primitivo, que
actúa contra células viralmente infectadas y células neoplásicas produciendo su lisis sin necesidad de sensibilización previa (citotoxicidad espontánea independiente
de anticuerpos no-restricta Complejo Mayor de Histocompatibilidad).
Las células NK expresan CD56 (NCAM-Neuronal Cell
Adhesión Molecule), al igual que los linfocitos T citotóxicos también expresan CD3 (epsilon) y CD2. Mientras
que ha diferencia de estos no expresan CD3 de superficie
y los estudios para Receptor de Células T (TCR-T-cell
Receptor) son negativos, pudiendo también pueden expresar otros antígenos relacionados a células NK como
CD16 y CD57.
Las células NK cuando se estudian en improntas mediante Giemsa, presentan gránulos azurófilos citoplásmicos que contienen un arsenal de moléculas citotóxicas conocidas como TIA-1 (T-cell Intracytoplasmic Antigen) ahora conocida como proteína GMP-17 (Granule
Membrana Protein-17), esterases de serinas (Granzimes
A, B, M, E) y perforina. Se han descrito otras como Granulosina, Calreticulina y Catepsinas (C, D, L) (Fig.1).
CÉLULAS NK: ONTOGENIA Y FUNCIÓN
FUNCIÓN DE CELULAS NK: La distinción entre linfocitos T de tipo α β y células T de tipo γ δ esta basada
en la estructura del receptor de células T (TCR-T-Cell
Receptor). Las cadenas γ δ y α β del TCR son mutuamente excluyentes y están compuestas por una porción
externa variable (V) y una porción constante (C), ambas
asociadas con CD3, que es idéntico en ambos tipos de
células T. CD3 contiene las cadenas γ , δ y ε (epsilon).
(Fig.2).
Las células NK no tienen completamente desarrollado
el complejo de TCR, pero usualmente expresan en su citoplasma CD3ε , también en forma similar a linfocitos
T citotóxicos expresan CD2, CD7, CD8, CD56 y CD57
y también frecuentemente expresan CD16 que es infrecuentemente expresado en células T.
Las células T de tipo, usualmente son CD8+, o CD4/CD8- y también CD5- y no superan el 5 % de las células T normales. Se encuentran distribuidas mayormente en la pulpa roja esplénica, epitelio intestinal y también pueden encontrarse en otros tipos epiteliales como
la piel. Las células T de tipo γ δ no están restringidas en
su función a los Complejos Mayores de Histocompatibilad (MHC) y representan una primera línea de defensa
contra péptidos bacterianos y frecuentemente se hallan
involucradas en reacciones defensivas a infecciones micobaterianas y en la inmunidad de sitios mucosos.
Los linfocitos T γ δ al igual que las células NK son células citotóxicas y ambas integran el sistema inmune innato, no requiriendo para su activación de sensibilización
previa. El sistema inmune innato difiere del sistema inmune adaptativo, en que este requiere de sensibilización
antigénica. La mayoría de las células T en sangre periférica y en órganos linfoides periféricos corresponden al
sistema inmune adaptativo, e incluyen células T inmaduras, efectoras y de memoria. Las células T CD4+ son
mayormente células de tipo regulatorias caracterizándo-
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se por la producción de citoquinas a través de las cuales
actúan, mientras que las células T CD8+ y las células T
“doble negativo” CD4-, CD8- son primariamente citotóxicas.
Las células NK representan entre el 10 y 15 % de los
linfocitos T y están diseñadas para detectar y eliminar
células “target” induciendo en ellas la apoptosis. Para
ello tienen dos vías diferentes, que requieren de contacto entre las células NK y la célula “target”. La primera
de estas vías involucra a los receptores de muerte celular mediante ligandos o a través de reacción cruzada
antígeno-receptor.
Fas/CD95 también llamado APO-1 o CD95 y ligando
Fas induce apoptosis iniciando las vías de muerte celular programada, activando caspasas pro-apoptóticas. El
ligando FAS o FasL es una proteína de transmembrana
de tipo II, que pertenece al sistema de Factor de Necrosis
Tumoral (TNF). FAS es un receptor de citoquinas que
actúa como mediador en la muerte celular programada
o apoptosis. La región citoplásmica de FAS es conocida como Dominio de la Muerte (Death Domain) contiene 127 aminoácidos y su estructura consiste en 6 alfahélices antiparalelas, integra la superfamilia de dominios
de la muerte, e interactúa con otra proteína conteniendo
un “Death Domain”, denominada FADD y están involucradas en la muerte celular a través de la vía de NFkB.
(Fig. 3, 4 y 5)
También puede iniciarse el proceso de muerte celular no
relacionado a gránulos, mediante la acción de TRAIL
(Tumor necrosis factor-Related Apoptosis Inducing Ligand) o APO-2L, que llevan a la activación de caspasas mediante receptores pertenecientes a la familia de
Receptores de Factores Necrosis Tumoral (TNF-Tumor
Necrosis Factor).
Desregulación de la vía de ligandos de FAS/Fas se ha
visto implicada en casos de linfomas sugiriendo que
resistencia a la muerte celular programada representa
un mecanismo de inducción de linfomas. Expresión de
FAS/Fas también ha sido demostrada en linfomas de células T-citotóxicas y de células NK.
La segunda de las vías de las células NK involucran un
mecanismo de destrucción celular relacionado a exocitosis de gránulos citoplásmicos, produciendo necrosis y
apoptosis, en los cuales el contenido tóxico de sus vesículas otorga un fuerte estímulo a la activación de caspa-
sas. Para ello las células NK cuentan con un arsenal de
moléculas citotóxicas almacenadas en gránulos citoplásmicos azurofílicos.
Las principales moléculas citotóxicas estudiadas son:
Perforina (proteína formadora de poros), TIA-1 (T-cellrestricted Intracellular Antigen) también denominada
GMP-17 (Granule Membrana Protein-17) y una familia de proteasas de serinas denominadas Granzimes, especialmente Granzime-B y Granzime-M (hay 5 formas
humanas de granzimes denominadas desde A hasta K).
Perforina produce lisis osmótica de la célula “target”,
mediante la creación de poros en la membrana celular
de las mismas, los cuales son a su vez son utilizados como canales de entrada de Granzime-B y TIA-1 en el citoplasma de la célula “target”. TIA-1 se caracteriza por
producir apoptosis de la célula “Target” a través de fragmentación del ADN. Granzime B también está vinculada
a la apoptosis aparentemente por activación de la proteasa apoptótica CPP32, induciendo fragmentación del
ADN y apoptosis.
Perforina o proteína formadora de poros (también conocida como cytolysin) es un mediador citolítico constituido por monómeros de 68-70 kDa que es almacenado
en gránulos citoplásmicos en forma de precursor inactivo, es activada por clivaje proteolítico aparentemente relacionado con un dominio denominado “PhospholipidBinding-C”. En su forma activa luego del clivaje de la
región Terminal-C, toma una forma de 60 kDa. Esta forma activa a modo de monómeros de perforina, tiene la
propiedad de interactuar con la membrana plasmática de
la células blanco en presencia de iones de calcio, que
producen agregación de estos monómeros y resulta en
la formación de polímeros, que interactuando con fosfolípidos de membrana, forman poros de hasta de 20 nm
de diámetro que constituyen canales que permeabilizan
la membrana plasmática. La función de estos canales iónicos no selectivos de alta conductancia, es permitir la
libre entrada de agua y solutos de bajo peso molecular,
haciendo imposible la regulación de agua e iones en la
célula blanco y produciendo lísis osmótica de la misma,
además de permitir a través de estos canales, la entrada
a las células diana de Granzimes y TIA-1, que pueden
de esta manera realizar sus acciones citotóxicas (Fig. 6
y 7).
Granzime B es una proteasa de serina similar a tripsina,
una proteína que puede introducirse en células “target”
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(diana) a través de los poros formados por perforina en
la membrana celular, pero también parece poder introducirse en las mismas, por un mecanismo independiente
de perforina, a través de un receptor denominado CI-MP
R (Cation independiente Manosa 6-P-Receptor), aunque
algunos autores han puesto en duda este mecanismo.
Pueden inducir apoptosis en células “target” a través del
clivaje de efectores de caspasas, como caspasa-3. CAD
(Caspase-activated DNAse) es activado a través del clivaje del inhibidor de CAD (ICAD) por Caspasa-3 que es
capaz de interactuar con componentes de tipo Topoisomerasa II, que condensa la cromatina, llevando a la fragmentación del ADN nuclear y finalmente a la apoptosis.
También ha sido sugerido un mecanismo independiente
de caspasas. (Fig.8 y 9).
Granzime M es una proteasa de serina de tipo tripsina
que se encuentra específicamente en los gránulos citoplásmicos de células Natural Killer. Esta enzima ha sido
implicada recientemente en la inducción de muerte celular de células blanco, pero a diferencia de Granzime B y
A, el mecanismo molecular de la acción de granzime M
es aún desconocido.
TIA-1 (T-cell Intracytoplasmic Antigen) es una proteína
codificada por un gen miembro de la familia de proteínas de tipo “RNA-binding” y posee actividad nucleolítica contra células “target”. Se considera que esta involucrada en la inducción de apoptosis reconociendo en modo preferencial homopolímeros de tipo poly(A) e induce fragmentación del ADN por una vía relacionada a la
regulación de TNF-α . Es una proteína de 15-kDa (p15TIA-1) que se cree deriva por actividad proteolítica de
un carboxilo Terminal de 40-kDa, de su precursor p40TIA-1. Otras formas alternativas de “splicing” resultan
en diferentes isoformas.
La expresión de TIA-1 es característica de las células
citotóxicas independientemente de su estadio de activación, mientras que la expresión de perforina y granzime
B esta muy incrementada en células citotóxicas activadas y sus niveles se correlacionan con la inducción de
actividad citolítica.
ONTOGENIA DE CELULAS NK: En su ontogenia
las células NK comparten una vía común con células
linfoides T. Hasta tiempos recientes la relación entre células B, T y NK en su desarrollo era desconocida. Previamente se había propuesto que las células NK podrían
estar relacionadas en su ontogenia con células T o con
células mieloides, o que bien podrían constituir un linaje independiente. En pacientes sufriendo SCID (Severe Combinated Immunodeficiency) se describió ausencia
de células T y NK, pero con normal desarrollo de linfocitos B y células Mieloides, sugiriendo entonces un origen
común en células T NK. También se han realizado estudios con ratones SCID-hu y la información más reciente
sugiere un origen común de las células T y NK a partir
de un progenitor común T/NK. Inicialmente se había sugerido la cercanía de estos tipos celulares basándose en
las propiedades comunes inmunofenotípicas y funcionales entre células T y NK, pero no con células B.
Inicialmente se creía en razón de que las células NK maduras no expresan CD3, que este estaba relacionado solo a células T, pero la expresión de CD3 epsilon ha sido bien demostrada en células NK. Progenitores linfoides en común que expresan CD3e parecen migrar desde
médula ósea al timo, donde las células NK constituyen
una pequeña fracción entre los timocitos triple negativos
(TN) CD3-, CD4-, CD8- y que bajo condiciones apropiadas pueden expandirse en forma de células NK bajo
influencia de IL-2. Células emergentes de cultivos han
sido células NK definidas por varios criterios, como expresión de CD16 y CD56 y actividad citotóxica in Vitro
contra células “target” sensibles a NK y también han sido clonadas células NK CD3e+ a partir de timocitos-TN
y la presencia de CD56 fue demostrada por estudios de
timocitos TN enriquecidos, pero se planteaba la pregunta
si estas células NK tenían origen tímico o simplemente
circulaban a través del timo.
Posteriormente precursores NK CD34+ han sido reportados en el timo. Estos precursores negativos para CD1,
CD3, CD4, CD8 y CD56 fueron capaces de desarrollar
células NK cuando se realizan cultivos con una combinación de IL-7, IL-2 y Stem Cell Factor (SCF) en presencia de células estromales y casi el 100 % de los clones
expresaron CD56. Estos trabajos experimentales proveyeron evidencia de la existencia de un progenitor bipotencial T/NK. Si bien existen progenitores bipotenciales
T/NK que tienen potencial para desarrollo de células T,
aquellos que expresan CD3 intra-citoplásmico solo pueden desarrollar célula T y NK. La diferenciación de células NK con expresión de CD16 es realizada antes del
reordenamiento V(D)J del receptor de célula T o TCR.
La demostración de que el timo tiene progenitores bipotenciales T/NK, precursores de células NK y célula NK
maduras y el hecho de que el microambiente tímico es
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permisivo para el desarrollo de células NK, indica que la
diferenciación de estas células puede ocurrir en el timo.
Sin embargo el timo no es requerido para la formación
de células NK humanas ya que estas están presentes en
el hígado fetal antes de la formación del primordio tímico. También ratones atímicos tienen células NK maduras
en la periferia.
Algunos autores consideran entonces que la médula ósea
es el mayor sitio de desarrollo para células NK y ha sido demostrado el desarrollo de células NK, a partir de
cultivos de progenitores de médula ósea tanto en estudios experimentales con ratas y humanos. También el
hígado parece ser sitio de desarrollo de células NK especialmente en edad fetal, mientras que en edad adulta
sería la médula ósea. En médula ósea células NK humanas pueden desarrollarse a partir de precursores CD34+
y CD34Estudios más recientes han demostrado que células maduras de tipo NK pueden crecer a partir de células T (timocitos) humanas triple negativas (TN; CD3 -, CD4 -,
CD8 -), sugiriendo que un precursor común NK/T existe
dentro del timo y que puede dar lugar a células de NK y
linfocitos T bajo las condiciones apropiadas. Tanto en tejido fetal humano y el timo postnatal existen precursores
de las células NK y del linfocito T. Basado en la expresión de la superficie de CD56 y CD5, 3 poblaciones de
timocitos TN pueden ser diferenciadas fenotípicamente.
CD56+, CD5 -; CD56 -, CD5 -, y CD56 -, CD5+.
La población de timocitos TN CD56+, CD5 - desplegando actividad citolítica contra blancos celulares sensibles
a NK, tiene fenotipo similar antigénicamente a las células NK del hígado fetal y estas células NK, dan lugar a
copias celulares NK, siendo incapaces de generar linfocitos T.
En el ratón, en cultivos de timo fetal (mFTOC) una población de timocitos representa una población relativamente madura de células de NK linaje-comprometidas.
Esta población de timocitos TN CD56 -, CD5 - tiene potencial clonogénico para células NK. Clones derivados
de esta población de timocitos TN adquiere expresión
de CD56 de superficie y desarrollan funciones NK citolíticas. Los timocitos TN CD56-, CD5- representan una
población precursores comprometidos con desarrollo de
células NK y un porcentaje de estas expresa CD34 que
han demostrado in Vitro potencial clonogénico para cé-
lulas NK, pero poseen capacidad para reconstituir células T en Mftoc.
La mayoría de los timocitos TN no expresan CD56, pero co-expresan CD34 y CD5. Estas poblaciones CD5+,
CD34+, CD56- no tienen potencial para diferenciarse en
células NK, pero en medios Mftoc son extremadamente eficientes en diferenciares en células CD3+, CD4+,
CD8+. Los resultados de estos estudios indican que las
células NK y sus precursores en el timo humano son incapaces de diferenciar hacia una línea celular T. Si bien
un progenitor común T/NK existe; una vez comprometido con linaje NK estas células pierden su capacidad para
desarrollo de una vía de células T.
Estudios recientes parecen demostrar que el inicio del
programa ontogénico de las células NK inmaduras ocurre en el estadio doble positivo DP (CD4+, CD8+) a
través de una selección positiva por autoligandos específicos y comienza con el reordenamiento del TCR-α
(Vα 14-Jα 18-TCRα -chain). Para el desarrollo de los timocitos RoR-α (Retinoic acid receptor-related orphan
receptor) es crítico ya que regula la ventana de sobrevida de las células DP a través de la inducción de la
proteína antiapoptótica Bcl-x, pero bajos niveles o la
deficiencia este, permiten el reordenamiento de Vα 14Jα 18-TCRα -chain Este reordenamiento es específico de
células NK inmaduras y a partir del cual la célula queda comprometida con linaje NK. Para ello requiere de
complejas interacciones con CD1α -self lipid complex
y requiere señales de IL-15, Linfotoxina-β , FYN, SAP,
PKC0, ETS, AP-1 y NKkB.
En resumen las células NK maduras pueden desarrollarse a partir de un progenitor tímico TN bi-potencial
T/NK, si bien también pueden desarrollarse en el hígado
fetal y en la médula ósea adulta. En su ontogenia en común con células T antes del reordenamiento del TCR
una población se compromete con el desarrollo de líneas NK, antes o durante el estadio DP (Doble Positivo) CD4+, CD8+ del desarrollo de linfocitos T. A partir
del estadio DP una línea de desarrollo de células T es
establecida y antes de este o durante este por selección
positiva regulada por autoligandos, una línea comprometida con linaje NK se desarrolla y pierde su potencial de
desarrollo de células T (Fig. 10).
Estas líneas celulares se desarrollan y establecen en sitios extraganglionares, y por ello los linfomas desarro-
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llados a partir de estas células se encuentran en sitio extraganglionar.
Actualmente se ha identificado dos grupos diferentes de
células NK, las mas numerosas (cerca del 90 %) son
CD56dim y expresan altos niveles de Fcγ RIII (CD16)
y una minoría (10 %) son CD56brigt y CD56dim/neg ,
mientras que la expresión del repertorio de receptores NK es diferente con elevados niveles de expresión
del receptor de tipo-C “lectin” CD94/NKG2 y un pequeño porcentaje expresando de un receptor de células “killer” de tipo similar a inmunoglobulinas denominado KIR, por parte de células CD56brigt en forma
inversamente proporcional CD56dim/neg casi el 90 %
de CD16dim/neg expresa KIR y tiene bajos niveles de
CD94/NKG2. Asimismo CD56brigt también expresa la
molécula de adhesión L-Lectin (CD62L), que interviene en la adhesión inicial al endotelio vascular. Mientras
que CD56dim/neg carece de esta molécula pero expresa PEN5 un epitope de lactosamida sulfatada restringido
a células NK que parcialmente media en la unión a LLectin, por parte de células CD56.
De esta manera el tráfico in vivo de los diferentes tipos de células CD56+ es diferente, como así también
CD56brigt y CD56dim/neg difieren en sus propiedades
con diferente respuesta a IL-2, diferente capacidad citotóxica, diferente repertorio de receptores Killer (NKR) y
de expresión de moléculas de adhesión. CD56brigt elabora IL-12, IL-15, IL-18 e IL-1β y elabora citoquinas
en altos niveles dos de las mas importantes citoquinas
IFN-α y TNF-β , mientras que CD56dim/neg tiene una
mayor capacidad citotóxica.
De este modo el subtipo CD56brigt esta mayormente relacionado con la producción de citoquinas inmunoreguladoras, mientras que CD56dim/neg tiene propiedades
comprometidas con la citotoxicidad. Si bien luego de exposición a IL-12, CD56brigt puede adquirir las mismas
propiedades citotóxicas que CD56dim/neg .
Algunos autores consideran que CD56brigt y
CD56dim/neg constituyen diferentes estadios de
maduración de las mismas células, en base a estos
hallazgos otros autores consideran que son diferentes
subtipos celulares (Fig.11).
RECEPTORES DE CÉLULAS NK: Las células Na-
tural Killer presentan un repertorio de receptores específicos con funciones inhibitorias y activadoras. Los receptores Inhibidores regulan las acciones de células NK
interrumpiendo la activación de señales intracelulares
cuando moléculas de MHC clase I son expresadas correctamente. Los receptores activadores, algunos de los
cuales se unen con ligandos diferentes de moléculas de
MHC-I, gatillan la respuesta de las células NK contra
células con infecciones virales, bacterianas o parásitas o
células tumorales con baja regulación de moléculas de
MHC clase I.
Las moléculas de Antígenos Mayores de Histocompatibilidad de Clase I (MHC) son glicoproteínas polimorfas
que bajo circunstancias normales, son expresadas en la
superficie de casi todas las células normales. En infección viral o en células tumorales, estas moléculas sufren
baja regulación y esta ausencia es detectada por células
NK, en un proceso mediado por receptores de superficie,
que cuando se unen a moléculas MHC-I translucen señales inhibitorias que bloquean la actividad lítica de las
células NK, pero si la expresión de estas es baja o nula,
las células NK llevan a cabo una rápida detección de ello
y cesa sus señales inhibitorias, eliminando rápidamente
a la célula infectada viralmente o a células tumorales.
Las células NK monitorean la expresión de MHC-I utilizando varios receptores de superficie celular y el análisis
molecular por clonación de estos muestra una gran diversidad. Dos familias de receptores han sido identificadas:
Una de ellas constituida por moléculas de Lectinas de
tipo-C, incluyendo a heterodímeros de CD94 y polipéptidos de NKG2 y una segunda familia cuyas moléculas
pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas y se
conocen como receptores de células Killer de tipo inhibitorio denominadas KIR.
Los receptores KIR (Killer Immunoglobuling-Like
Receptor) de las células Natural killer se localizan en
células maduras, en la superficie celular y se unen a las
moléculas de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) y detienen la actividad lítica,
regulando la actividad citotóxica de estas células. Cada
familia de receptores incluye varios miembros que reconocen las diversas moléculas de MHC-I y también se ha
observado variación en los dominios intracitoplasmicos
de estos. (Fig.12, 13, y 14)
Los genes que codifican los receptores NK se reconocen en 2 grupos mayores, 1) LCR (Leukocyte Recep-
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tor Complex) y 2) (NKC) Natural killer Complex. El
grupo de LRC codifica miembros de la superfamilia de
inmunoglobulinas (IgSF), mientras que el grupo NKC
codifica proteínas de transmembrana de tipo II type II
transmembrane (C-type lectin-like proteins)
Los mayores receptores de moléculas de MHC-I en humanos son codificados por LCR, localizado en el cromosoma 19q13.4. De 45 genes que codifica, 30 receptores
de tipo IgSF son agrupados en varias familias basándose en organización genética, filogenia y estructura. Estas
familias incluyen KIR (killer cell immunoglobulin-like
receptors), LILRs (leukocyte Ig-like receptors) también
llamado LIRs o ILTs, y LAIRs (leukocyte-associated Iglike receptors). También otras como GP6 (genes for the
platelet glycoprotein VI), NCR1 (natural cytotoxicitytriggering receptor 1) también llamado NKp46, CD89 un
receptor de fragmentos de IgA también llamado FCAR.
Estas proteínas son estructuralmente similares a los genes KIR, pero difieren en el locus de LCR e interactúan
con ligandos diferentes a MCH-I.
El otro grupo mayor de receptores de genes de NK, el
grupo de NKC humano, esta localizado en el cromosoma 12 (12p13.1) y codifica mayormente dimeros ligados a disulfiros, moléculas de transmembrana de tipo
II con homología con Lectinas de tipo-C. NKC codifica genes altamente relacionados en su estructura genómica y organizados en diferentes grupos de genes. KLRA1 también llamado Ly49, KLRB1A también llamado
NKRP1A.
Miembros de la familia de moléculas de NKG2 (KLRC)
forman dímeros con la molécula CD94 (KLRD1) en
la superficie celular, formando una pareja en cadena
que proporciona apropiadas señales. Algunos KLRC
codifican moléculas denominadas NKG2A (KLRC1) y
NKG2C (KLRC2), como resultado de señales de unión
con moléculas de MHC-I no clásicas HLA-E. Esta familia codifica tanto receptores inhibitorios (NKG2A,
NKG2B y KLRL1) y activadores (NKG2C, NKG2E KLRC3- y NKG2H. Cuando ambos tipos de receptores
(inhibidores y activadores) NKG2 son co-expresados en
la superficie celular, las moléculas inhibitorias parecen
ser predominantemente dominantes
Las moléculas en humanos de receptores KIR se conoce que pertenecen a unas 12 familias y cada célula NK
desarrolla un promedio de 3 o 4 familias de receptores
KIR y la mayoría de las personas desarrollan unas 6 a 9
familias de receptores KIR. Estas familias de receptores
pueden ser divididas en 3 grupos mayores y un repertorio restringido de estos puede indicar una población
monoclonal de células NK y pude ser utilizado junto al
estudio de TCR en establecer la clonalidad o al menos
para definir el linaje de verdadero NK o T/NK en el estudio de linfomas sinonasales, ya que estos son encontrados raramente en linfomas T. Miembros de la familia
de receptores KIR son KIR2, KIR2DL4 y KIR3D.
LINFOMA EXTRAGANGLIONAR DE CELULAS
T/NK
HISTORIA: Aparentemente el primer caso de una lesión con estas características, en la bibliografía occidental, fue descrito en Londres por Mc Bride en 1987 (1). Si
bien en antiguas civilizaciones como en el imperio Inca, puede haber sido reconocido, como parecen sugerirlo estatuillas halladas en Perú, denominadas huacos que
muestran lesiones nasales mutilantes (Fig.15).
En 1933 fue descrito por Stewart el Granuloma de la Línea Media Facial, como una lesión de comienzo insidioso con edema y congestión nasal, que con el tiempo se
acompaña de perforación del tabique, ulceraciones del
paladar duro y destrucción mutilante de la cara (2). Algunos autores utilizaron los términos Granuloma de Stewart o Síndrome de Stewart.
En 1949 Williams propone el término “Granuloma Letal de la Línea Media”. En 1954 Pedro Weiss en Perú
llama la atención sobre la ocurrencia de un linfoma confinado a la pirámide nasal, que algunos llegaron a llamar
“Linfoma endonasal de Weiss” (3), mientras que en 1966
lesiones linfoproliferativas nasales fueron denominadas
“reticulosis polimorfa”, por Eichel y col. Utilizándose
este término para lesiones con células mixtas de aspecto
polimorfo, en oposición al cuadro monomórfico observado en linfomas convencionales (4).
Este linfoma ha sido conocido antiguamente mediante
numerosos calificativos, entre ellos se destacan Reticulosis Maligna de la Línea Media, Reticulosis Polimorfa, Granuloma Letal de la línea Media, Lesión Inmunoproliferativa Angiocéntrica, Granuloma Maligno de la
línea media, Lesión Mediofacial Necrotizante, Enfermedad Destructiva Idiopática de la línea media, Granuloma
Letal de la Línea Media, Lesión Destructiva Mediofacial, Granuloma no-curable de la línea media, Granuloma de Stewart, Síndrome de Stewart, Síndrome de Gra-
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nuloma de la Línea Media, granuloma gangrenescens,
Rinitis Gangrenosa Proliferativa y Granuloma Destructivo de la Línea Media, considerándose ya hacia 1970
que este síndrome es la extensión directa de un linfoma
de la cavidad nasal a la piel, con destrucción de hueso
y tejidos blandos y considerándose como un linfoma no
Hodgkin (5-7) (Fig.16).
mucosos, con células cuyos citoplasmas mostraban gránulos azurofílicos y patrón histológico angiocéntrico.
Unos de ellos con los siguientes autores de China: Wong
KF, Chan JK, Ng CS, Lee KC, Tsang WY, Cheung MM
y el siguiente de Kern WF, Spier CM, Hanneman EH,
Miller TP, Matzner M, Grogan TM de Estados Unidos
(7,8)
En los trabajos de Kassel en 1969 el término Granuloma
letal de la línea media, era un término clínico para referirse a lesiones centro-faciales destructivas, que histológicamente pertenecían a Granulomatosis de Wegener,
“Reticulosis Polimorfa” y otros Linfomas malignos (7).
En 1994 por primera vez una clasificación es realizada desde un enfoque multidisciplinario y por numerosos autores en consenso de unificación de criterios, esta
fue la clasificación de REAL y en esta fue incluido bajo
el término de Linfoma Angiocéntrico, describiendo su
carácter angiocéntrico-angiodestructor, con necrosis, sin
desvincularlo completamente de la Granulomatosis Linfomatoide y postulando como contrapartida células T en
estadio de diferenciación desconocido o células NK (9).
Hacia 1985 Jaffe y col. introdujeron el concepto de AIL
(Angiocentric Immunoproliferative Lesion) agrupando
lesiones con similitud histológica y clínica, que incluían
a la vasculitis linfocitica, granulomatosis linfomatoide
(LYG), reticulosis polimorfita (PR), reticulosis maligna
de la línea media (MMR) y linfoma angiocéntrico. Este grupo de patologías presenta patente de infiltración
angiocéntrica/ angiodestructiva, con necrosis y presentación clínica extranodal, con un espectro citológico polimorfo y expresión inmunofenotípica de células T. Este grupo proponía también una graduación de las lesiones AIL en 3 grados: 1) composición citológica Polimorfa, sin atipía, 2) Células pequeñas, polimorfas con algún
grado de atipía y 3) Infiltrado polimorfo citologicamente
maligno (6).
Basado en estas características mencionadas, Jaffe y col.
consideraron que este grupo de patologías constituían
una entidad nosológica única. Hoy se conoce son procesos patológicos diferentes siendo la Granulomatosis
Linfomatoide un proceso linfoproliferativo de células B
rico en células T, mientras que tanto la PMR y MMR y
el Linfoma Angiocéntrico constituyen el linfoma de células T/NK.
Hacia los años 90 ya se consideraba que los linfomas nasales, presentaban patrón angiocéntrico, frecuentemente
expresaban fenotipo de células T y su relación a virus de
Epstein-Barr (EBV) había sido advertida. Sin embargo
su relación con células NK todavía no había sido admitida, pese a que algunos trabajos ya en 1987 llamaban su
atención sobre un posible origen en células NK
En 1992, dos trabajos independientes reportaban neoplasias CD56+ de ubicación extranasal, haciendo hincapié
en sitios de afección inusuales, frecuentemente cutáneo-
En 1996 un Workshop esponsorizado por la Universidad de Hong Kong y la Society for Haematopathology,
analizaron la definición y epidemiología de linfomas angiocéntricos localizaos en zona nasal y otros sitios extraganglionares. Las conclusiones del mismo fueron que
el linfoma nasal de células T/NK es una entidad clinicopatológica distintiva, altamente asociada a EBV, con un
amplio espectro citológico, con presencia de necrosis en
la mayoría de los casos y en muchos de ellos también
angi-invasión. Cuyo fenotipo es CD2+, CD56+, usualmente negativo para CD3 de superficie, pero CD3 citoplásmica detectable en secciones en parafina. No se encuentra reordenamiento clonal del TCR y tumores con
idéntico inmunofenotipo y genotipo pueden ocurrir en
sitio extranasal incluyendo piel, Tejido celular subcutáneo y tracto gastrointestinal. Los autores participantes
de este Workshop incluyeron como diagnósticos diferenciales de este linfomas a: Granulomatosis Linfomatoide,
Linfoma/leucemia de células NK blastica, Linfomas de
células T periféricas CD56+ y EATL (Enteropathy Associated T-cell Lymphoma) . En este Workshop intervinieron E. Jaffe y G Frizzera (USA) , JK Chang, Su IJ
y FC Ho (China), A Feller (Alemania), S Mori (Japón)
(10).
En 1997 Chan JK y col. Presentan una serie importante de casos CD56+ de ubicación extranasal caracteres
morfológicos, inmunofenotípicos y biológicos similares
a los del linfoma nasal de células T/NK y con curso altamente agresivo (11)
Finalmente luego de un largo recorrido, en la clasifica-
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ción de consenso de la OMS del año 2001, toma su denominación actual como Linfoma de células T/NK de
tipo nasal.
DEFINICIÓN: La OMS define a este linfoma como:
Un linfoma predominantemente extra-ganglionar, caracterizado por un amplio espectro morfológico, frecuentemente presentando un infiltrado linfoide con rasgos angiocéntricos y prominente necrosis y / o apoptosis, como
así también destrucción vascular. Se lo denomina Linfoma de células T/NK, más que linfoma de células NK,
ya que si bien la gran mayoría parecen ser neoplasias de
células NK (EBV+, CD56+) raros casos muestran un fenotipo de células T de tipo citotóxicas (EBV+, CD56-)
(14)
El calificativo de tipo nasal, llama la atención sobre el sitio de afectación más común y prototípico de esta enfermedad, sin embargo idénticas neoplasias son observadas
en otros órganos extra-ganglionares. El término linfoma
nasal de células T/NK puede ser usado como sinónimo
cuando éstos se presentan en la región nasal (14).
EPIDEMIOLOGÍA: Es un linfoma con mayor incidencia en Asia y países latinoamericanos como México, América Central (Guatemala) y Sud-América (Perú). Las poblaciones amerindias parecen tener relación
genética con las poblaciones asiáticas que pueden haber migrado a través de ruta acuática transpacífica o vía
Aleutiana (14)
CLÍNICA Y FORMA DE PRESENTACIÓN: Se presenta habitualmente con síntomas como obstrucción nasal, epitaxia y descarga nasal. También masa nasal,
hinchazón, enrojecimiento y dolor pueden presentarse.
Mientras que ulceración, necrosis, perforación septal y
colapso del puente nasal, también pueden ser observados (15) (Figura 17).
Las lesiones completamente desarrolladas destructivas y
ulcerativas de la línea media, abarcando fosa nasal, senos
paranasales, paladar y otras estructuras orales y mediofaciales, que llevaron a antiguos términos como tales como: Granuloma Maligno de la línea media, Lesión Mediofacial Necrotizante, Enfermedad Destructiva Idiopática de la línea media, Granuloma Letal de la Línea Media, Lesión Destructiva Mediofacial, Síndrome de Granuloma de la Línea Media y otros, hoy son raramente
vistos posiblemente por una mas temprana detección. La
duración de los síntomas varía desde meses hasta algunos años (15)
Extensión a nasofaringe y estructuras paranasales es observada en 37 a 50 % de los pacientes con enfermedad
en estadio I (15). En un detallado estudio utilizando Tomografía Axial Computada (TAC) y Resonancia Nuclear
Magnética (RNM) se demostró lesiones localmente erosivas con erosión ósea por el tumor en 78 % de los casos,
incluyendo la pared maxilar medial, piso de la orbita,
lámina papirácea, hueso palatino y hueso alveolar (16)
(Fig. 17 a).
Si bien estos linfomas frecuentemente se hallan localizados al momento de su presentación (82 % a 92 %),
una rápida diseminación sistémica es observada en forma temprana, en el curso de la enfermedad. Los sitios
mas frecuentes de diseminación son piel, hígado, pulmón, tracto gastrointestinal y testículos. Afección ganglionar es rara tanto como sitio de diseminación como
de recaída.
Pueden presentarse a cualquier edad desde la primera década de vida a la novena, mientras que la edad media
se localiza entre la quinta y sexta década. Una relación
hombre: mujer del orden de 1.7:1 es reconocida.
Muchas lesiones nasales y cutáneas de linfoma T/NK
presentan similitud histológica con las observadas en casos de Leishmaniasis, por lo que en áreas endémicas o
con presencia de esta última enfermedad es un diagnóstico diferencial a tener en cuenta. (Fig. 17 b)
La incidencia de este tipo de linfoma es baja en USA
(1.5 %) y Europa (Alemania 0.5 %) y de mayor incidencia en países asiáticos (7.2 %- 80 %), América Central y
Sudamérica (Perú 8.0 %) sugiriendo una predisposición
racial. Las poblaciones amerindias autóctonas están genéticamente ligadas a las razas asiáticas y se cree han
migrado a este continente desde Asia a través del estrecho Aleutiano o a través de rutas acuáticas (17).
ASPECTOS HISTOLÓGICOS: Frecuentemente se
observa extensa necrosis, exudado inflamatorio y ulceración. En los márgenes de las ulceras puede observarse metaplasia escamosa. Puede observarse hiperplasia
pseudo-epiteliomatosa extensa. Cuando el proceso destructivo es marcado, puede observarse afectación de hueso y cartílago.
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La celularidad observada puede consistir en una mezcla de linfocitos de aspecto habitual, células plasmáticas, inmunoblastos y linfocitos citológicamente “atípicos”. También pueden encontrarse Leucocitos Polimorfonucleares Neutrófilos, Granulocitos Eosinófilos e Histiocitos.
Las células neoplásicas tienen un amplio espectro citológico, desde células de pequeño a mediano diámetro,
hasta células de gran diámetro y morfología irregular.
Figuras mitóticas son frecuentemente observadas.
La necrosis es casi siempre observada e involucra ambos, necrosis de células tumorales y de tejidos normales.
Puede resultar de oclusión de vasos o de sobre-expresión
de factores de necrosis tumoral o de otras citoquinas y
posiblemente sean inducidos por Virus de Epstein-Barr
(EBV) (Fig. 18).
En la mayoría de los casos se observa un patrón angiocéntrico que resulta en angioinvasión con infiltración y
destrucción de las paredes de los vasos sanguíneos, afectando pequeñas venas, arteriolas y arterias musculares.
También puede ser observada trombosis. (Fig. 19, a, b, c
y d)
Las células neoplásicas también invaden el epitelio de
superficie y el epitelio de las glándulas salivales, cuyas
células pueden sufrir cambios degenerativos con citoplasma claro.
Hasui describe en linfomas nasales T/NK células de citoplasma claro y núcleos hipercrómicos, con expresión
granular citoplásmica de CD3, expresión de CD56, TIA1, mostrando señales de EBER-1 y las siguientes características de lo que se podría denominar 3 territorios topográficos 1) Zona de la mucosa nasal: Se destaca la
presencia de algunas células plasmáticas positivas para CD56, pequeño número de linfocitos positivos para
CD3, CD56 y TIA-1 y algunas células mostrando señales para Virus de Epstein-Barr mediante estudio de
EBER-1 por ISH. El epitelio puede mostrar áreas displásicas y zonas granulomatosas 2) Zona de células proliferativas. Células tumorales con expresión de CD3, CD56,
TIA-1 y EBER-1. y 3) Células tumorales degenerativas:
Que muestran débil positividad para CD3 y fuerte expresión de CD56, con expresión de TIA-1 y EBER-1. (Figs.
20: a-g ).
de los linfomas de células NK/T muestran el siguiente
perfil inmunohistoquímico con algunos marcadores de
células T presentes como CD2, CD3e, también es positivo CD56 (NCAM), habitualmente coexpresan CD43
y CD45RO. Otros marcadores de células T como CD5
y CD4, CD7 y CD8 son de expresión variable, si bien
habitualmente negativos. CD30 pueden ser positivo en
algunas áreas. Si se estudia CD3 mediante cortes en fresco, este e negativo, pero cuando el estudio de realiza en
material incluido en parafina la expresión de CD3 (epsilon) es positiva en forma citoplásmica y consistente con
fenotipo NK. Los marcadores para células B son obviamente negativos (14, 15).
La expresión de gránulos citotóxicos ya sea de TIA1(GMP-17), Granzime B o Perforine es positiva. Otros
marcadores de células NK como CD16 y CD57 son infrecuentemente expresados (Fig. 21).
Algunos autores incluyen como linfomas nasales de tipo T/NK a casos CD3e+, CD56- pero con expresión de
EBV y de moléculas citotóxicas, ya que presentan similar forma clínica que los casos CD56+, el diagnóstico no
debe ser realizado en ausencia de moléculas citotóxicas
o de EBV. Casos negativos para estos últimos son mejor
diagnosticados como linfomas de células T periféricos
de tipo NOS (No Other Specification) (15).
Si bien el virus de Epstein-Barr está asociado en casi todos los casos la detección de este mediante estudio de
proteína latente de membrana-1 (LMP-1) es variable en
estudios en parafina. Mientras que estudiado EBV utilizando EBER-1 ( EBV-encoded small nuclear RNA1/2EBER-1/2) mediante ISH (In Situ Hibridization) casi en
todos los casos señales virales son reveladas. El hallazgo de EBV ha sido consistente en poblaciones de Asia,
Sud-América, Europa y USA.
Es frecuente la expresión de genes de MDR (Multi-Drug
Resistant) y este factor puede contribuir a su poca respuesta a la quimioterapia (19).
“HIBRIDACIÓN IN SITU” Y OTROS ESTUDIOS:
Utilizando EBER-1 mediante ISH el hallazgo de EBV es
casi constante y es una fuerte evidencia diagnóstica que
favorece el diagnóstico de linfoma T/NK. El virus también puede estudiarse mediante PCR (Polymerase Chain
Reaction) y por Southern Blot. La clonalidad del virus
ha sido demostrada utilizando análisis de Southern-Blot.
ASPECTOS INMUNOFENOTÍPICOS: La mayoría
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Van Grap y col. Encontraron que los linfomas T/NK nasales frecuentemente son: EBER-1+, BARF0mRNA+,
EBNA-1 mRNA+, y LMP1 mRNA+. Mientras que un
pequeño porcentaje de casos muestra LMP2AmRNA+ y
ZEBRA mRNA+. Característicamente EBNA2 m RNA
se encuentra ausente (18).
secuencia de Fas. Otras delecciones y mutaciones puntiformes han sido detectadas por Aozasa y col. Tres tipos
de mutaciones puntiformes fueron detectadas en el exon
9, dos de ellas afectando codones 246 y 287 en el dominio de la muerte: 246 (ATC ->GTC; Ile ->Val) y 287
(CTT ->CCT; Leu-Pro) (20).
Esta patente de expresión es indicativa de Latencia de
EBV tipo 2, en forma similar a la observada en casos
de carcinoma nasofaríngeo y en casos de Enfermedad de
Hodgkin, pero diferente a la observada en el Linfoma de
Burkitt africano (latencia tipo 1) y de la observada en linfomas de células B en pacientes inmuno-comprometidos
(latencia de EBV tipo 3). En un pequeño estudio europeo la mitad de los casos mostró que contenía subtipo A
viral y la otra mitad subtipo B, mientras que estudios en
Japón han mostrado subtipo viral A, entre los casos de
linfomas nasal de células NK/T (18)
También se ha documentado mutaciones del protooncogen c-kit y del gen supresor de tumores p53. Aozasa y col. Encuentran mutaciones específicas de c-kit
en casos de China y Japón. Se encontraron 12 substituciones simples de nucleótidos en 23 casos. En 10/14
casos Chinos (71.4 %) la mutación afectaba el exon 11 o
el 17, mientras que solo 2/9 casos japoneses (22.2 %) tenían mutaciones mostrando una considerable divergencia entre casos chinos y japoneses. En el exon 17, 7/8
(92 %) mutaciones encontradas ocurrieron en el codon
825 (GTT ->GCT ), mientras que 3 de 4 (75 %) mutaciones en el exon 11 afectaban el codon 561 (GAG >AAG). Estos datos son considerados por estos autores
como mutaciones específicas y sugieren que la diferencia de localizaciones específicas del gen c-kit, depende
diferentes factores etiológicos (21).
Las cadenas livianas y pesadas de inmunoglobulinas no
presentan reordenamientos, y el TCR muestra una configuración de tipo "germline” (linea germinal) y solo unos
pocos casos muestran reordenamiento del TCR. Es posible que estos casos correspondan a verdaderos linfomas
de células T. La discrepancia acerca de la presencia o ausencia de reordenamiento del TCR en linfomas nasales
T/NK puede ser debida según algunos autores, a la utilización de diferentes "probes" utilizados en estudios de
Southern-Blot, problemas de muestreo de pequeños especimenes, diferencias raciales-geográficas o problemas
técnicos (18).
ASPECTOS GENÉTICOS: En la mayoría de los casos
como ya se dijo la configuración del receptor de célula T
(TCR) no muestra reordenamientos. EBV es encontrado
frecuentemente y en forma monoclonal episomal.
Se ha reportado una variedad de alteraciones citogenéticas, pero hasta ahora no han sido reportadas translocaciones cromosómicas específicas. La anomalía citogenética mas frecuentemente hallada es del(6)(q21q25) o
i(6)(p10) (15)
Algunos autores han reportado frecuentes mutaciones
del gen Fas (APO-1/CD95) en linfomas nasales de tipo T/NK (50 % en la serie de Aozasa y col.). La mayoría
de estas mutaciones han sido encontradas en el dominio
de la muerte de Fas, encontrándose inserción de nucleótidos en 1 bp en el nucleótido 1095, o delecciones en 1
bp (T) en un 7-(T) desde el nucleótido 591 a 597 de la
Estudios de p53 detectaron mutaciones en 24 % casos de
México, afectando los codones 258, 134, 242, 226 y 218
y correlacionándose con alta sobreexpresión de p53 por
inmunohistoquímica. Debe tenerse en cuenta que casos
expresando p53 en análisis inmunohistoquímico mayormente presentan wild-type de p53. Por otra parte Aozasa
y col. En análisis de casos de China (Beijin y Chendu)
y Japón (Okinawa y Osaka) encuentra treinta substituciones simples de nucleótidos en 20 de 42 casos examinados (47.6 %) del gen p53. Entre las 30 mutaciones 18
fueron pérdidas mayormente G:C a A:T, 9 fueron silentes, 2 involucraban el intron 5 y punto Terminal del exon
5, mientras que la última fue de tipo "nonsense". En esta
serie anormal sobre-expresión de proteína p53 fue encontrada en 45.2 % de los pacientes. La incidencia fue 4
veces mayor en Osaka que en China y sugiere algún tipo
de diferencia racial o ambiental, en la génesis de estos
tumores (22, 23).
CÉLULA DE ORIGEN: Se cree que la célula de origen de estos linfomas son células NK activadas o mas
raramente linfocitos T citotóxicos (15).
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LINFOMA DE CÉLULAS T/NK NO NASAL
En 1992 dos grupos separados de China y EEUU describieron casi simultáneamente la existencia de un grupo
de linfomas no-nasales con similitud morfológica, inmunofenotípica y biológica con el linfoma nasal de célula
T/NK. La ubicación de estos casos fue predominantemente extranodal y presentaban un curso clínico altamente agresivo. La información obtenida hasta ese momento era escasa y las series descriptas de pequeño número de casos (9, 10).
En 1997 Chan y col. Describen una serie mas importante
de casos de linfomas CD56+ extranasales y realiza una
comparación casos nasales, llegando a describir en ese
trabajo 49 casos de linfomas CD56+ de ubicación nonasal, 37 de ellos de tipo T/NK. La localización topográfica de estos fue en piel, testículos, tracto gastrointestinal, glándulas salivares, tejido blandos, páncreas, bazo,
párpados, amígdalas e hígado. La edad media fue de 50
años con un rango de 21 a 76 años. La enfermedad fue
rápidamente progresiva, la respuesta a multiquimioterapia (CHOP. BACOP, proMACE-CytaBOM) fue pobre
inclusive en casos en los que se había logrado remisión
completa (13).
Histológicamente los casos reportados presentaban patente difusa, citología variable y patente angiocéntricaangiodestructiva, con cariorexis y necrosis. Los casos fueron inmunoreactivos para CD56, CD3e, CD43,
CD45RO y negativos para CD57, CD4, CD5 y CD16.
Mientras que señales de EBV fueron encontradas en
94.1 % de los casos.
Desde entonces muchos casos de linfomas extraganglionares no-nasales han sido reportados en diferentes localizaciones incluyendo además de las ya mencionadas:
mama y cerebro.
En casos extranasales, en experiencia de este autor, es
dable observar algunas variantes citológicas, presentándose casos con células de citoplasma claro y casos
con patrón similar al observado en los linfomas de tipo SCPTCL (Subcutaneous Panniculitis T-cell Lymphoma), especialmente en piel y tejidos blandos. (Fig. 22
a-d). En casos en tejidos blandos en ocasiones observamos un patrón con células de citoplasma claro. (Fig.
24 a-e) También en casos de cavidad bucal, amígdalas
y piel pueden observarse casos de morfología blastoide,
con ausencia de patrón angiocéntrico, que plantea diagnóstico diferencial con linfoma Blastico de células NK
(25 a-e).
La expresión inmunohistoquímica es similar a la mostrada por los casos nasales con expresión de CD3e, CD56,
EBER-1 y moléculas citotóxicas. (Figs. 26-28)
LINFOMA T/NK EN PIEL
Una de las localizaciones no-nasales mas frecuentes del
linfoma T/NK es la piel la cual puede ser afectada en
forma primaria o secundaria. Clínicamente los pacientes son adultos, con predominio de sexo masculino. Las
lesiones son eritematosas o placas violáceas y tumores,
que son muchas veces ulceradas. Las lesiones pueden ser
solitarias, localizadas regionalmente o difusas. La cavidad oral y el aparato respiratorio superior deben ser estudiados durante al tiempo de presentación de la afección
y durante el seguimiento ya que la afección de esa zona es común. En algunos casos la presentación de estos
linfomas en piel puede simular una Mycosis Fungoides y
solo en base a estudios inmunofenotípicos y moleculares
realizarse una correcta tipificación (24).
El cuadro histológico de estos linfomas en piel muestran
una proliferación linfocitaria difusa en la dermis y frecuentemente en tejido celular subcutáneo, donde a veces
adopta un patrón similar al linfoma T de tipo Paniculitis (SCPTCL-Subcutaneous Panniculitis T-cell Lymphoma), pero también es dable observar un patrón epidermotropo que puede llevar a confusión con Micosis
Fungoides. Habitualmente se observa necrosis y angiodestrucción y los rasgos citomorfológicos son variables,
con casos de células pequeñas y otros de medianas y
grandes, pleomórficas, en algunos casos con citoplasma
claro. Células reactivas de tipo leucocitos polimorfonucleares neutrófilos, granulocitos eosinófilos e histiocitos
pueden ser encontradas inclusive en gran número. También pueden observarse reacción granulomatosa e hiperplasia pseudoepiteliomatosa epidérmica (24).
El inmunofenotipo es de tipo TCRβ -, TCRδ -, CD3-,
CD4-, CD5-, CD7- y CD8-. La cadena epsilon de la molécula de CD3 es usualmente expresada en forma intracitoplasmica. CD2, CD56 y TIA-1 son positivos en prácticamente todos los casos. Mientras que CD57 es negativo
y un caso se describió con expresión aberrante de CD79a
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lo que hace necesario el uso de completas investigaciones fenotípicas. La expresión del Virus de Epstein-Barr
es prácticamente observada en todos los casos.
de expresión se correlacionan con la inducción de actividad citolítica. Las células citotóxicas corresponden a
linfocitos NK, T especialmente CD8+ de tipo alfa/beta y
T de tipo delta/gamma.
Estudios moleculares muestran una configuran del TCR
sin reordenamientos en la mayoría de los casos. Un repertorio de receptores de células natural killer similares a
receptores de inmunoglobulinas han sido mostrados por
análisis de transcriptasa inversa mediante PCR., indicando la presencia de proliferaciones natural killer monoclonales o posiblemente también oligoclonales. Raros
casos de linfomas extraganglionares con inmunofenotipo de células T y reordenamiento clonal del TCR han
sido reportados. Mutaciones del gen Fas han sido descriptas (24).
El Linfoma T Epidermotropo Cutáneo CD8+ (Propuesto como entidad provisoria en la clasificación
WHO-EORTC) tiene una fuerte expresión inmunohistoquímica de CD8 que este caso no tiene. Se presenta con lesiones generalizadas ulceradas (casi siempre)
de placas y tumores indistinguibles de un Linfoma Delta/Gamma Mucocutáneo y pueden ser idénticos a una
Micosis Fungoides, de la cual la diferencia el curso clínico.
El pronóstico del linfoma T/NK cutáneo es pobre con
una sobrevida estimada a 5 años de 0 % y la muerte del
paciente ocurriendo en un rango de algunos meses. Pacientes con mejor sobrevida y expresión concomitante
de CD56 y CD30 posiblemente corresponden a casos de
Linfomas de Grandes Células Anaplásicas (ALCL) (24).
Histológicamente se observa una proliferación linfocitaria de carácter nodular o difuso, con citología variable
en su morfología y diámetro celular y marcado epidermotropismo, que en estadios avanzados puede ser menos prominente. Angiocentricidad y angiodestrucción
son poco comunes. La epidermis es acantotica o atrófica, con necrosis de queratinocitos, espongiosis variable
y formación de ampollas.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Muchos linfomas pueden considerarse en el diagnóstico
diferencial de un linfoma T/NK cutáneo, tanto macroscopicamente como en su histología e inmunofenotipo.
Por esta razón si bien muchos diagnósticos diferenciales
podrían discutirse como ser Linfoma T Periférico NOS
CD30-, Blastic NK lymphoma (Neoplasia Hematodermica CD4/CD56+) al menos morfológicamente, formas
atípicas de Micosis Fungoides etc. Limitaremos la discusión a algunos integrantes del grupo de linfomas citotóxicos. 1)El Linfoma T Cutáneo Epidermotropo de tipo
CD8+ y 2) El linfoma delta/gamma cutáneo.
El diagnóstico diferencial entre Linfoma Cutáneo Epidermotropo, linfoma γ /δ cutáneo y linfoma T/NK tipo
nasal, todos ellos definidos como linfomas citotóxicos,
es dificultoso y a veces arbitrario por superposición de
rasgos clínicos, histológicos e inmunofenotípicos. Los
linfomas citotóxicos se caracterizan por la expresión de
moléculas citotóxicas especialmente TIA-1 (GMP-17),
Granzime B y perforina. TIA-1 es expresada en estos
linfomas independientemente del estadio de activación,
mientras que la expresión de perforina y Granzime B se
incrementa en células citotóxicas activadas y sus niveles
CD3, CD7, CD8 y TIA-1 son positivos. CD4 y CD56
son negativos, EBV no es detectable. Algunos casos
CD56 positivos han sido descriptos por Santucci y col.
Pero permanecen como casos discutibles. Tienen un fenotipo citotóxico no activado o parcialmente activado,
siendo positiva la expresión de TIA-1, pero negativa la
de perforina y pocos casos han demostrado expresión de
Gramzime-B (24). El Linfoma γ /δ Cutáneo o Mucocutáneo (Propuesto como entidad provisoria en la clasificación WHO-EORTC) es una rara neoplasia de linfocitos γ /δ con tropismo específico por la piel. La exacta
caracterización de este linfoma es dificultosa por la superposición de rasgos con otros linfoma cutáneos como
el ya mencionado Linfoma T Epidermotropico CD8+, el
Linfoma Subcutáneo de tipo Paniculitis (SCPTCL) y el
linfoma T/N de tipo nasal. Inclusive su existencia como
entidad es discutida. Inclusive existe una forma de Micosis Fungoides con receptor de tipo γ /δ y un mejor curso
clínico.
Clínicamente presentan lesiones de rápido crecimiento
de tipo en forma de placas, parches y tumores, frecuentemente ulcerados. Especialmente afecta las extremidades, pero también otros sitios cutáneos. Si bien afecta la
dermis y frecuentemente el tejido subcutáneo, siempre
afecta la epidermis y su citología es variable. A diferen-
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cia del Linfoma Cutáneo CD8+, puede presentar dermatitis de interfase (24).
Morfológicamente se observan células de variable conformación y tamaño con epidermotropismo, que puede
llegar a presentar patrón angiocéntrico/angiodestructor,
necrosis y apoptosis, lo que dificulta su diferenciación
con linfomas de T/NK de tipo nasal. CD3, CD5, TIA-1
son positivos CD56 +/-. El marcador CD4 es negativo,
mientras que CD8 puede ser positivo o negativo.
EBV no esta presente en las células neoplásicas. El pronostico es pobre. Tienen un fenotipo citotóxico característico del linfoma delta/gamma hepatoesplénico es de
tipo no activado con expresión de TIA-1 pero Granzime
B y Perforina son negativos. Pero la forma cutánea puede
expresar las 3 moléculas citotóxicas lo que dificulta aún
mas su diferenciación con un linfoma T/NK tipo nasal.
LINFOMAS T/NK EN LOCALIZACIÓN TESTICULAR
Entre los varios sitios de afección del linfoma T/NK los
testículos son una zona considerada no común como sitio primario de afección, si bien diseminación de otras
localizaciones puede observarse. La historia natural y las
estrategias de tratamiento no están claramente definidas.
En una revisión de autores coreanos solo 8 casos habían
sido reportados en la literatura mundial hacia 2003, dos
de ellos en literatura en español. Independientemente del
tratamiento los pacientes presentaron un agresivo curso
clínico y fallecieron entre el primer año de diagnóstico
(25). Nosotros tenemos experiencia personal en 2 casos
de linfomas T/NK testiculares con rápida muerte de los
pacientes. (Figs. 26-29)
Histológicamente es indistinguible de los casos de linfomas de células T/NK en otras localizaciones, con necrosis y patrón Angiocéntrico-Angiodestructor y citología
variable. Ocasionalmente histiocitos y granulocitos eosinófilos son observaos. El inmunofenotipo es: CD3e+,
CD56+ y positivo para Perforina, Granzime B y TIA-1
(25-27).
En 30-40 % de pacientes con linfomas testiculares de células B, afección secundaria de ganglios para-aorticos es
observada y sitios de afección como anillo de Waldeyer, Hígado, Bazo, hueso y médula ósea son observa-
dos. Mientras que diseminación concomitante en SNC
con afección leptomeníngea y cerebral son observados
en 30 % de los pacientes. En contraste en los linfomas
testiculares de estirpe T/NK, la patente de diseminación
es diferente, donde la afección ganglionar es rara y los
sitios preferidos de diseminación son piel, tejidos blandos, tracto gastrointestinal y bazo, sitios ricos en expresión de CD56 en terminales nerviosas, favoreciendo el
“homing" de linfomas CD56+ (25).
Pese a la moderna terapéutica los casos tienen un curso
uniformemente fatal, siendo la causa de muerte sangrado intratable del tracto gastrointestinal, sepsis debido a
infección incontrolable o diseminación leptomeníngea.
El tratamiento para estos linfomas no esta aún establecido. La terapia inicial involucra orqui-epididectomía radical y una terapia combinada de con drogas quimioterápicas y radiación es propuesto en enfermedad localizada, a
causa de que aparentemente la diseminación ocurre tempranamente. Con la terapéutica convencional, conocida
al momento no se han logrado curas de estos pacientes
haciendo necesario la investigación de nuevos esquemas
(25).
LINFOMA T/NK EN OTROS ÓRGANOS:
(Glándula Mamaria, Glándulas Salivales, Tejido
Celular Subcutáneo, Aparato genital femenino,
lengua etc).
Muy raros casos han sido reportados en Glándula Mamaria uno de ellos asociado a transplante cardíaco 5 años
antes del diagnóstico. Lo que plantea una posible asociación de procesos linfoproliferativo de asociado a EBV y
células NK en pacientes transplantados. Las células neoplásicas fueron positivas para CD2, CD3 citoplásmico,
CD7, CD43, CD56, TIA-1 y p53; y negativas para CD3
de superficie y CD57. El análisis de genes del TCR-beta
y gamma no mostró reordenamiento clonal. Estudios de
EBV mostraron integración clonal episomal de EBV y
patente de latencia tipo II (EBER-1+, LMP-1+, EBNA1+, EBNA-2-) (28).
En glándulas salivales los linfomas son casi siempre
de linaje B, pero hay casos descriptos de linfomas T y
NK/T. En estos últimos se observó infiltración intersticial por células de pequeño, mediano o gran diámetro
con marcada invasión y expansión de ductos y glándulas
y morfología no diferenciable de linfomas e tipo MALT
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incluyendo formación lesiones linfoepiteliales. Los casos descritos por Chan, son casi todos de sexo masculino con una edad media de 50 años. Los casos se presentaron en glándulas submaxilares y parótida.. 3 de estos
casos fueron de tipo T/NK con inmunofenotipo CD2+
CD3(f)- CD3(p)+ CD56+, consistentes con linfoma de
células T/natural killer. Dos de estos casos presentaban
angioinvasión. "In situ hybridization" para EBV mediante EBER-1 mostraron reacción positiva en los 3 casos.
Otros 3 casos fueron de células T. Este trabajo muestra que no es posible diferencial por estudio morfológico
linfomas B, T o NK en glándulas salivales ya que todos
ellos pueden mostrar prominentes lesiones linfoepiteliales (29).
Linfomas primarios CD56 positivos del tracto gastrointestinal (GI) son raros. Genotipicamente, estos pueden
ser clasificados como Linfomas T NK-like o Linfomas
NK de acuerdo a la presencia o ausencia de reordenamientos del TCR. En una serie de Hong Kong 2 casos de
linfomas T/NK asociados a EBV estudiado por EBER-1
han sido identificados y con TCR negativo, casos consistentes con linfomas NK primarios del tracto gastrointestinal. No hubo evidencia clínica o histológica de enteropatía.
Los síntomas mayores fueron fiebre, pérdida de peso
y perforación intestinal. Los pacientes fallecieron entre
una semana y 6 meses luego del diagnóstico a pesar de
realizar cirugía y quimioterapia (30). También se ha documentado al menos un caso de linfoma intestinal T/NK
en edad pediátrica. Un estudio de receptores inhibidores
de células Killer KIR ha identificado a este en un caso
de linfoma intestinal además de 4 casos nasales, y cuatro
cutáneos. Pero la expresión de KIR también fue observada en linfomas de tipo EATL con fenotipo citotóxico
(31).
En tejidos blandos los linfomas de tipo T/NK han sido
descritos y pueden simular un linfoma T e tipo paniculitis (SCPTCL-Subcutaneous Panniculitis T-cell Lymphoma). Ambos linfomas pueden afectar el tejido celular
subcutáneo, ambos expresan CD56 y moléculas citotóxicas y pueden tener similar cuadro morfológico. El linfoma SCPTCL presenta a modo diferencial una disposición de células CD8+ alrededor de las células del tejido
adiposo. La identificación de EBV se torna clave para
la identificación de un linfoma T7NK ya que este no se
asocia a SCPTCL (32).
Raros casos han sido descritos en forma primaria en Sistema Nervioso Central (33), inclusive un caso de Japón
presentándose como mielopatía transversa, si bien en la
mayoría de los casos se trata de una diseminación secundaria de linfoma nasal (40). Otras ubicaciones publicadas son anexos oculares, un raro caso de linfoma de
tipo "Body Cavity-based lymphoma" ha sido descrito en
una paciente mejicana, con afectación pleural y peritoneal, con linaje NK y asociación a EBV, sin síntomas de
linfomas nasal, ni adenopatías u otra participación extraganglionar (34). Un raro caso afectando el nervio medial ha sido reportado en Corea (35). también raros casos
afectando la lengua fue reportado (36) y cavidad oral y
otro en cuello uterino (37) y reportes en tracto genital
femenino con 2 casos (38) e inclusive un raro caso de
linfoma de tipo grandes células intravascular de células
NK ha sido reportado (39).
En resumen si bien el linfoma T/NK ha sido reportado en
numerosas ubicaciones topográficas, lo hace a modo de
rareza y las ubicaciones mas comunes son naso-faríngea,
cutánea y de tejidos blandos.
LEUCEMIA AGRESIVA DE CÉLULAS NK
La leucemia agresiva de células NK se caracteriza los
por una proliferación sistémica de células NK de agresivo curso clínico. Se la conoce con los sinónimos de
leucemia de linfocitos grandes granulares de tipo NK
(REAL) y Leucemia/Linfoma agresivo de células NK
(1).
Esta es una rara forma de leucemia / linfoma que es mas
prevalente entre asiáticos que entre occidentales, siendo
los pacientes predominantemente adolescentes y adultos
jóvenes, sin una clara predilección por sexo, sin embargo
con leve predominio masculino (1).
Los sitios más frecuentemente involucrados son sangre
periférica, médula ósea, hígado y bazo, pero cualquier
otro órgano puede ser involucrado. Como el número
de células neoplásicas en sangre periférica y en médula ósea puede ser limitado a diferencia de la leucemia
usual, entonces ha sido llamada leucemia/ linfoma agresiva de células NK. Puede existir una sobreposición con
linfomas de células de T/NK de tipo nasal, cuando éstos
presentan afección multi-orgánica. En efecto la leucemia
agresiva de células NK, puede representar la contrapartida leucémica del Linfoma extraganglionar de tipo nasal
de células T/NK (1).
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Los pacientes usualmente se presentan con fiebre, síntomas constitucionales y cuadro sanguíneo leucémico.
El número de las células leucémicas circulantes pueda
ser bajo o elevado; y anemia, neutropenia y hepatoesplenomegalia son comunes y raramente se acompaña de
adenopatías. Complicaciones cutáneas son infrecuentes.
La enfermedad puede verse complicada por coagulopatía, Síndrome hemofagocítico o falla multi- orgánica. El
nivel serico de ligando Fas soluble está frecuentemente
elevado en forma marcada y esto puede contribuir al desarrollo del fallo múltiple orgánico. Raros casos pueden
evolucionar de un linfoma extranodal de células T/NK.
otros métodos como estudios citogenéticos y se observó
patente de inactivación del cromosoma X en pacientes
femeninas. La gran mayoría de los casos contiene EBV
con la forma episomal clonal. Una variedad de anormalidades citogenéticas clonales ha sido reportada como del
(6)(q21q25) (1).
Puede representar el estadio final leucémico de neoplasias de células NK (2) Inamura y col. Parecen ser quienes
sospecharon la existencia de esta nueva entidad clínica,
delimitándola de otros linfomas y leucemias (4). Hipersensibilidad a la picadura de mosquitos puede representar una lesión precursora de leucemia agresiva de células
NK (4).
Algunos autores consideran que la hipersensibilidad a la
picadura de mosquitos en estos pacientes no representan
un fenómeno alérgico, sino que se trata de una enfermedad relacionada a EBV (4).
Es escaso el conocimiento acerca de etiología de la leucemia agresiva de células NK pero una fuerte asociación
con el virus de Epstein-Barr sugiere un posible rol patogénico de este virus. Raros pacientes pueden manifestar
rasgos de hipersensibilidad a la picadura mosquitos.
Las células leucémicas circulantes son un poco mayores
que los linfocitos grandes granulares normales y algunos puede tener núcleos irregulares hipercrómicos, con
nucleolos inconspicuos o distintivos . El citoplasma es
amplio pálido o débilmente basófilo y, conteniendo gránulos azurófilos finos. La médula ósea muestra infiltración por células leucémicas, como que puede ser masiva,
difusa o en focos y entremezclado con histiocitos reactivos con hemofagocitosis. Las células frecuentemente
son monótonas con núcleos redondos o irregulares, con
cromatina condensada y pequeños nucleolos, frecuentemente entremezclados con cuerpos apoptóticos. La necrosis es común y puede o no existir angioinvasión (1).
El inmunofenotipo de las células neoplásicas es: CD2+,
CD3-, CD3 epsilon + y CD56+, siendo además positivo para moléculas citotóxicas. Este inmunofenotipo es
idéntico a aquél de linfomas extraganglionares de células T/NK de tipo nasal y, CD11b y CD16 puede ser expresados, mientras que CD57 es usualmente negativo.
El receptor de célula T (TCR) tiene una configuración de
tipo "germline", pero clonalidad ha sido establecido por
Se considera que esta leucemia está originada en células
NK. La mayoría de los casos tienen curso fulminante
resultando en muerte entre 1 o 2 años y en efecto muchos
pacientes mueren en días o semanas de la presentación
inicial (1).
En el único caso que este autor pudo documentar la
muerte se produjo a los 6 días de internación y a 12
días de iniciados los síntomas en un paciente adolescente, con fiebre, hepato-esplenomegalia y síndrome hemofagocítico (Fig. 30).
LINFOMA NK-BLÁSTICO DE CÉLULAS NK
(OMS): NEOPLASIA ERITRODÉRMICA
CD4+/CD56+ (EORTC/WHO)
DEFINICIÓN: El linfoma Blastico de células NK (Natural Killer) está compuesto por células cuya morfología
es similar a linfoblastos pero con evidencias inmunofenotípicas de pertenecer a linaje NK. Al menos una proporción de los casos de este linfoma, representan complejos linfoma/leucemia de células NK de tipo linfoblástica (1).
La enfermedad se superpone y puede ser idéntica a la entidad llamada linfoma cutáneo primario CD4+, CD56+
(CD+ CD56+ Hematodermic Neoplasm). No está bien
clarificada la relación de estos casos con aquellos de leucemia Mieloide aguda que expresan CD56 (1).
En la clasificación de la WHO/OMS el Linfoma Blástico de células NK esta incluido como un linfoma clínicamente agresivo, con alta incidencia de afectación cutánea. La apariencia blástica y la expresión de CD56 inicialmente sugerían un origen en células NK. Estudios
más recientes sugieren un origen relacionado a precursores dendríticos plasmocitoides. Neoplasia Eritrodérmica
CD4+/CD56+ y Linfoma/Leucemia de células dendríti-
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cas plasmocitoides han sido sugeridos como más apropiados para esta afección (2-4)
SINÓNIMOS:
Clasificación de Lukes y Collins: No listado.
Clasificación Kiel: No Listado.
Clasificación Working Formulation: No listado.
Clasificación REAL: No listado.
Clasificación EORTC: CD4+/CD56 Hematodermic
Neoplasm.
Otros:
Variante linfoblastoide de linfoma de células NK.
Linfoma monomórfico de células NK.
Linfoma/leucemia de células dendríticas plasmocitoides.
Leucemia de precursores tempranos de célula Reticular
Dendrítica Plasmocitoide.
HISTORIA:
Afecciones
hematopoyeticas
CD4+/CD56+ han sido descriptas por Adachi (5)
y col en 1994 y por Brody (6) y col. en 1995. Estas
afecciones se reconocían con frecuente afección en piel,
curso clínico rápidamente agresivo con infiltración de
médula ósea y referido como un Linfoma/Leucemia de
células Natural Killer blásticas en la clasificación de
la OMS 1. La mayoría de estas neoplasias habían sido
reportadas en la piel como linfoma NK CD56+ o como
neoplasias hematológicas, sin identificarse claramente
su contrapartida celular normal.
Entre 1994 y 1998 se identifican 7 reportes de esta neoplasia en la literatura (Tabla 1), en 1999 Petrella y col,
publican el trabajo más extenso hasta la fecha con 7 casos, haciendo hincapié en el Linaje celular está mas relacionado a células mielo-monociticas que NK. Un trabajo
del French Leukemia Study Group con 23 casos ha sido
la serie más grande presentada, actualmente un total de
mas de 100 casos han sido reportados en la literatura y
una revisión franco-holandesa a sido publicada en 2005
con 30 casos (Tabla 2) (17).
Esta afección ha sido considerada separada de la leucemia aguda mieloide/NK, que usualmente expresa CD56
y CD7, junto a marcadores mieloides como CD11b,
CD33 y mieloperoxidasa. Por el contrario las neoplasias
CD4+/CD56+ no expresan marcadores convencionales
de células mieloides o linfoides.
Feuillard y col. (2002) (7) describieron los rasgos clínico-patológicos de 23 casos de Leucemias
CD4+/CD56+ y propusieron el término Leucemia de células dendríticas plasmocitoides. En concordancia con
investigaciones "in vitro" de Chaperot y col. (3) que realizadas sobre células blasticas, de algunos pacientes con
esta afección, que sugerían que estaban asociadas a células plasmocitoides dendríticas o precursores (células
DC2).
Lennert y Remmele en 1958 (8) habían descrito células
con morfología plasmocitoide, localizadas en regiones T
de ganglios linfáticos y propusieron para estas el término Célula Plasmática T Asociada. Más tarde Facchetti
y col. (9) (en 1988) identificaron Inmunohistoquímicamente que estas células plasmocitoides expresaban CD4,
CD31, CD36 y CD68, con ausencia de marcadores usuales de células Mieloides y Linfoides, proponiendo que
estas pertenecían mas probablemente a linaje mieloide
que linfoide.
La clasificación de la OMS considera a estas neoplasias como originadas en células NK, por la expresión
de CD56. Actualmente se considera el origen de estas a
partir de un precursor CD34+ que tiene posee vías divergentes de maduración, ya sea hacia células Dendríticas Mieloides (DC1) o hacia células Dendríticas Linfoides (DC2). Esta última vía luego de activación por
IL3 y CD40L origina la células Plasmáticas T asociadas (CD14-, CD11c-, CD123+) y estas originas finalmente a las células Dendríticas de tipo 2 (CD2). Considerándose actualmente que esta sería la contrapartida
normal de estas afecciones CD4+/CD56+ y sugiriéndose actualmente (y listada así en la clasificación EORTC
de linfomas cutáneos) el término Neoplasia Eritrodérmica CD4+/CD56+.
Grouard y col. Describieron que las células plasmocitoides T-asociadas, diferencian hacia células Dendríticas
DC2, como respuesta a Interleuquina 3 y ligando CD40.
Células plasmocitoides amigdalinas fueron aisladas y
puestas en diferentes medios de cultivos (con IL-1α , Il1β , IL-2, IL3, IL4, IL7, IL-10, M-CSF, GM-CSF, SCF y
ligando CD40) donde rápidamente sufren apoptosis, excepto cuando se utiliza Interleuquina-3 (IL-3). Esta permite la sobrevida y proliferación de las células plasmocitoides. El agregado de Ligando CD40 (CD40L), que no
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permite la sobrevida de estas células, sin embargo permite la maduración de células plasmocitoides T hacia células dendríticas, desarrollando pseudópodos o proyecciones dendríticas, con morfología similar a las DC generadas desde células progenitoras CD34+ en cultivos (12).
La edad media es de 70 años y en general los pacientes
son mayores de 50 años (67 %), mientras que entre 36
y 50 años solo el 7 % de los casos y entre los 18 y 36
años se detecta el 18 % de los casos. También han sido
reportados casos en niños e infantes (4).
Chaperot y col. (3) describieron la identificación de la
contrapartida leucémica de las células plasmocitoides
dendríticas en neoplasias CD4+ CD56+, como pertenecientes a un origen en células plasmocitoides dendríticas. Basándose en comparación de la expresión inmunofenotípica de células plasmocitoides dendríticas (CD4+,
CD56+) con ausencia de otros marcadores relacionados
a estirpe mielode (CD11, CD13, CD33) o a linaje linfoide (CD3, CD14, CD19) mientras que CD2, CD5 y CD7
son ocasionalmente expresados. Expresión de HLA-DR
y CD45RA+. Producción de interferón alfa (IFN-alfa)
luego de activación por Interleuquina 3 y polarización
de células TH2. La expresión de las células leucémicas
es similar y por lo tanto estos autores postulan un origen en células DC2, como contrapartida normal de las
células leucémicas CD4+ CD56+.
SITIOS DE AFECTACIÓN: La enfermedad presenta
una tendencia a involucrar múltiples sitios de afección,
con predilección por lesiones cutáneas. Tejidos blandos,
ganglios linfáticos, sangre periférica o médula ósea pueden estar afectadas en forma simultánea. Raramente la
cavidad nasal es el sitio primario de afección (1).
Herling y col. (13) realizaron estudios adicionales basados en la expresión de TCL1 un proto-oncogen linfoide,
activado como consecuencia de reordenamientos cromosómicos involucrando 14q32.1 y habitualmente expresado en leucemia prolinfocitica crónica T. Han demostrado
que TCL1 esta presente en 80 % de los casos de neoplasia Eritrodérmica CD4+ CD56+ y otorga mas evidencias
a favor de un origen en DC2, ya que este no es expresado
en linfomas NK de tipo nasal, Leucemia Agresiva NK o
Leucemia de células Granulares de tipo NK. Tampoco
en casos de linfomas T tipo PTCL-NOS, Micosis Fungoides, EATL, SCPTCL y otros.
Karube y col. (14) sostienen que el linfoma blastico de
células NK debe ser subdivido en dos tipos de acuerdo a
su expresión inmunofenotipica y rasgos clínicos. 1) con
inmunofenotipo CD4-, CD56+, CD123- y CD68-. Con
masa mediastinal y rara afección cutánea y 2) con inmunofenotipo CD4+ CD56+ CD123+, CD68+ y afección
predominante de la piel y ausencia de masa mediastinal.
EPIDEMIOLOGÍA: Se trata de una rara forma de linfoma, el cual actualmente no está claro si muestra alguna predilección racial, al igual que los linfoma de células
T/NK de tipo nasal. La mayoría de los pacientes son de
edad media o adultos viejos, pero no hay edad que se encuentre exenta (1). La relación hombre: mujer es de 3:1.
Lesiones cutáneas se presentan en 90 % de los pacientes, adenopatías usualmente están presentes en forma diseminada en 50 % de los casos, mientras que diseminación extraganglionar ocurre en Bazo (25 %), Hígado
(16 %), Amígdalas y sitios MALT (Nasofaringe, Conjuntiva ocular y encías) (4).
La médula ósea está afectada en 52 % de los casos o se
afecta rápidamente en el transcurso del seguimiento en
35 % de los casos. Presencia de células malignas en sangre periférica se detecta en 36 % de los casos o durante
la evolución de la enfermedad en 20 %.
Sitios poco frecuentes de afectación son: Pulmones, Riñón, Músculo, Hueso, Glándula Lacrimal, Aparato reproductor femenino, SNC (4).
RASGOS CLÍNICOS: Los pacientes usualmente se
presentan con tumores extraganglionares, que mayormente representan lesiones cutáneas. Las que pueden estar acompañada por linfadenopatía. La mayor parte de
los pacientes presentan enfermedad diseminada, al momento del diagnóstico. Las lesiones cutáneas pueden ser
nódulos solitarias o múltiples o tumores (1).
Se han descrito diferentes lesiones cutáneas, de tipo pápulas, placas, tumefacción y nódulos subcutáneos, con
un rango desde pocos milímetros hasta 10 cm de diámetro. La coloración puede ser rojiza, púrpura, eritematosas, hiperpigmentadas y pueden presentar erosión e inclusive necrosis. No hay sitio cutáneo que no se vea afectado, los más frecuentes son cráneo, cara, tronco, manos
y piernas (4, 7).
En general los pacientes son adultos añosos, pero la afección puede ocurrir en adultos jóvenes e incluso en niños.
Al momento del diagnóstico los pacientes presentan nó-
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dulos cutáneos, que refieren están presentes desde hace
algunas semanas o pocos meses.
El examen físico de la superficie corporal muestra lesiones de coloración púrpura, diseminadas y localizadas a
nivel dérmico. El estado de salud es bueno en general,
con ausencia de síntomas sistémicos. Fatiga y pérdida
de peso son raramente reportados. No hay señales de inmunodeficiencia o proceso autoinmune. Sin embargo es
frecuentes al momento del diagnóstico la presencia de
linfadenopatía, esplenomegalia o ambas. Cuando las alteraciones son cutáneas, rápidamente desarrollan posteriormente, afección de médula ósea, sangre periférica y
afectación ganglionar y extraganglionar (4, 7)
Alteraciones hematológicas: Frecuentemente se observa
la presencia de citopenia, reportadas en 91 % de los casos, aunque en algunos pacientes se ha reportado leucocitosis. Trombocitopenia 78 %, anemia 34 % y neutropenia 34 %. En alto porcentaje de casos se observa infiltración de la médula ósea, con un alto porcentaje de células
malignas. Estas también son observadas frecuentemente
en sangre periférica. En aquellos casos en los que no se
presenta infiltración medular al momento del diagnóstico, esta se presenta rápidamente con el curso de la enfermedad (4).
La evolución es rápidamente fatal cuando no puede aplicarse quimioterapia. Con poli-quimioterapia algunos pacientes han experimentado remisión completa, con alta
frecuencia de recaídas. Algunos casos muestran recaída
en SNC. Algunos casos con remisión duradera lo hicieron luego de poli-quimioterapia seguida de transplante
de médula ósea alogénico.
ETIOLOGÍA: Actualmente no hay conocimientos sólidos acerca de la etiología del linfomas blastico de células
NK. No se ha documentado asociación con EBV. 1 Tampoco relación con otros virus linfotropicos de tipo HIV,
HBV, HCV, HHV8, HHV6, CMV, HTLV-1 o HTLV-2
(4).
HISTOPATOLOGÍA: El linfoma blastico de células
NK, se caracteriza por un infiltrado linfoide monótono
de carácter difuso, formado por células de mediano diámetro con cromatina fina muy semejantes a linfoblastos
o a las células observadas en la leucemia mieloblastica.
A diferencia de linfoma de tipo nasal de células T/NK,
éste no presenta habitualmente necrosis ni patrón angiocéntrico (1).
En forma excepcional las células tumorales forman rosetas semejantes a las de Homer-Wrigth. En improntas
con Giemsa pueden observarse gránulos azurofílicos.
Las células malignas afectan la dermis y el tejido celular
subcutáneo pero no la epidermis, observándose una zona respetada entre la epidermis y el infiltrado neoplásico
denominada "grenz zone" (4, 17).
INMUNOFENOTIPO: Característicamente las células neoplásicas son CD3-, CD56+. CD4 y CD43 son
usualmente expresados. CD68 es frecuentemente negativa. Existe una variable expresión de CD2, CD7 y
CD3epsilon, aunque generalmente estas son negativas
(1). También se reporta CD123+ y CD45RA. Moléculas asociadas a reconocimiento antigénico como CD40
y CD86 también han sido reportadas. HLA-DR+ Además de CD4, también pueden ser positivos CD31, CD36,
CD68 y CLA (4, 10).
En resumen células CD4+, CD56+, CD123+, CD45RA+
con ausencia marcadores asociados a linaje linfoide
(CD3, CD20), Mieloide (MPO, CD13, CD11, CD33,
CD14 , CD64 y CD45RO)
Algunos casos pueden ser TdT y/o CD34 positivos. No
hay expresión de perforina.
Debido a la similitud morfológica con células neoplásicas linfoblásticas y mieloblásticas y debido también al
hecho de que CD56 puede ser expresado tanto en linfomas /leucemias de células T linfoblásticos y mieloblasticos. El diagnóstico de un linfoma de Blastico de células
NK de hacer realizado solamente cuando existe ausencia
de marcadores de linaje mieloide (CD33-, Mieloperoxidasa negativa) o de células linfoides T (CD3). Preferentemente él diagnostico debe ser soportado por ausencia
de reordenamiento del receptor de células T (TCR).
Algunos autores consideran que casos CD33+, CD3e+ y
CD56 negativos pueden ser incluidos en este diagnóstico si además son CD123+, CD45RA- y si expresan los
recientemente descriptos BDCA-2 y BDCA-4.
CONTRAPARTIDA CÉLULAR NORMAL: Se postula en la clasificación de la OMS/WHO que estos linfomas se originan a partir de precursores de células NK,
sobre las bases de su expresión de CD56. Sin embargo
algunos autores consideran que son neoplasias derivadas
de células reticulares dendríticas plasmocitoides de tipo
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2 (DC2). Estas células derivan de un precursor CD34+
que puede diferenciarse hacia células mieloides o hacia
células linfoides. Estas últimas luego de activación originarían las células plasmocitoides y estas finalmente las
células DC2 que serían la contrapartida celular normal
de estos tumores.
Se reconocen varios tipos de células Dendríticas, a partir de un precursor CD34+. Estas son las células de Langerhans, las células reticulares dendríticas de tipo mieloide CD11c+ (DC1) y las células Reticulares Dendríticas Plasmocitoides de tipo linfoide (DC2) productoras de interferón alfa. Las células de tipo DC2 en estadios inmaduros están relacionadas a la sensibilización
con diversos patógenos y producción de citoquinas proinflamatorias y antivirales.
La activación de DC se realiza a través de IL-3 y CD40L
en células CD34+ progenitoras, dando origen a la célula plasmocitoide T o célula pre-DC (CD1-, CD11c, CD123+) y esta a través de la activación por TLR7
originaria las DC2 a través de la producción de alfainterferón, que produce la maduración hacia DC2. En
estadios maduros son células altamente especializadas
en la presentación de antígenos (APC-Antigen Presenting Cells), iniciando la respuesta inmune primitiva de
células T "naive" o células T en reposo y potencian la
acción de células NK. De esta manera las DC actúan a
modo de enlace entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. La producción de alfa-interferón actúa a
modo autocrino, produciendo la maduración de las células plasmocitoides Dendríticas y a modo paracrino activando células NK (4, 10).
Blom y col. 11 consideran que estos tumores están relacionados a estadios tempranos de diferenciación de las
células Dendríticas y los estadios de maduración de la
estas serian los siguientes:
1) Progenitor "temprano": CD34+, CD45RA-, CD123+
2) Progenitor "tardío" CD34+, CD45RA+, CD123+
3) Pro- pDC (Célula Dendrítica Plasmocitoide): CD34+,
CD45RA+ y CD123+
4) Pre- pDC CD34-, CD45RA+, CD123+ interferónalfa+ (IFN-alfa).
Estadios maduros de DC darían lugar a los linfomas de
células T plasmocitoides.
RASGOS GENÉTICOS: La disposición de TCR no
presenta reordenamientos (Germline) y los casos estudiados son hasta ahora negativos para EBV. No se ha
individualizado alteraciones genéticas específicas (1).
En una serie de 20 pacientes se han identificado alteraciones cariotípicas en 66 % de los pacientes. En muchas de ellas las alteraciones fueron complejas, mostrando una media de 6.8 anomalías por clon. Característicamente imbalance de material cromosómico supera a
reordenamientos cromosómicos específicos. En 14 casos con anomalías cromosómicas 9 fueron hipoploidiashipotetrapoidias, 3 fueron pseudo-diploides y 2 fueron
hipotretraploides. Anomalías cromosómicas recurrentes
fueron descriptas y afectan 6 blancos cromosómicos mayores. 5q21 0 5q34 (75 %), 12p13 (64 %), 13q13-21
(64 %) 6q23-qter (50 %), monosomía 15p (43 %) o 9
(28 %). No se ha reportado ninguna anomalía single específica, pero la acumulación de varias en una misma
célula parece ser un rasgo característico (4).
PRONÓSTICO: El curso clínico es agresivo, con pobre respuesta a los regimenes utilizados para linfoma no
Hodgkin. Respuestas parciales con regímenes similares
a los utilizados leucemia aguda, han sido reportadas en
raros casos. Casos con lesiones cutáneas localizadas tienen un mejor pronóstico.
Se reporta un alto índice de remisión completa, seguida
por rápidas recaídas y curso fatal.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL:
Entre los casos con morfología linfoblastoide Karube y
col. 14 diferencian al menos 4 tipos de neoplasias malignas.
1) Linfoma “Stem-cell” CD7+: Este linfoma a sido descrito por Kurtzberg y col. 15 como una neoplasia de células pluri-potenciales de mal pronóstico. Caracterizada
por afección de médula ósea, con masa mediastinal e inmunofenotipo CD4-, CD7+, CD33+/- y CD562) Linfoma blastico de tipo NK: Este se ajusta a la forma descripta en la clasificación de la OMS/WHO 1 y se
caracteriza por afección de médula ósea, ganglios linfáticos y piel, con masa mediastinal. Su inmunofenotipo
sería: CD3-, CD4-, CD7+, CD20-, CD33-, CD56+
3) Leucemia de precursores mieloides/NK: Suzuki y
col. 16 describieron una neoplasia derivada de células
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con antígenos positivos para precursores Mieloides, precediendo a precursores comprometidos con linaje NK.
Afecta marcadamente la médula ósea, con participación
extramedular y masa mediastinal, pero sin afección cutánea e inmunofenotipo con positividad para mieloperoxidasa: CD4-, CD7+, CD33+, CD56+, MPO+
4) Neoplasia Hematodérmica CD4+ CD56+: Definida en la WHO-EORTC 2 afecta predominante piel, ganglios linfáticos y médula ósea, sin participación mediastinal. Su inmunofenotipo es: CD4+ CD56+, CD123+,
CD7 +/-, CD33-.
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ICONOGRAFÍA
Figura 1.- Representación esquemática de una Célula de tipo NK y su arsenal citotóxico.
Figura 2.- Receptor de célula T de tipo α β . Modificado de Robbins, Pathologic Basis of Disease 5th Edition.
Saunder.
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Figura 3.- FAS-Death Domain, (Tomado de Gaetano Montelione CABM Estructural Bioinformatics Laboratory)
Figura 4.- El dominio de la muerte (death domain-DD) de Fas (FADD) es encontrado también en el Receptor 1 de
factor de necrosis tumoral (TNF-R1), TNF-R1-associated death domain (TRADD), Fas-associated death domain
(FADD) y Fas receptor-interaction protein (RIP). Tomado de SIGMA-ALDRICH y modificado.
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Figura 5.- Fas/APO-1/CD95 (36 kDa) es miembro de la superfamilia de factores de necrosis tumoral (TNF) una
familia de receptores de transmembrana que también incluye el receptor p75 neurotrophin, TNF-R1, y una variedad
de otros receptores de superficie celular. Fas se ha mostrado como un importante mediador de muerte celular por
apoptosis. La unión con ligando Fas (Fas-L) induce trimerización de Fas en la membrana de la célula “target”. La
activación de Fas produce reclutamiento de proteínas asociadas a Fas con el dominio de la muerte (death
domain-FADD) mediante interacciones entre el dominio de la muerte de Fas y FADD. Procaspase 8 se liga a Fas
vinculado a FADD por interacción entre el dominio efector de muerte (Death Effector Domains-DED) de FADD y
pro-caspase 8 llevando a la activación de caspase 8. La activación de caspase 8 cliva (activando) otras procaspasas, y
comienza una cascada de caspasas que finalmente culminan en la apoptosis. Las caspasas clivan laminas nucleares,
causando la fragmentación del núcleo que pierde su estructura normal.
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Figura 6.- En presencia de iones de Ca++ los monómeros de perforina sufren cambios en su conformación 1) y se
produce la inserción de los mismos en la membrana celular 2) subsecuentemente se produce el agregado de
estructuras de homopolímeros 3) que constituyen poros homopoliméricos. Resultando en lísis osmótica celular.
Tomado de Franklin H. Epstein, Lymphocyte Mediated Cytolysis an Disease. Liu CC, Young L, Young J. New
England Journal Medicine. Vol 335; nº 22: 1651-1659.
Figura 7.- Microfotografía electrónica mostrando los poros de membrana resultantes de la acción de perforina.
Tomado de Franklin H. Epstein, Lymphocyte Mediated Cytolysis and Disease. Liu CC, Young L, Young J. New
England Journal Medicine. Vol 335; nº 22: 1651-1659.
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Figura 8.- Granzime B induce apoptosis en células target introduciéndose a través de poros de transmembrana y
produciendo el clivaje de efectores de caspasas como caspase-3. Además mecanismos de apoptosis mediadas por Gr.
B de tipo caspasas-independiente han sido sugeridos. Caspase-Activated DNAse (CAD) es activado a través del
clivaje de su inhibidor asociado (ICAD) por caspase-3. CAD es entonces capaz de interactuar con components como
topoisomerasa II (Topo II) condensando la cromatina y llevando a la fragmentación del ADN y culminando en la
apoptosis.
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Figura 9.- Como resultado de la acción de células NK, se produce en la célula “target” (diana) destrucción del
citoesqueleto y degradación del ADN nuclear, llevando a la célula a la apoptosis.
Figura 10.- Modelo hipotético de desarrollo de células NK a partir de un progenitor T/NK bi-potencial. Tomado de
Spits H, Lanier L, Phillips H. Development of Human T and Natural Killer Cells. Blood 1995, 85: 2654-2670.
Modificado.
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Figura 11.- Células humanas NK expresando CD56bright y CD56dim . Dos tipos diferentes de células NK
postulados recientemente. Tomado de Human Natural Killer: A unique innate immunoregulatory role for the
CD56bright subset. Cooper M, Fehniger T, Kenneth S y col. Blood, 2001, 97:3146-3151.
Figura 12.- Los receptores NK de tipo KIR se expresan en células NK maduras, CD94 lo hace mas tempranamente.
Tomado de Collucci y col. Nat Rev Immunol. 2003, 3-413. Modificado.
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Conferencias Invitadas
Figura 13.- Las células NK tienen un repertorio de receptores específicos para reconocimiento de MHC-I,
incluyendo KIR2DL, KIR3DL, KIR2DS, CD94/BKG2A y CD947NKG2C.
Figura 14.- Las células NK producen lísis celular de células “target” con baja expresión o ausencia de moléculas de
tipo MCH-I.
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Conferencias Invitadas
Figura 15.- Huaco del Imperio Inca (Perú) mostrando lesiones mutilantes nasales. Pueden corresponder a linfomas
nasales o a lesiones de leishmaniasis. Foto cedida por el Dr. Ripoll jefe de epidemiología del Ministerio de Bienestar
Social de Jujuy.
Figura 16.- Términos históricos clínicos e histológicos, utilizados para el Linfoma T/NK nasal.
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Conferencias Invitadas
Figura 17.- Resúmen de manifestaciones clínicas del linfoma nasal T/NK.
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Conferencias Invitadas
Figura 17 a.- Imagen de TAC de linfoma nasal T/NK con afectación de fosa nasal derecha y estructuras óseas del
maxilar superior.
Figura 1 7 b.- En nuestra área geográfica casos de leishmaniasis mucocutánea son un difícil diagnóstico diferencial,
macroscópico e histológico. Fotos cedidas por el Dr. Ripoll jefe de epidemiología del Ministerio de Bienestar Social
de Jujuy.
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Conferencias Invitadas
Figura 18.- Patrón de necrosis en un caso de linfoma T/NK de tipo nasal.
Figura 19 a.- Patrón angiocéntrico-angiodestructor en un caso de linfoma T7NK testicular pediátrico.
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Figura 19 b.- Patrón angiodestructor.
Figura 19 c.- Patrón angiodestructor con destrucción parietal vascular de tipo hialina.
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Figura 19 d.- Granzime B induce apoptosis en células target introduciéndose a través de poros de transmembrana y
produciendo el clivaje de efectores de caspasas como caspase-3. Además mecanismos de apoptosis mediadas por Gr.
B de tipo caspasas-independiente han sido sugeridos. Caspase-Activated DNAse (CAD) es activado a través del
clivaje de su inhibidor asociado (ICAD) por caspase-3. CAD es entonces capaz de interactuar con components como
topoisomerasa II (Topo II) condensando la cromatina y llevando a la fragmentación del ADN y culminando en la
apoptosis.
Figura 20 a.- El Dr. Hasui, describe caso típico con necrosis y células de citoplasma claro.
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Figura 20 b.- El Dr. Hasui describe áreas granulomatosas y epitelio displásico.
Figura 20 c.- Dr. Hasui describe células linfomatosas degenerativas.
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Figura 20 d.- Expresión de CD3+, CD56+, EBER-1+ y TIA-1+, en áreas difusas.
Figura 20 e.- El Dr. Hasui describe en áreas degenerativas, fuerte expresión de CD56, pero pobre expresión de CD3e,
con señales para EBER-1 (EBV) y TIA-1+.
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Figura 20 f.- En la mucosa nasal Hasui escribe células plasmáticas con expresión de CD56 y escaso número de
células positivas para CD3, CD56, EBER-1 y TIA-1. Lo que puede llevar a problemas de interpretación en biopsias
poco profundas.
Figura 20 g.- Expresión Inmunohistoquímica habitual de un linfoma T/NK nasal.
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Figura 21.- Características inmunohistoquímicas del Linfoma T/NK nasal.
Figura 22 a.- Caso del autor: Linfoma T/NK, con patrón histológico similar a linfomas de tipo SCPTCL, con
expresión de CD3e, CD56 (NCAM) y EBER-1 (EBV). El diagnóstico original de este caso era de paniculitis
inespecífica. Caso del autor.
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Figura 22 b.- Mismo caso expresión de CD3.
Figura 22 c.- Señales de EBV, ISH mediante EBER-1
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Figura 22 d.- Mismo caso expresión de C56 (NCAM).
Figura 23.- Patrón de tipo SCPTCL en linfoma T/NK testicular. Caso del autor.
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Figura 24 a.- Algunos casos presentan células con citoplasma claro. Caso del autor.
Figura 24 b.- Mismo caso expresión de CD3 epsilon.
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Figura 24 c.- Expresión de CD56 (NCAM).
Figura 24 d.- Señales de EBV, EBER-1/ISH.
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Figura 25 a.- Algunos casos extranasales presentan morfología blastoide. Caso del autor.
Figura 25 b.- Morfología blastoide. Expresión de CD3 epsilon.
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Figura 25 c.- Morfología blastoide. CD56 (NCAM).
Figura 25 d.- Morfología blastoide. EBV, EBER-1- ISH.
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Figura 25 e.- Morfología blastoide. CD4.
Figura 26.- Expresión de moléculas citotóxicas (Granzime B). Caso Testicular.
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Figura 27.- EBER-1 mediante ISH, Señales positivas para EBV. Caso testicular.
Figura 28.- Mismo caso que 26 y 27. Expresión de CD56. Caso pediátrico.
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Figura 29.- Linfoma T/NK testicular, caso adulto.
Figura 30.- Leucemia Agresiva de células NK. Curso clínico muy agresivo, con muerte del paciente 6 días luego de
la internación y 12 días posteriores al inicio de los síntomas (fiebre, hepatoesplenomegalia).
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