transformacion de los bencimidazoles

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INSTRUCTIVO DIVISIÓN VETERINARIA
Índice
ANTIPARASITARIOS……………………………………1
Albendayec NF..................................................................3
Albendazol 15%……………………………………………..11
Baxin (Diminacene)……………………………………….. 16
Baxin NF........................................................................ 21
Benzacob 25……………………………………………….. 27
Bovifen…....................................................................... 35
Canicat (Pirantel Prazicuantel)…………………………... 54
Cipermetrina 15%………………………………………..… 57
Equide …………………………………………………….. 75
Exend Diamante........................................................... 81
Fly-Off
........................................................................ 88
Ivermectina 1%……………………………………………. 99
Levamisol 15%……………………………………………. 125
Mebendazol para equinos …………………………….… 133
Parex………………………………………………………
135
Pirantel Pamoato…………………………………………
145
ALBENDAYEC NF®
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(Albendazole Sulfóxido al 17.5%)
Antiparasitario interno
Solución inyectable
GENERALIDADES
A partir de 1961 se introducen en el mercado mundial los antiparasitarios
bencimidazólicos, representando un gran avance en el tratamiento de las
enfermedades parasitarias en el hombre y los animales. En la década de los 70
aparecieron los bencimidazoles menos solubles que surgieron por modificaciones
en su molécula.
Diferentes cambios químicos en la posición 2 y 5 del anillo de la molécula
bencimidazólica
dieron
origen
a
compuestos
más
potentes
del
grupo,
fundamentalmente aquellos que contienen un átomo de azufre en la posición 5
como fenbendazole, oxfendazole y albendazole, con alta eficacia contra todo tipo
de parásitos internos en sus diferentes estados larvarios.
El albendazole es el más completo y potente miembro del grupo de los
bencimidazólicos, con amplio espectro de actividad frente a gusanos redondos,
larvas inhibidas, tenias, fasciolas y gusanos pulmonares. Su metabolito sulfóxido
es el que tiene concentraciones plasmáticas más elevadas y el que ejerce la
actividad antiparasitaria. El ricobendazol es el sulfóxido de albendazol sintético.
TRANSFORMACION DE LOS BENCIMIDAZOLES
Los metabolitos de albendazol son intercambiados en forma reversible entre
plasma y compartimientos gastrointestinales a través de un proceso de
distribución dependiente de un gradiente pH. Al administrar albendazol en bovinos,
se detecta en plasma el metabolito sulfóxido hasta 36 horas post -tratamiento,
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mientras que el albendazol no es detectado en plasma, sino en el lumen
gastrointestinal.
Luego de la administración de netobimin se pueden detectar en diferentes fluidos
digestivos, moléculas de albendazol y ricobendazol hasta 72 horas post
tratamiento. Por lo tanto, no sólo el reciclaje plasma-tracto gastrointestinal, sino
alguna modificación metabólica reversible del metabolito sulfóxido dentro del
mismo, fundamentan la presencia de estas moléculas en ese lugar.
La presencia de albendazol, ricobendazol, fenbendazol y oxfendazol en los fluidos
gastrointestinales durante largos períodos de tiempo, constituyen un hallazgo de
relevancia para su eficacia antihelmíntica. Sin embargo, como el albendazol no
alcanza la circulación sistémica, el ricobendazol es el único metabolito activo
sobre los parásitos.
Si bien el albendazol y el fenbendazol tienen más afinidad por la tubulina de los
parásitos
que
su
metabolito
sulfóxido
(ricobendazol
y
oxfendazol),
la
biodisponibilidad sostenida con elevadísimas concentraciones en el tracto
gastrointestinal compensan esa menor afinidad por la tubulina del parásito; por
ejemplo, ricobendazol es el principal metabolito encontrado en fasciola adulta en
ovinos tratados con albendazol.
FARMACOCINÉTICA
Cuando un bencimidazol se administra por vía enteral en forma de suspensión,
sus partículas deben disolverse en los fluidos gastrointestinales, para favorecer la
absorción del principio activo a través de la mucosa del tracto digestivo. Esto se
observa en rumiantes, ya que las bacterias ruminales metabolizan los
bencimidazoles y los hacen más eficaces. En los monogástricos se deben aplicar
varias dosis para lograr el mismo efecto.
Esto asegura una mayor permanencia de los bencimidazoles más modernos en el
organismo, con respecto a los compuestos hidrosolubles más antiguos. Estas
diferencias
farmacocinéticas
determinan
una
mayor
eficacia
y
espectro
antihelmíntico del albendazol y fenbendazol, comparados con el tiabendazol.
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Al administrar un bencimidazol por vía oral o intraruminal , el rumen actúa como un
reservario prolongando el proceso de absorción de la droga, generándose un
incremento en la biodisponibilidad de la misma.
Este proceso puede verse
afectado por alteraciones metabólicas, funcionales, nutricionales o fisiológicas
(gotera esofágica, puente de forraje, flora ruminal, etc.)
La absorción y distribución de un fármaco en el organismo animal está
influenciada por la vía de administración, el peso molecular, su afinidad para
unirse a las proteínas plasmáticas y a la liposolubilidad.
Los bencimidazoles a pH plasmático son muy liposolubles, lo que favorece su
distribución.
El reciclaje que se produce entre el plasma y el tracto digestivo es un factor
fundamental en la actividad de los bencimidazoles. Los parásitos abomasales e
intestinales están más expuestos a la droga que se recicla, que a la que se
encuentra disuelta en los fluidos gastrointestinales. Henneisy D. y Prichard R.K.
demostraron que los bencimidazoles administrados por vía parenteral son más
efectivos contra Haemonchus contortus y Trichostrongylus colubriformis, que al
administrarlos por vía oral.
El albendazole, fenbendazole y sus sulfóxidos (ricobendazol y oxfendazol) son
muy lipofílicos a pH plasmático, lo que les da una prolongada permanencia en la
circulación sistémica.
Esto se traduce en una mayor disponibilidad para el
reciclaje entre el plasma y los fluidos gastrointestinales, determinando que los
parásitos gastrointestinales estén sometidos a niveles terapéuticos más elevados
y por más tiempo.
El Albendazol sulfóxido inyectado por vía subcutánea, a una dosis de 3,5 mg por
kilo de peso vivo, es rápidamente absorbido, con un pico plasmático (Cmax) de
0,52 +- 0,08 µg/mL. La biodisponibilidad plasmática resulta ser muy alta en
relación a la dosis suministrada.
Se detecta Albendazol sulfóxido y su metabolito sulfona hasta las 36 horas post
tratamiento, presentando una vida media de eliminación de 15,94 +- 2,06 horas y
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un tiempo medio de permanencia de 20,16 +- 3,67 horas, demostrando una larga
presencia en plasma que se correlaciona con las concentraciones alcanzadas en
el tracto gastrointestinal; a este nivel, se produce un efecto de atrapamiento por
gradiente de pH entre el plasma y los fluidos abomasales, concentrándose en el
lumen del intestino (trampa iónica); esto hace que tenga una gran actividad
antihelmíntica.
En conclusión, una rápida absorción, con un elevado pico de concentración
plasmática, alta biodisponibilidad y prolongada permanencia en plasma,
caracteriza la cinética del Ricobendazol.
La eliminación se realiza fundamentalmente por orina, el 48 % como Albendazol
sulfona. Una pequeña proporción se elimina por materia fecal y por leche.
MECANISMO DE ACCIÓN
La eficacia antihelmíntica de una droga se basa en la afinidad que esta tiene sobre
un receptor específico del parásito y de la capacidad para alcanzar
concentraciones elevadas y duraderas en el lugar de localización del mismo; este
último aspecto depende del comportamiento farmacocinético del antiparasitario
usado.
El sulfóxido de albendazol presenta dos mecanismos de acción: 1) Es un inhibidor
selectivo de la fumarato reductasa. El bloqueo de esta enzima inhibe la generación
de energía mitocondrial en la forma de adenosín trifosfato (ATP). En ausencia de
energía disponible el parásito muere.
2) Inhibe la síntesis de tubulina impidiendo su polimerización e interfiriendo con la
función normal de los microtúbulos. La tubulina es una proteína contráctil que
forma los microtúbulos; estos son necesarios para el transporte de las sustancias
alimenticias de bajo peso molecular, que los parásitos absorben como alimentos.
TOXICIDAD
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Sulfóxido de albendazol es bien tolerado por los animales domésticos. Se
caracteriza por no presentar efectos secundarios a la dosis terapéutica. Si bien no
hay indicación de embriotoxicidad o teratogenicidad en el ganado vacuno asociada
a la administración de Ricobendazol, se aconseja no utilizarlo en los primeros 45
días de preñez.
Toxicidad Aguda: Con la administración oral de hasta 10 veces la dosis
terapéutica de Ricobendazol en bovinos, no se observan signos de toxicidad.
Toxicidad crónica y subcrónica en ratas: Alteraciones leves con algunos
parámetros hemáticos, hepatotoxicidad y atrofia testicular se han observado a
Dosis oral de 34 mg/kg. Aumento del
peso del bazo, hiperplasia de células
reticulares del bazo e hiperplasia de
EFECTOS INDESEADOS
nódulos linfáticos, se ha observado
en machos a dosis de 10.9 mg/kg/2
No posee a las dosis indicadas.
veces al día.
En conejos se observó que no irrita la
En dosis prolongadas por varios días,
puede
piel ni los ojos.
provocar,
diarreas
y
deshidratación.
Efectos
teratológicos
y
dosis
embriotóxica en ratas.
LMR (Límite Máximo de Residuos)
Con dosis de 7 mg/kg/2 veces al día
se observó que detiene el crecimiento
del feto, no afectó una dosis. de
6mg/kg 2 veces al día.
Expresado en µg/kg (ppb) de 2aminosulfona (metabolito marcador),
excepto
en
leche
(marcador
no
definido).
Ref. Report de la Agencia Europea
para la Evaluación de Medicamentos
Veterinarios. (1996)
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MUSCULO
GRASA
HÍGADO
RIÑON
LECHE
BOVINOS
100
5000
Ensayo realizado por los doctores
A.A. Guglielmone y Oscar S. Anziani,
100
5000
área
de
parasitología
INTA
RAFAELA, Argentina. El ensayo se
100
realizó en terneros administrando
OVINOS
5000
100
100
5000
100
dosis de 3,5 mg; 7,0 mg; 8,8 mg y
10,5 mg por k.p.v. (dosis dos, dos y
media y tres veces superiores a las
recomendadas).
IDA (INGESTA DIARIA
ADMISIBLE)
Corresponden los mismos valores
que para albendazol.
Fuente: JECFA - Reunión Nº 34
Durante el período evaluado posttratamiento no se observaron signos
clínicos que pudiesen atribuirse a
efectos adversos del producto en
ninguno de los animales.
(1989)
0 – 50 ug/Kg.
La inyección de dosis simple produjo
(en algunos animales) tumefacciones
TIEMPO DE RETIRO
en el sitio de inoculación, las que
comenzaron a revertirse a partir del
día 10 post-tratamiento. Cuando la
Bovinos: Carne de 28 días. Leche 72
horas
dosis se incrementó a dos, dos y
media y tres veces las indicadas, se
produjo un mayor número de
INOCUIDAD Y REACCIONES EN
EL SITIO DE INOCULACIÓN
tumefacciones, las que remitieron hacia el día 25 post-tratamiento. El análisis
histopatológico del sitio de inoculación reveló en algunos animales (en mayor
número los tratados con dosis altas), degeneración hialina muscular y necrosis de
Zenker, presentando en el intersticio un tejido de granulación maduro, rico en
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histiocitos y células gigantes. En el resto de los animales no se observaron
lesiones aparentes en las fibras musculares ni en el intersticio.
En otro estudio se analizó y cuantificó la presencia de irritación y/o edema luego
de la aplicación subcutánea de la droga en conejos, suministrando 0.05 mL/kg de
peso a un lote de 6 conejos. No se observó la presencia de edema en ninguno de
los animales. Se observó un halo de irritación de 2.5 cm de diámetro en un solo
conejo. Este halo de limites bien definidos apareció a las 24 horas
aproximadamente y persistió por 96 horas.
RESIDUOS TISULARES
Trabajo realizado por el Dr. Juan Carlos Boggio, Jefe de Laboratorio de
Farmacología y Toxicología. Cátedra de Farmacología y Toxicología. Facultad de
Agronomía y Veterinaria. Universidad Nacional del Litoral, Argentina.
En animales sacrificados a los 7 y 14 días post-tratamientos se determinaron los
residuos de Sulfóxido de Albendazol y 2-aminosulfona en el sitio de inoculación,
hígado, riñón y músculo.
Resultados
DIA 7
DIA 14
ALBENDAZOL
2-AMINO
ALBENDAZOL
2-AMINO
SULFOXIDO
SULFONA
SULFOXIDO
SULFONA
0,06 ppm
<0,02 ppm
ND
ND
RIÑON
ND
ND
ND
ND
MUSCULO
ND
ND
ND
ND
S.DE INOCULACION
ND
ND
ND
ND
HIGADO
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CARACTERISTICAS DEL ALBENDAYEC NF
FÁCIL APLICACIÓN: Albendayec® NF es un producto que se administra por vía
subcutánea, permitiendo así el tratamiento de todo tipo de bovinos principalmente
aquellos de temperamento nervioso (Cebú y sus cruces).
ALTA EFECTIVIDAD: Albendayec® NF elimina las barreras fisiológicas que les
resta efectividad a los antiparasitarios orales. El Albendazole y los bencimidazoles
i
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en general, deben prepararse en el rumen e irse metabolizando en los fluidos de este órgano, para luego pasar al plasma
en donde ejercen su acción parasiticida. Los factores fisiológicos tales como el cierre de la gotera esofágica en animales
jóvenes, hace que los antiparasitarios orales penetren directamente al abomaso, en donde son inactivados; por esto,
Albendayec® NF es altamente efectivo en terneros.
Otro de los factores fisiológicos es el puente de forraje del rumen
en donde, por efecto de las dietas muy
fibrosas, los bencimidazoles quedan atrapados y no llegan a los picos de concentración plasmática que necesitan para
ejercer su actividad.
ACCIÓN DIRECTA: Albendayec® NF se absorbe rápidamente logrando altas concentraciones plasmáticas sin que
interfiera la microflora gastrointestinal, de esta forma
se obtienen niveles terapéuticos óptimos en los sitios de
localización de los parásitos.
BAJA TOXICIDAD: Albendayec® NF por ser un compuesto bencimidazólico (sulfóxido de albendazole), presenta muy baja
toxicidad.
AMPLIO ESPECTRO: Albendayec® NF al ser un metabolito del albendazol, actúa sobre todo tipo de parásitos internos
incluyendo huevos, larvas, adultos y formas inhibidas.
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Para más información visite el vademécum o visita mi blog www.jonathan-adrenalina.blogspot.com
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