Texto Completo - Colegio de Bioquímicos de Córdoba

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE PACIENTES CON DÉFICIT SELECTIVO
DE
IGA
EN
EL
HOSPITAL
INFANTIL
MUNICIPAL
DE
CÓRDOBA,
ARGENTINA.
Autores: María Alicia Soriano1, Laura Sasia2, Karina Salvucci2, Patricia Ordoñez1.
Lugar: Laboratorio de Inmunología1 y Servicio de Alergia e Inmunología2 del Hospital
Infantil Municipal.
Dirección postal: Lavalleja 3050 (CP 5000) Córdoba. Tel: (0351)- 4335452-58 internos
5121-5060.
Dirección electrónica: [email protected]
Teléfono: María Alicia Soriano (0351)-4568578-153492513
RESUMEN
Introducción: El déficit selectivo de IgA (DsIgA) es la inmunodeficiencia primaria más
frecuente. Se caracteriza por niveles séricos de IgA menores a 7 mg/dl en pacientes
mayores a 4 años con cantidades normales de los otros isotipos de inmunoglobulinas.
Aunque la mayoría de los individuos son asintomáticos, cerca de un tercio padecen
infecciones recurrentes, alergia o autoinmunidad.
Objetivo: Determinar características clínicas asociadas al DsIgA en pacientes del Hospital
Infantil.
Materiales y métodos: Se dosaron inmunoglobulinas séricas en 914 pacientes (4-18años)
derivados de los Servicios de Especialidades, por sospecha de DsIgA. Aquellos que
cumplían con los criterios de clasificación de DsIgA fueron sometidos a encuesta para
evaluación clínica. Se utilizó test de Student para análisis estadístico de valores de
inmunoglobulinas.
Resultados: 13 pacientes (1.42%) tuvieron DsIgA (10 varones, 3 mujeres); de los cuales
69% presentaron fenómenos alérgicos, 46% enfermedades autoinmunes y 38% infecciones
recurrentes. Hallazgos de laboratorio: aumento de IgG e IgM en pacientes entre 6-8 años.
Conclusión: Observamos que la principal manifestación clínica fue la alergia, que el
DsIgA fue más prevalente en varones y la incidencia en muestras remitidas al laboratorio
fue de 1.42%.
Palabras clave: inmunodeficiencias primarias, déficit selectivo de IgA.
INTRODUCCION
El déficit selectivo de IgA (DsIgA) es la inmunodeficiencia primaria más frecuente.
El consenso del Grupo Panamericano para Inmunodeficiencias (PAGID) y de la Sociedad
Europea para Inmunodeficiencia (ESID) establecen que el diagnóstico de DsIgA se realiza
a partir de los 4 años de edad en pacientes con valores séricos de IgA menores a 7 mg/dl y
niveles séricos normales de IgG e IgM, en los cuales se hayan excluido otras causas de
hipogamaglobulinemia (1,2).
La incidencia del DsIgA es variable, dependiendo del origen étnico de la población
estudiada; en general es más común en caucásicos y menor en asiáticos. En la población
general, la incidencia reportada en España es de 1:163, mientras que en Japón es de
1:18000 y es incluso menor en India. La incidencia promedio para la población caucásica
es de aproximadamente 1/500 (3-8).
Aunque la mayoría de los individuos afectados son asintomáticos, aproximadamente
un tercio sufren de infecciones recurrentes, alergias y enfermedades autoinmunes. El
hallazgo más común en los individuos con DsIgA son las infecciones del tracto respiratorio
principalmente debidas a Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae (3,9,10,11).
Algunos pacientes pueden desarrollar bronquiectasias secundarias a infecciones crónicas y
recurrentes (3,12). También padecen infecciones y desórdenes del tracto gastrointestinal,
como giardiasis, malabsorción, intolerancia a la lactosa, hiperplasia nodular linfoide y
proliferación maligna (3,9,13). Los fenómenos alérgicos son comunes en pacientes con
DsIgA, estos incluyen asma, rinoconjuntivitis, dermatitis atópica, urticaria y alergia
alimentaria (3,11,14). Por otro lado, diversas enfermedades autoinmunes están asociadas al
DsIgA, son más prevalentes en adultos mujeres y en ocasiones son la primera
manifestación clínica; entre ellas están: púrpura trombocitopénica idiopática, anemia
hemolítica autoinmune, artritis reumatoidea, tiroiditis autoinmune, lupus eritematoso
sistémico, enfermedad celíaca y vitíligo (3,9,14,15,16); es importante tener en cuenta que
en estos individuos al realizar test serológicos para el diagnóstico de enfermedad celíaca
hay que dosar anticuerpos de isotipo IgG (17,18).
Los pacientes con DsIgA pueden desarrollar anticuerpos anti-IgA con potencial de
causar reacciones anafilácticas después de la transfusión de productos sanguíneos que
contengan trazas de IgA (3,19,20).
Los objetivos de este estudio fueron:
 Principal: Determinar las características clínicas asociadas al DsIgA en pacientes del
Hospital Infantil.
 Secundario: Observar la incidencia de DsIgA en las muestras remitidas al
laboratorio
de
Inmunología
del
Hospital
Infantil
para
el
dosaje
de
inmunoglobulinas.
MATERIALES Y METODOS
Estudio observacional, prospectivo, descriptivo y transversal.
Se evaluaron en un período de 14 meses (entre 2/1/2010 y el 1/3/2011), 914
pacientes (varones y mujeres) con edades comprendidas entre 4 y 18 años. Dichos pacientes
concurrieron al Laboratorio de Inmunología del Hospital Infantil para el dosaje de
inmunoglobulinas, derivados de los servicios de Especialidades (Endocrinología, Diabetes,
Gastroenterología, Dermatología, Alergia e Inmunología, Neumonología, Oncología y
Reumatología) por sospecha de déficit selectivo de IgA.
La cuantificación de IgA, IgG e IgM séricas se realizó por el método de
inmunoturbidimetría en el autoanalizador BT-Wiener con kits comercialmente disponibles
por Laboratorios Wiener. Los resultados no detectables de IgA fueron confirmados por
inmunodifusión radial (Biocientífica).
El criterio diagnóstico para DsIgA fue el siguiente: paciente mayor a 4 años de edad
con IgA sérica menor de 7 mg/dl, con niveles séricos normales de IgG e IgM. Se
excluyeron del estudio pacientes con otras causas de hipogamaglobulinemia y/o con otra
inmunodeficiencia asociada.
Los pacientes que cumplían con los criterios de clasificación de DsIgA,
acompañados de sus padres o tutores, fueron sometidos a una encuesta con consentimiento
informado para documentar características clínicas y hallazgos de laboratorio, previa
aprobación del Comité de Capacitación, Docencia e Investigación del Hospital Infantil.
Análisis estadístico: Los valores de inmunoglobulinas fueron expresados como
media ± Desviación Standard (DS). Se utilizó test de Student para comparar los valores
medios de IgG e IgM con los valores de referencia del Laboratorio. Se consideró una
p<0,05 como estadísticamente significativa.
RESULTADOS
De 914 pacientes estudiados, 13 fueron diagnosticados con déficit selectivo de IgA,
dando una incidencia de 1.42% en las muestras analizadas. Se excluyeron 2 pacientes que
tenían IgA sérica menor de 7 mg/dl por tener asociados un síndrome de hiper-IgM y un
síndrome de hiper-IgE, respectivamente.
De los 13 pacientes con DsIgA, 10 fueron varones (77%) y 3 mujeres (23%). La
edad promedio del diagnóstico de DsIgA fue de 8 años y la edad promedio del comienzo de
los síntomas fue de 4 años.
Cuando se analizaron las características clínicas asociadas al DsIgA, se observó que
9 pacientes (69%) presentaron fenómenos alérgicos, 6 pacientes (46%) enfermedades
autoinmunes y 5 pacientes (38%) infecciones recurrentes. Como se muestra en la Figura 1,
en muchos pacientes las manifestaciones clínicas se superponían. De los 9 pacientes con
manifestaciones alérgicas, 5 presentaron en forma concomitante infecciones recurrentes y
2 enfermedades autoinmune. Además observamos que ningún paciente con enfermedad
autoinmune presentó infecciones recurrentes.
Infecciones
Recurrentes
5
Autoinmunidad
6
Alergia
9
Figura 1: Coincidencia de manifestaciones clínicas en pacientes con DsIgA.
De los fenómenos alérgicos el más común fue asma, seguido de rinitis y en menor
porcentaje conjuntivitis, alergia a picadura de insectos y eccema. Dentro de las
enfermedades autoinmunes la más frecuente fue enfermedad celíaca, seguida de diabetes
tipo I, tiroiditis autoinmune y hepatitis autoinmune. Las infecciones observadas fueron:
neumonía, sinusitis, infecciones del tracto urinario, faringitis, blefaritis (tabla Ι). Solo uno
de los pacientes presentó bronquiectasia (tabla II).
Características clínicas
Número de casos, porcentaje
Alergia
Asma
Rinitis
Conjuntivitis
Alergia a picadura de insectos
Autoinmunidad
Enfermedad celíaca
Diabetes
Tiroiditis autoinmune
Hepatitis autoinmune
Infecciones Recurrentes
9 (69%)
9 (69%)
7 (54%)
1 (8%)
1 (8%)
6 (46%)
2 (15%)
2 (15%)
1 (8%)
1 (8%)
5 (38%)
Tabla Ι: Manifestaciones Clínicas de pacientes con DsIgA
Como hallazgos de laboratorio al momento del diagnóstico de DsIgA se pudo observar que:
 En el grupo etario de 9-11 años, de 5 pacientes solo uno tenía un valor sérico de IgG
mayor a 2 DS de la media normal para la edad y 2 tenían valores séricos de IgM
mayores a 2 DS de la media normal para la edad.
 En el grupo etario de 6-8 años, de 6 pacientes 5 tenían valores séricos de IgG e IgM
mayores a 2 DS de la media normal para la edad y solo uno era normal para IgG e
IgM. El aumento observado de IgG fue estadísticamente significativo (p=0,0052), al
igual que el aumento de IgM (p=0,0157).
 Los dos pacientes restantes, de 5 y 13 años tuvieron valores séricos normales de IgG
e IgM.
Observación: la división por grupo etario sólo fue realizada para poder analizar los niveles
de inmunoglobulinas obtenidos, ya que sus valores de referencia varían de acuerdo a la
edad del niño (tabla II).
ID
Sexo
Edad
(años)
IgG
(mg/dl)
IgA
(mg/dl)
IgM
(mg/dl)
Características clínicas
PM
F
8
2308
˂7
260
Rinitis, asma, tiroiditis autoinmune,
artralgias, gastritis
LL
F
8
1026
˂7
100
Rinitis, asma, neumonía, sinusitis,
bronquiectasia
GN
M
11
1571
˂7
96
Asma, alergia a picadura de insectos,
hepatitis autoinmune
DS
M
11
1215
˂7
102
Diabetes tipo I
FP
M
8
1943
˂7
111
Enfermedad celíaca
DS
F
11
1276
˂7
199
Rinitis, asma, sinusitis, faringitis, ITU
MB
M
7
1762
˂7
194
Enfermedad celíaca
SF
M
7
2042
˂7
122
Rinitis, asma,
alopecia areata
CF
M
9
1364
˂7
129
Asma
AE
M
11
1304
˂7
168
Rinitis, asma, conjuntivitis
SN
M
8
1592
˂7
142
Asma, rinitis, sinusitis, neumonia
BPS
M
5
1122
˂7
86
Asma, rinitis
CLF
M
13
1185
˂7
108
Diabetes tipo I
eccema,
blefaritis,
Tabla II: Datos demográficos, clínicos y de laboratorio de los pacientes.
Valor de referencia de IgG (media ± DS): 3-5 años: 928 ± 228mg/dl; 6-8 años: 923 ± 256 mg/dl; 911 años: 1124 ± 235 mg/dl; 12-16 años: 946 ± 124 mg/dl.
Valor de referencia de IgM (media ± DS): 3-5 años: 56 ± 18mg/dl; 6-8 años: 65 ± 25 mg/dl; 9-11
años: 79 ± 33 mg/dl; 12-16 años: 59 ± 20 mg/dl.
DISCUSIÓN
El DsIgA es la inmunodeficiencia primaria más común. La incidencia a nivel
mundial varía ampliamente, dependiendo de varios factores, entre ellos el origen étnico, la
procedencia de las muestras y la población estudiada. Es más común en caucásicos, con
una incidencia promedio de 1/500 (0.2%) en población de donantes de sangre saludables
(3-8). Generalmente, en muestras remitidas a laboratorios hospitalarios la incidencia es
mayor que en la población general, según Latiff y col., quienes encontraron que de cada 35
muestras (niños y adultos) ensayadas para inmunoglobulinas, una era deficiente en IgA,
pero al excluir pacientes con malignidades hematológicas y deficiencia conocida de IgG, la
incidencia de DsIgA fue de 1% (9); siendo similar a la observada en nuestro trabajo
(1.42%) que también seleccionó pacientes a partir de muestras ensayadas para
inmunoglobulinas.
Con respecto a las características clínicas asociadas al DsIgA, 69% de nuestros
pacientes presentaron procesos alérgicos, 46% fenómenos autoinmunes y 38% infecciones
recurrentes. Las infecciones del tracto respiratorio son el hallazgo más común en el DsIgA,
Aghamohammadi y col. encontraron una frecuencia de infecciones de 73% (edad, mediana:
9 años), la cual se elevó a 94% cuando se siguieron los pacientes en el tiempo (8). El
presente estudio está en desacuerdo con la mayoría de los trabajos previos ya que las
infecciones recurrentes se observaron en un porcentaje menor (38%). Si bien no conocemos
la razón de este resultado, podría deberse a la falta de seguimiento de los pacientes en el
tiempo, ya que los mismos fueron evaluados solamente al momento del diagnóstico.
Por otro lado, las enfermedades autoinmunes se observaron en un porcentaje mayor
(46%) que en estudios previos. En una revisión del año 2010, Leman Yel encontró que un
19% de los niños con DsIgA tenían desórdenes autoinmunes (3). En otro estudio, Mano y
col. reportaron que un 15% de los casos se asociaron a fenómenos autoinmunes (21). Al
analizar específicamente patologías autoinmunes, ya en el año 1970 se vio asociación entre
DsIgA y tiroiditis autoinmune (22). Más recientemente, McGowan y col. observaron que
entre 10% y 30% de los casos de DsIgA eran celíacos (17), similar al presente estudio que
encontró una frecuencia de 15% para enfermedad celíaca; en un estudio realizado en Brasil
la frecuencia para esta patología fue menor (7%) (23).
Un hallazgo interesante es que en nuestros pacientes la principal manifestación
clínica fue la alergia (69%). Según estudios previos, el porcentaje de fenómenos alérgicos
en individuos con DsIgA es variable. En el trabajo de Aghamohammadi y col., mencionado
anteriormente, el 5% de los pacientes presentó alguna manifestación alérgica, pero cuando
los siguieron en el tiempo el porcentaje aumento a 84% (8). En la revisión de Leman Yel,
un 58% de los sujetos (niños y adultos) presentaron alergia (3). Según Kutukculer y col.,
24% de los pacientes estudiados eran alérgicos (11), similar al estudio de Latiff y col. en el
cual la frecuencia fue de 20% (9). Según la revisión de Sanches Rúpolo y col., entre un
33% y un 50% de los pacientes tuvieron fenómenos alérgicos (23).
Otro hallazgo a tener en cuenta fue el predominio observado de DsIgA en varones (77%),
esto concuerda con el estudio de Weber y col. los cuales observaron aumento de la
prevalencia de DsIgA en varones (24).
Con respecto a los valores séricos incrementados de IgG e IgM en algunos pacientes
(sobre todo en el grupo de 6-8 años), esto podría deberse a un mecanismo compensatorio
por el déficit de IgA o un hallazgo casual al momento del diagnóstico. Aghamohammadi y
col. explicaron que la carencia de infecciones severas en un grupo de pacientes con DsIgA
podría justificarse por un incremento compensatorio en los niveles séricos IgM (8).
CONCLUSION
Nuestro estudio determinó que la manifestación clínica más frecuente en los pacientes con
DsIgA fue la alergia (principalmente asma), que el DsIgA se observó en mayor porcentaje
en varones y que la incidencia de DsIgA en muestras remitidas al laboratorio de
inmunología fue de 1.42%.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos la colaboración de las Bioquímicas Andrés Mariana Soledad y Abalos
Quiroga Yanina, residentes bioquímicas del Hospital Infantil de 4to y 3er año
respectivamente, y de los servicios de Especialidades Médicas del Hospital Infantil.
REFERENCIAS
1- Conley ME, Notarangelo LD, Etzioni A. Diagnostic criteria for primary
immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency)
and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol. 1999; 93:190-197.
2- Bonilla FA, Bernstein L et al. Practice parameter for the diagnosis and management of
primary immunodeficiency. Annals of allergy, asthma and Immunol. 2005; 94:S1-S63.
3- Leman Yel. Selective IgA Deficiency. J Clin Immunol 2010; 30:10–16.
4- Pereira LF, Sapiña AM, Arroyo J, Viñuelas J, Bardají RM, Prieto L. Prevalence of
selective IgA deficiency in Spain: more than we thought. Blood 1997; 90:893.
5- Chandran S, Khetan D, Chaudhary R, Misra R, Aggarwal A. Low prevalence of IgA
deficiency in north Indian population. Indian J Med Res 2006; 123:653-656.
6- Turvey SE, Bonilla FA, Junker AK. Primary immunodeficiency diseases: a practical
guide for clinicians. Postgrad Med J 2009; 85:660-666.
7- Rezvan H, Ahmadi D, Esmailzadeh S, Dayhimi I. Selective deficiency of
immunoglobulin A among healthy voluntary blood donors in Iran. Blood Transfus 2009; 7:
152-154.
8- Aghamohammadi A, Cheraghi T et al. IgA Deficiency: Correlation Between Clinical
and Immunological Phenotypes. J Clin Immunol 2009; 29:130–136.
9- Latiff AH and Kerr MA. The clinical significance of immunoglobulin A deficiency. Ann
Clin Biochem 2007; 44: 131–139.
10- Martín-Nalda A, Soler-Palacín P, Español Borén T, Caragol Urgelles I, Díaz de Heredia
Rubio C, Figueras Nadal C. Espectro de las inmunodeficiencias primarias en un hospital de
tercer nivel en un periodo de 10 años. Anales de pediatría. 2011; 74:74-83.
11-
Kutukculer
N, Karaca
NE, Demircioglu
O, Aksu
G.
Increases
in
serum
immunoglobulins to age-related normal levels in children with IgA and/or IgG subclass
deficiency Pediatr Allergy Immunol 2007; 18:167-173.
12- Tarzi MD, Grigoriadou S, Carr SB, Kuitert LM, Longhurst HJ. Clinical immunology
review series: An approach to the management of pulmonary disease in primary antibody
deficiency. Clin Exp Immunol 2009; 155:147-155.
13- Saleh Z. Al-Muhsen. Gastrointestinal and Hepatic Manifestations of Primary Immune
Deficiency Diseases. The Saudi Journal of Gastroenterology 2010; 16:66-74.
14- Sarmiento E, Mora R, Rodríguez-Mahou M, Rodríguez-Molina J, Fernández-Cruz E y
Carbone J. Enfermedad autoinmune en inmunodeficiencias primarias de anticuerpos.
Allergol et Immunopathol 2005; 33:69-73.
15- Sleasman JW. The Association between Immunodeficiency and the development of
autoimmune disease. Adv Dent Res 1996; 10:57-61.
16- Badcock LJ, Clarke S, Jones PW, Dawes PT, Mattey DL. Abnormal IgA levels in
patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62:83–84.
17- McGowan KE, Lyon ME and Butzner JD. Celiac Disease and IgA Deficiency:
Complications of Serological Testing Approaches Encountered in the Clinic. Clinical
Chemistry 2008; 54:1203-1209.
18- - Cataldo F, Marino V, Ventura A, Bottaro G, Corazza GR, and the Italian Society of
Paediatric Gastroenterology and Hepatology (SIGEP), and “Club del Tenue” Working
Groups on Coeliac Disease. Prevalence and clinical features of selective immunoglobulin A
deficiency in coeliac disease: an Italian multicentre study. Gut 1998; 42:362–365.
19- Ahrens N, Höflich C, Bombard S, Lochs H, Kiesewetter H, Salama A. Immune
tolerance induction in patients with IgA anaphylactoid reactions following long-term
intravenous IgG treatment. Clinical and Experimental Immunology 2007; 151: 455–458.
20- Petty RE, Palmer NR, Cassidy JT, Tubergen DG, Sullivan DB. The association of
autoimmune diseases and anti-IgA antibodies in patients with selective IgA deficiency.
Clin. Exp. Immunol 1979; 37:83-88.
21- Mano T, Kawakubo A, Yamamoto M. Isolated IgA Deficiency Accompanied by
Autoimmune Thyroid Disease. Internal Medicine 1992; 31:1201-1203.
22- Ammann AJ, Hong R. Selective IgA Deficiency and Autoimmunity. Clin. Exp.
Immunol. 1970;7: 833-838.
23- Sanches Rúpolo B, Sprot Mira JG, Kantor Junior O. IgA deficiency. Jornal de Pediatría
1998; 74:433-440.
24- Weber-Mzell
D, Kotanko P, Hauer
AC, Goriup
U, Haas
J, Lanner N, Erwa
W, Ahmaida IA, Haitchi-Petnehazy S, Stenzel M, Lanzer G, Deutsch J. Gender, age and
seasonal effects on IgA deficiency: a study of 7293 Caucasians. Eur J Clin Invest. 2004;
34:224-228.