Articulopirimidinas grupo 9 - Departamento de Química Orgánica

SIGNIFICADO E IMPORTANCIA BIOLÓGICA DE LAS PIRIMIDINAS EN EL MUNDO
MICROBIANO
Los microbios son criaturas que se adaptan a diferentes estilos de vida y medio ambiente, son
resistentes en condiciones extremas o adversas. La presente revisión tiene como objetivo
centrarse en la pirimidina y sus derivados, como antimicrobianos.
1. Introducción
La Resistencia a agentes microbianos se ha convertido en un problema global y el 70 % de los
casos de enfermedades microbianas ahora implican cepas que son resistentes a al menos un
fármaco, y el número de pacientes con resistencia antimicrobiana sigue en ascenso.
La modificación estructural de los antimicrobianos a los que se ha desarrollado resistencia ha sido
un medio eficaz para extender la vida útil de los agentes antifúngicos tales como los azoles,
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa y β-lactámicos y quinolonas.
Compuestos heterocíclicos nitrogenados que contienen heterociclos son una clase importante de
compuestos que ayudan a entender los procesos vitales. Un anillo de seis miembros que contiene
nitrógeno totalmente insaturado se conoce como azina o piridina; con dos átomos de nitrógeno
que se conoce como diazina, y con un nitrógeno en la posición 1,2 es conocida como piridina, en la
posición 1,3 como pirimidina, y en la posición 1,4 como pirazina. Sin embargo, la revisión actual
tiene la intención de centrarse en la importancia de la clase de pirimidina de agentes
antimicrobianos junto con clínica e in vitro de derivados de pirimidina para facilitar el desarrollo de
agentes antimicrobianos más potentes, así como efectivos.
2. Pirimidina : Introducción General
Las pirimidinas son los compuestos aromáticos heterocíclicos que contiene dos átomos de
nitrógeno en las posiciones 1 y 3 de los anillos de seis miembros, son de gran interés porque
constituyen una clase importante de productos que tiene actividades biológicas útiles y
aplicaciones clínicas. Purinas y pirimidinas sustituidas ocurren muy ampliamente en los
organismos vivos y fueron algunos de los primeros compuestos estudiados por los químicos
orgánicos.
Las pirimidinas son biológicamente heterociclos que representan los miembros más ubicuos de la
familia diazina con uracilo y timina siendo constituyentes de ácido ribonucleico (ARN ) y ácido
desoxirribonucleico (ADN).
Además de esto están presente en productos naturales como la vitamina B1 (tiamina) y muchos
compuestos sintéticos, tales como el ácido barbitúrico y Veranal que se usan como hipnóticos.
3. Propiedades medicinales de pirimidinas
La presencia de pirimidina en la timina, citosina y uracilo, que son las piedras angulares de los
ácidos nucleicos ADN y ARN y representan una de las clases más activas de compuestos, poseen
amplio espectro de actividades biológicas, como una significativa actividad in vitro relacionado
contra ADN y ARN de virus incluyendo los virus polioherpes, diurético, antitumorales, anti- VIH y
cardiovascular.
El estudio de la literatura indica que, una amplia gama de actividades farmacológicas, es exhibida
por los compuestos que abarcan núcleo pirimidinas. Adicionalmente a esto, han sido varios
análogos de pirimidinas en los que se ha encontrado que poseen actividad antihongos,
Antileshmaniticas, antiinflamatorio, analgésico, antihipertensivos, antipirético, antiviral,
antidiabéticos, antialérgicos, anticonvulsivante, antioxidante, antihistamínico, herbicida, y
actividades anticancerigenas además de propiedades depresoras del sistema nervioso central
(CNS) y también actúan como bloqueadores del canal de calcio.
4. Aplicaciones clínicas y Farmacológicas de la pirimidina en el mundo microbiano:
fármacos comercializados
Durante las dos últimas décadas se han desarrollado varios derivados de pirimidina que se
encontró que tienen amplias aplicaciones clínicas y farmacológicas.
4.1. Agentes antibacterianos. Como antifolatos que poseen actividad antagonista contra las drogas
de ácido fólico y sulfonamidas que son de azufre que contiene medicamentos derivados de
pirimidina.
4.1.1. Los antifolatos: 2-Amino-4-hidroxipirimidinas son antagonistas de ácido fólico [69] e
inhibidores de la dihidrofolato reductasa (DHFR), [70, 71]. Algunos ejemplos son los siguientes:
- Iclaprim (12), Trimetoprim (13)
- Pirimidinas tetrasustituidas: Pirimetamina (14)
4.1.2 Sulfamidas. Pirimidina que contiene las sulfamidas se clasifican sobre la base de la
sustitución y la clasificación con el respectivo fármaco ejemplo
Monosustituido y sulfas disustituidos incluyen sulfadiazina (15), sulfamerazina (16), sulfadimidina
(sulfametazina) (17), sulfametoxidiazina (18), y metildiazina (19) (Figura 4). Las sulfamidas son
conocidas por poseer buena actividad antibacteriana en combinación con trimetoprim [2,4diamino-5- (3,4,5- trimetoxibencilpirimidina)], lo que resulta en efecto sinérgico [79].
Combinaciones sulfonamida-trimetoprim se utilizan ampliamente para las infecciones
oportunistas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) [80].
4.2. Los antibióticos: Los antibióticos que contienen un resto pirimidinas se clasifican sobre la base
de sustitución en el anillo.
Pirimidina disustituidas contienen antibióticos.
- Amicetin posee actividad contra las bacterias rápidas y Gram-positivas de ácido
- Plicacetin es otro derivado de citosina que muestra actividad contra las bacterias.
- Bacimethrin es activo contra varias infecciones por estafilococos.
- Gourgetin es activa contra las micobacterias, así como varias Gram-negativas y positivas
4.3. Los antivirales y Agentes anti-VIH (SIDA). Derivados de la pirimidina también poseen buenas
propiedades antivirales; por ejemplo, Amicetin (26) y Plicacetin (26) son derivados de citosina, que
muestra actividad contra las bacterias rápidas y Gram-positivas de ácido.
El
5-yododesoxiuridina (30) y IDU (desoxiuridina 5-yodo-2’-) (31), el 1-(3-azido-2,3dideoxypentofuranosyl)-5-metil-2,4 (1H, 3H)-pirimidindiona (33) es un potente inhibidor de la
replicación in vivo y los efectos citopáticos del VIH y han sido aprobados para utilizar contra el
SIDA y severos complejos relacionados con el SIDA (ARC) [85].
4.4. Los medicamentos antimicóticos: La flucitosina (39) es una pirimidina fluorada y un
agente antifúngico activo por vía oral.
5. Perfil de actividad antimicrobiana In Vitro de Las pirimidinas: revisión de la literatura
El in vitro de los antimicrobianos se divide en antibacterianas, antifúngicas, antimicobacterial,
antituberculoso, antileishmania, antiamibianas, antiparasitario y actividades antivirales sobre la
base de su actividad contra los microorganismos particulares y estas actividades se discuten
brevemente a su vez, con especial énfasis en la pirimidina junto con sus estudios SAR (relaciones
de actividad-estructura).
• Ley de actividad antibacterial y actividad antifúngica: derivados de pirimidina que poseen
actividad contra las diversas cepas de bacterias y hongos.
1) Pirimidina monosustituida y disustituida: Los ácidos dicarboxílicos sintetizados son los
derivados del ácido 2-pirimidilamidas y evaluado en el actividad antibacteriana in
vitro de los compuestos sintetizados con respecto a las cepas estándar de E.coli y S.
aureus.
2) Derivados de la pirimidina trisustituida: La mercaptopirimidina y aminopirimidina
derivados de indolina-2-ona se sintetizaron por su actividad antibacteriana in vitro
contra bacterias Gram-positivos Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, bacterias
Gram-negativas Salmonella typhi, Shigella dysente-riae, mirabilis Pseudomonas y
Escherichia coli.
Pirimidinas 2-amino-4- (1-naftil) -6-arilo fueron sintetizadas para evaluar actividades antifúngicas
contra la representante bacterias S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, y P. aeruginosa y hongos
Trichophyton tonsurans y Microespora gypseum. Se encontró que el compuesto que tiene 4-fluoro
y 4-cloro grupos tenía las mejores actividades antibacterianas y antifúngicas en general.
Otros compuestos fueron evaluados para ver su actividad antibacteriana in vitro contra bacterias
Gram-positivas bacteria en el anillo aromático, 4-cloro o 2-metoxi. Se encontró que el grupo
aceptor de electrones como 3,4,5-metoxi muestra una excelente actividad contra S. aureus y B.
subtilis cuando se compara con trihidrato de ampicilina estándar.
La serie de 4- (1-naftil) -6-arilpirimidin-2- (1H) onas, (96) fue sintetizada. Y se demostró que a partir
de los datos de la actividad antibacteriana in vitro hay un aumento en perfil de actividad cuando
los grupos tales como cloro, nitro, fluoro y están presentes en el anillo de fenilo.

Actividad de las pirimidinas contra antileishmanial
Actividad de las pirimidinas mono sustituidas: compuestos que contienen nitrobenceno y partes
de sulfonamida y derivados trisustituidos de la pirimidina poseen actividad antileishmanial: la
sustitución del compuesto p-anisidino muestra el 98.8% de inhibición mientras que la sustitución
con OEt y OBu en el mismo compuesto muestra el 99% de inhibición. En estas sustituciones se
encontraron con buena actividad contra Leishmania donovani. Así mismo se encontró con buena
actividad contra Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi.
pirimidina 2 (1H)- onas se los evaluaron in vitro las actividades antimicrobianas de los
compuestos. Se encontró que en comparación con el fármaco estándar de los compuestos (124) y
(125) exhibieron la mayor actividad contra S. aureus y E. coli y la actividad moderada contra
organismos fúngicos
Upadhyay y Ram sintetizon algunas pirimidinas y Azolopirimidinas y evaluaron las propiedades
biodinámicas de los compuestos sintetizados y se encontró que el compuesto (129) fue el más
potente entre todos e inhibió el crecimiento in vitro de los microbios hasta 88%
Alrededor de 100 compuestos análogos de sulfonilureas y derivados fueron evaluados por su
actividad antimicobcterial contra m. tuberculosis. Algunos compuestos muestran actividad
antimicobacterial demostrada mediante la información SAR.
Los compuestos con el grupo N-metilbencilamino muestran mejor actividad, los siguientes
compuestos fueron identificados como más activos teniendo el mínimo de inhibidor.

Actividad antimalarica de las pirimidinas: principalmente constituye a derivados
trisustituidos.
Una serie de 2, 4,6 pirimidinas trisustituidos fueron sinterizadas in vitro con actividad antimalarica.
Un total de 14 compuestos mostraron actividad antimalarica contra Plasmodium falciparum con
un estudio SAR muestra que la sustitución del anillo de fenil incrementa la actividad en la
sustitución del grupo metilo en la posición para.
Así mismo se ha estudiado la 2-pirimidina carbonitrilo, lo cual estudia los derivados de
heteroarilnitrilos como potenciales inhibidores de falcipain y como potenciales compuestos líderes
anti parasíticos de 5-sustituido-2-cianopiramidina.
6. Conclusion
Como resultado de la investigación vigorosa y gran estudio de la literatura, el dogma establecido
por la química de pirimidinas tiene engendrado interés considerable tiempo que les hace ocupar
un lugar muy distinto y único en nuestras vidas. Desde la revisión anterior, se concluyó que las
pirimidinas trisustituidas y tetrasustituidas, contienen aceptores de electrones como grupo nitro
en el anillo fenilo, donde se encuentra y demuestra que es más potente en la actividad
antimicrobiana in vitro en comparación con el cloro o un grupo metoxi. Esto ofrece a la química
médica continuo interés en pirimidina en el desarrollo de fármacos contra los microbios. También
garantizará el desarrollo de métodos confiables para la construcción de un área importante de la
investigación en química heterocíclica.
Abreviaciones
SARM: Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
DHFR: Dihidrofolato reductasa.
SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
IDU: 5-yodo-2 '-desoxiuridina.
CMV: Citomegalovirus.
SBT : Cloruro de isotiouronio S-bencílico.
MIC: Concentración mínima inhibitoria.
DABOs: Dihidroxi alcoxi-benciloxi pirimidinas
VIH-1: Virus de inmunodeficiencia tipo 1
HEL: células pulmonares embrionarias humanas
RT: Transcriptasa inversa.