Larovere

Metabolismo de las purinas y pirimidinas: errores hereditarios primarios y
alteraciones secundarias en otros defectos genéticos
Laura Elena Larovere
Resumen
Los defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas se caracterizan por
concentraciones anormales de purinas y pirimidinas en células o fluidos biológicos como
consecuencia de una deficiencia o superactividad de las enzimas involucradas en estas vías.
La sintomatología en estas patologías es altamente variable, desde muy severa a
relativamente moderada, y puede presentarse a cualquier edad. Hasta el presente, han sido
reconocidos en dieciocho países europeos alrededor de novecientos pacientes con alguna de
las veintisiete enfermedades metabólicas de las purinas y pirimidinas, el 70% de ellos fueron
detectados en tres países donde se dispone de la metodología bioquímica que permite su
identificación. Este análisis sugiere que estos defectos no serian rarezas, sino que no son
sospechados en los estratos responsables de la captación de los enfermos. En nuestro medio,
Argentina y Latinoamérica, no existían datos sobre esta área de la Medicina Metabólica
destacando la importancia del abordaje del tema. En esta Tesis Doctoral, el protocolo
utilizado comprendió, en esencia, la aplicación de metodologías de la genética bioquímica y
la genética molecular, a través de: i) la evaluación de las consecuencias del defecto genético
con la medición de los metabolitos deficientes o acumulados por el bloqueo metab6lico
especifico, ii) la determinación de la actividad enzimática involucrada, iii) la identificación
de las mutaciones responsables del defecto genético. Los resultados obtenidos permiten su
agrupación en los siguientes subtemas: 1. Investigación de las enfermedades genéticas de
las purinas y pirimidinas. Caracterización bioquímica y molecular de una variante de la
deficiencia de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa en un paciente argentino.
Identificación de una mutación previamente no descripta. Extensión del estudio molecular a
la familia involucrada y detección de otros dos pacientes con igual deficiencia enzimática.
II. Investigación del polimorfismo genético de la tiopurina metiltransferasa en la población
argentina. Determinación de la actividad enzimática e identificación y calculo de las
frecuencias de las diferentes variantes al6licas. En un grupo de 150 sujetos, se identificó que
el 10% presentaba deficiencia parcial de la enzima y heterocigosis para alguna de las
mutaciones descriptas, responsables del bajo nivel de actividad enzimática. Las frecuencias
al6licas fueron diferentes a otros grupos poblacionales. III. Alteraciones secundarias en el
metabolismo de las purinas y pirimidinas en el LCR de pacientes con metabolopatias
genéticas definidas. Se puso en evidencia las interrelaciones bioquímicas de las purinas y
pirimidinas con otras vías metabólicas comprometidas, como posible reflejo de los
mecanismos fisiopatogénicos presentes en estas afecciones, por lo general,
neurodegenerativas. Estos resultados demuestran la existencia de las alteraciones del
metabolismo de las purinas y pirimidinas en nuestro medio y posibilitan su exacta definición
nosol6gica. Se evalúan las prospectivas investigaciones en el campo básico y aplicado de la
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expansiva Medicina Metab6lica.
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