Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited Primary Care Respiratory Journal (2011); 20(1): 15-22 Primary Care RESPIRATORY JOURNAL www.thepcrj.org REVISIÓN Diagnóstico y tratamiento precoz de la EPOC en atención primaria * David Pricea, Daryl Freemana, Jen Clelanda, Alan Kaplanb y Frank Cerasolic a Centre of Academic Primary Care, University of Aberdeen, Aberdeen, RU Chairperson, Family Physician Airways Group of Canada, Richmond Hill, Ontario, Canadá c Pfizer Inc, New York, NY, EEUU b K Enviado originalmente el 31 de marzo de 2010; vuelto a enviar el 2 de junio de 2010; versión revisada recibida el 23 de julio de 2010; aceptado el 29 de julio de 2010 U Resumen rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o ci et y La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno progresivo que suele empezar muchos años antes de su diagnóstico. La necesidad de un diagnóstico precoz y confirmado es en este caso cada vez más valorada por los médicos de atención primaria, en cuyas manos reside en gran parte la capacidad para introducir mejoras al respecto. Probablemente la manera más práctica de conseguir un diagnóstico precoz consiste en identificar a los pacientes con síntomas de limitación de su modo de vida. La evidencia indica que la EPOC en fase temprana constituye una carga para el paciente y para su familia. Si se alienta de forma precoz la cesación tabáquica, al mismo tiempo que se tratan en una fase lo más temprana posible los síntomas, la limitación de las actividades y las exacerbaciones mediante un abordaje tanto farmacológico como no farmacológico apropiado, se puede influir positivamente en el impacto y la progresión de la enfermedad. © 2011 Primary Care Respiratory Society UK. Reservados todos los derechos. D Price y cols. Prim Care Resp J 2011; 20(1): 15-22. doi:10.4104/pcrj.2010.00060 Palabras clave COPD, early diagnosis, early treatment, primary care Índice C op y rig ht P Introducción ................................................................................................................................................................................. La EPOC en fase temprana y la carga que supone . ................................................................................................................... Predicción de la progresión de la EPOC . .................................................................................................................................... Desafíos que plantea el diagnóstico precoz de la EPOC ........................................................................................................... Identificación precoz de pacientes con EPOC . ..................................................................................................................... Métodos para la detección precoz de la EPOC . ................................................................................................................... Confirmación del diagnóstico de EPOC ................................................................................................................................ Recomendación actual para el tratamiento de la EPOC en fase temprana ............................................................................. Tratamiento no farmacológico . ............................................................................................................................................ Tratamiento farmacológico ................................................................................................................................................... Posibles ventajas e inconvenientes del tratamiento de mantenimiento de la EPOC en fase temprana ................................ Consideraciones para futuras investigaciones sobre el tratamiento de mantenimiento precoz . .......................................... Conclusiones ................................................................................................................................................................................. Bibliografía ................................................................................................................................................................................... Introducción 15 16 16 17 17 17 18 18 18 20 20 20 21 21 impacto de las exacerbaciones1. Muchos casos quedan sin diagnosticar y posiblemente pasan inadvertidos para los profesionales sanitarios hasta fases más avanzadas de la enfermedad1. El retraso del diagnóstico induce síntomas y limitaciones La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) debilita a los pacientes de manera progresiva, con la consecuencia de una discapacidad cada vez mayor y el empeoramiento del *Autor para correspondencia: Professor David Price, Centre of Academic Primary Care, University of Aberdeen, Foresterhill Health Centre, Westburn Road, Aberdeen, Scotland, AB25 2AY, RU. Tfno.: +44(0)1224 554588. Fax: +44(0)1224 840683. Correo electrónico: [email protected] PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org doi: 10.4104/pcrj.2010.00060 15 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited D. Price y cols. EPOC. En este artículo, al hablar de “EPOC en fase temprana” nos referimos a los estadios iniciales e insidiosos de la enfermedad caracterizados por una limitación moderada del flujo aéreo (Estadio II de la GOLD), es decir, a la fase más precoz en la que muchos pacientes buscan normalmente por primera vez asistencia médica. Y al aludir al “diagnóstico más precoz” nos referimos a la identificación y diagnóstico de la EPOC antes de que la limitación del flujo aéreo sea tal que induzca al paciente a buscar asistencia médica por ese motivo. La EPOC en fase temprana se puede expresar de distintas maneras. Es posible que algunos pacientes parezcan asintomáticos; sin embargo, examinados con más precisión, se observará que están afectados de un modo que es difícil de percibir o de medir y que puede pasarse fácilmente por alto, al atribuirse al envejecimiento. Una EPOC en Estadio I de la GOLD no diagnosticada puede presentar ya signos de deterioro de las actividades cotidianas y de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).2 La limitación no detectada de la actividad da lugar a modificaciones en el estilo de vida, a descondicionamiento y a aumento del riesgo de aislamiento social y de depresión12,13. A la inversa, es posible que pacientes con procesos patológicos que pueden dar lugar a una EPOC tengan síntomas claros pero no presenten signos externos de obstrucción de las vías respiratorias. Entre esos síntomas cabe citar una tos persistente (asociada a un mayor riesgo de aparición de la EPOC)14, una producción excesiva de esputos o infecciones torácicas recurrentes, ninguno de los cuales son específicas de la EPOC y que vienen a sumarse así al problema del diagnóstico correcto, especialmente si no se utiliza la espirometría15,16. Las exacerbaciones de la EPOC suelen darse en pacientes con mayor afectación; sin embargo, también producirse en otros con EPOC más leve17. Las exacerbaciones frecuentes implican una pérdida acelerada de la función pulmonar, una progresión más rápida de la enfermedad y una disminución de la calidad de vida en comparación con las poco frecuentes18,19. Las exacerbaciones pueden ser especialmente llamativas y debilitantes en pacientes con EPOC leve e influyen sustancialmente en la productividad laboral y en el uso de los recursos sanitarios. Por ello, no debe infravalorarse su importancia clínica, social y económica y se debería prestar atención a su prevención20,21. Además, su incidencia en la EPOC en fase temprana puede ser mucho mayor de la prevista, ya que posiblemente muchas de ellas no se notifican en pacientes con EPOC más leve17,22. C op y rig ht P rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o ci et y U K que se podrían aliviar con el tratamiento. Además, es posible que se pierdan oportunidades de alterar el carácter progresivo de la EPOC. La evidencia reciente indica que en España quedan sin diagnosticar una gran mayoría de pacientes con EPOC; una vez identificados, resultó que casi el 95 % tenían una EPOC en fase temprana leve o moderada (56,4 % y 38,3 % en los Estadios I y II de la Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease [Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica] [GOLD], respectivamente) 2. En el RU, un estudio realizado en adultos de más de 35 años de edad indicó que no se había hecho un diagnóstico de enfermedad respiratoria a más del 80 % de los que cumplían los criterios espirométricos GOLD para la EPOC3. Incluso entre los casos con obstrucción grave o muy grave del flujo aéreo, estaban diagnosticados menos de la mitad3. A pesar de ser enfermedades distintas, la EPOC se diagnostica a menudo de manera incorrecta como asma debido a la superposición de los síntomas4,5. En el estudio de Tinkelman y colaboradores4 realizado en el RU y EEUU, se diagnosticó EPOC durante el ensayo a uno de cada cuatro pacientes que habían sido diagnosticados previamente de asma. Muchos países están elaborando métodos para ayudar a la identificación y confirmación de la EPOC en fase temprana6. Se han lanzado campañas para la sensibilización pública sobre la enfermedad y para inducir a los pacientes a comunicar los síntomas al médico. Es posible que estos esfuerzos estén surtiendo efecto, ya que hay evidencias recientes de un posible aumento del porcentaje de pacientes diagnosticados en Estadio I de la GOLD7. En este artículo se comentan las cuestiones ligadas a la EPOC en fase temprana, como la carga que supone, los desafíos que plantea su diagnóstico y la necesidad de identificación en esa fase, y se subrayan los efectos beneficiosos que podrían obtener los pacientes con un tratamiento no farmacológico y farmacológico de mantenimiento. La EPOC en fase temprana y la carga que supone La EPOC en fase temprana, cuyos síntomas pueden identificarse o no, se pueden expresar de muchas maneras. Independientemente de esta expresión, se puede caracterizar por un daño variable del tejido pulmonar o por inflamación de las vías respiratorias8, y cualquiera de estos hechos puede dar lugar a alteraciones de la espirometría9-11. Las guías GOLD definen la gravedad de la EPOC atendiendo principalmente a la obstrucción del flujo aéreo, utilizando parámetros como el volumen espiratorio máximo en un segundo (FEV1) y otros de carácter espirométrico1. Aunque estos parámetros son sin duda útiles para la estadificación de la enfermedad, hay que señalar que un cierto grado de obstrucción de las vías respiratorias no supone el comienzo de una PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org Predicción de la progresión de la EPOC En el trabajo precursor de Fletcher y Peto se demostró que el signo distintivo de la progresión de la EPOC es la disminución progresiva y rápida del FEV1 23. En este estudio clave, realizado en trabajadores ingleses, las tasas medias de disminución del FEV1 en la población dependían del tabaquismo de los 16 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited Diagnóstico y tratamiento más precoces de la EPOC Identificación más precoz de pacientes con EPOC pacientes. En estudios más recientes se han confirmado y ampliado estos resultados; por ejemplo, en el Lung Health Study y en otros se demostró que la tasa media lineal de disminución del FEV1 en la EPOC es de 60 ml/año aproximadamente24-27, el doble de la tasa en los sujetos sin EPOC24. Aunque en el estudio de Fletcher y Peto se observó que la tasa de disminución del FEV1 se acelera a medida que envejecen los pacientes con EPOC23, evidencias recientes señalan que esa tasa es mayor en los pacientes con enfermedad menos grave que en los más afectados. Los datos de los apéndices del ensayo Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium (UPLIFT®)28 muestran que la tasa es más rápida después de la administración del broncodilatador en pacientes con Estadio II de la GOLD que en pacientes con Estadios III y IV 29. En un análisis secundario del estudio TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH), realizado en pacientes distribuidos en grupos según el FEV1 basal, se observó un patrón semejante30,31. La vinculación de la tasa de disminución del FEV1 y de la progresión de la EPOC con la intensidad de los síntomas es un artificio racional y atractivo para los médicos. Evidencias de estudios recientes demuestran que en los pacientes sintomáticos con EPOC en el Estadio I de la GOLD esa tasa de disminución del FEV1 es más rápida que en los asintomáticos que se encuentran en el mismo estadio, en quienes la disminución del FEV1 no es mayor que en un grupo de referencia “normal”32. No obstante, se debe tener precaución, porque a menudo la disminución del FEV1 o de la gravedad de las limitaciones de FEV1 es un factor predictivo imperfecto de los síntomas24,33. También es cierto lo contrario; por ello, la progresión de la EPOC en lo que respecta a los síntomas puede ser más compleja que la disminución aislada del FEV1. Por ejemplo, se sabe que la tolerancia al ejercicio34 y la CVRS35 disminuyen con el paso del tiempo y con una relación solo débil con el FEV1. C op y rig ht P rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o ci et y U K A muchos pacientes se les diagnostica la EPOC cuando sus pulmones han sufrido ya un daño considerable. Este daño se produce lentamente y los síntomas asociados sólo suelen reconocerse en fases más graves (Estadios III a IV de la GOLD). Incluso entonces es posible que el diagnóstico de EPOC no sea el que se considera en primer o segundo lugar. Así se reconoce en iniciativas de sensibilización sobre la EPOC como la GOLD y la COPD Coalition de EEUU1,6, que intentan mejorar esa sensibilización en la población general y en los profesionales médicos. Por otra parte, las estrategias adoptadas en atención primaria, tales como una identificación de casos activos (por ejemplo, dirigida a fumadores de más de 40 años de edad mediante cuestionarios de identificación de casos), tienen una repercusión importante36-38. Los esfuerzos que se realizan en todo el mundo para identificar a pacientes con EPOC están dando resultados alentadores. El proyecto Detection, Interaction and Monitoring of COPD and Asthma (DIMCA), actualmente en curso en Holanda, implica una detección selectiva de la EPOC39 y del asma en la población adulta general, mientras que el proyecto polaco “Conozca la edad de sus pulmones” va más dirigido a las poblaciones de riesgo y estudian a fumadores y ex fumadores de más de 40 años de edad40. Los programas de sensibilización pueden estar limitados por el coste; por ejemplo, el coste por caso detectado en el proyecto polaco mencionado oscila entre 500 y 1000 dólares, dependiendo del método de detección aplicado41. En cambio, en el proyecto DIMCA no se ha observado nada que indique un aumento de los costes por encima de los correspondientes a la asistencia más la detección41. Más aún, en el Reino Unido se ha comprobado que la identificación de casos oportunistas en atención primaria es coste-efectiva cuando se utiliza la espirometría vinculada con la cesación tabáquica42. Métodos para la detección precoz de la EPOC El método más fiable de detección de la EPOC es la espirometría. Utilizada para la identificación de casos, puede mejorar la detección y el tratamiento precoces (incluido la cesación tabáquica intensiva) al excluir a los pacientes con función pulmonar normal e identificar a los que pueden precisar de más evaluaciones mediante la espirometría diagnóstica 36-38. El International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) recomienda actualmente la espirometría para la identificación de casos en todos los pacientes de más de 35 años que presentan síntomas respiratorios y factores de riesgo tales como tabaquismo previo o actual38. La espirometría diagnóstica que utiliza criterios más estrictos (cociente FEV1/capacidad vital máxima (CVM) después de la administración del broncodilatador de < 0,7 1 frente a un FEV1/CVM ≤ 0,8 en la espirometría para la identificación de Desafíos que plantea el diagnóstico precoz de la EPOC Tal como se señaló anteriormente, el diagnóstico precoz de la EPOC implica varios desafíos clave. El primero consiste en alentar a los pacientes para que reconozcan y comuniquen sus síntomas (como la tos, la disminución de la actividad física o del ejercicio y una dificultad respiratoria leve), en lugar de pasarlos por alto por considerar que se deben cambios fisiológicos normales (por ejemplo, los ligados al envejecimiento o al aumento de peso). Otro desafío concierne al médico y es el referido a la necesidad por su parte de reconocer la tendencia a no tener en cuenta los síntomas precoces de la EPOC y a centrarse exclusivamente en los síntomas molestos agudos. Un tercer desafío consiste en distinguir la EPOC en fase temprana del asma o de otras enfermedades con síntomas parecidos. PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org 17 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited D. Price y cols. casos38) se debería ofrecer a los pacientes en los que no quepa excluir la posibilidad de una EPOC. A pesar de la importancia de la espirometría en la identificación de pacientes con EPOC39,43, muchos médicos de atención primaria deciden evitar su coste; otros acaso se sientan intimidados por la complejidad de la técnica, el significado de los resultados y su interpretación para los pacientes, o carezcan del tiempo y de la motivación precisos2,44,45. Como instrumento eficaz, alternativo o complementario, para diferenciar a personas con y sin EPOC se dispone de cuestionarios para los pacientes 36,38,46-49. Éstos incluyen preguntas sobre la edad, el índice de masa corporal (IMC), la magnitud del tabaquismo, la tos, las flemas, la disnea de esfuerzo y las sibilancias, así como sobre los diagnósticos previos compatibles con asma o EPOC50,51. Todas estas preguntas, salvo la relativa a la disnea, figuran en el cuestionario de EPOC recomendado en las guías del IPCRG38 para el diagnóstico de enfermedades respiratorias en atención primaria (Tabla 1) 52. Una vez determinado, por uno u otro método, que una persona está en riesgo de tener una EPOC en fase temprana, debería remitírsele a una evaluación diagnóstica, que quizá exija la intervención de servicios de espirometría especializados. Confirmación del diagnóstico de EPOC rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o ci et y U K El diagnóstico diferencial de la EPOC puede ser complejo. Hay varios trastornos que presentan síntomas, signos y resultados espirométricos semejantes (Tabla 2), como el asma, la bronquiectasia y el carcinoma bronquial1,42. Además, muchos de ellos pueden coexistir con la EPOC, particularmente los asociados al tabaquismo. La mayor parte de las guías recomiendan una radiografía de tórax para apoyar el diagnóstico diferencial (véase la Tabla 2) 1,42,53,54. El asma sigue siendo el diagnóstico diferencial más frecuente y es difícil de distinguir de la EPOC en fase temprana. La diferenciación entre las dos enfermedades se confirma por el cociente FEV1/CVM después de la inhalación de un broncodilatador1,42. Tal como se describió anteriormente, un cociente menor de 0,70 es indicativo de EPOC1. Es importante la broncodilatación con un agonista beta-2 de acción breve, porque si se utiliza la espirometría sin broncodilatación se puede sobrestimar la prevalencia de EPOC en un 27 %55. Para distinguir la EPOC del asma deben tenerse en cuenta, siempre que sea posible, los datos de los antecedentes y de la exploración, empleando métodos tales como el cuestionario para el diagnóstico diferencial de la enfermedad pulmonar obstructiva recomendado en las guías del IPCRG (Tabla 3) 38,56. Tabla 1. Cuestionario de EPOC a utilizar en pacientes con antecedentes indicativos de EPOC y en los que no se sospecha la existencia de asma52. Puntos 40-49 años 50-59 años 60-69 años 70 años o más ¿Cuál es su estatura en metros? ¿Cuál es su peso en kilogramos? Cálculo del IMC < 25,4 5 Cálculo del IMC 25,4-29,7 1 Cálculo del IMC > 29,7 0 ¿Cuál es su índice de consumo de cigarrillos? (1 = una cajetilla diaria durante un año) 0-14 paquetes año 15-24 paquetes año 25-49 paquetes año 50 o más paquetes año 0 2 3 7 ¿Le afecta el tiempo atmosférico a la tos? Sí No 3 0 ¿Tiene alguna vez flemas (esputos) Sí al toser cuando no está resfriado? No 3 0 ¿Suele tener flemas (esputos) al toser cuando se levanta por la mañana? 0 3 C op y ht P ¿Qué edad tiene? rig Sí No 0 4 8 10 ¿Con qué frecuencia tiene Nunca silbidos al respirar? Ocasionalmente o más a menudo 0 4 ¿Tiene o ha tenido alergias? 0 3 Sí No Recomendación actual para el tratamiento de la EPOC en fase temprana Las guías basadas en la evidencia recomiendan un abordaje gradual del tratamiento de la EPOC, combinando intervenciones no farmacológicas y farmacológicas1,42,53,54. Tratamiento no farmacológico Los tratamientos no farmacológicos especialmente importantes para el éxito inicial son la formación del paciente y la prevención de factores de riesgo; sin embargo, no siempre se les ofrecen a los pacientes que se encuentran en la fase temprana de la enfermedad57. La vacunación frente al neumococo y a los virus de la gripe está recomendada en todos los casos1,42,53,54. Lo fundamental en las intervenciones no farmacológicas es la cesación tabáquica, que es esencial para la reducción de la disminución de la función pulmonar y se ha demostrado que es beneficioso incluso en grandes fumadores24,33. Sus efectos beneficiosos, particularmente en la supervivencia y la progresión de la enfermedad, pueden ser menos evidentes en caso de enfermedad más consolidada, y es posible que se restrinjan a los pacientes asintomáticos con afectación más leve y con una alteración cuantificable de la función pulmonar58. Así se demostró en los datos de seguimiento durante un período de Sistema de puntuación: Sume el número total de puntos sobre la base de las respuestas del paciente. • 16 puntos o menos indican un diagnóstico diferente a EPOC, probablemente asma • 17 puntos o más indican un diagnóstico de EPOC PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org 18 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited Diagnóstico y tratamiento más precoces de la EPOC Tabla 3. Cuestionario de diagnóstico diferencial para distinguir entre la EPOC y el asma38,56. Tabla 2. Diagnóstico diferencial de la EPOC*. Comienzo en las primeras etapas de la vida (a menudo en la infancia) Los síntomas varían de un día para otro Síntomas nocturnos y a primera hora de la mañana También hay alergia, rinitis o eccema Antecedentes familiares de asma Limitación del flujo aéreo en gran parte irreversible Insuficiencia cardiaca • congestiva • • Crepitaciones basales finas a la auscultación En la radiografía de tórax se observa dilatación cardiaca y edema pulmonar Las pruebas de función pulmonar indican la existencia de una restricción de volumen, no de limitación del flujo aéreo Bronquiectasia • • • • Grandes volúmenes de esputo purulento Con frecuencia se asocia a infección bacteriana Crepitantes gruesos y timpanismo a la auscultación En la radiografía o en la TC de tórax se observa dilatación de los bronquios y engrosamiento de su pared Tuberculosis • • • • Comienzo en todas las edades En la radiografía de tórax se observa un infiltrado pulmonar Confirmación microbiológica Elevada prevalencia local de la tuberculosis Bronquiolitis obliterativa • • • Comienzo en edades más jóvenes, no fumadores Pueden tener antecedentes de artritis reumatoide o de exposición a humos La TC en espiración presenta áreas hipodensas Panbronquiolitis difusa • • • La mayoría de los pacientes son varones y no fumadores Casi todos tienen sinusitis crónica En la radiografía y en la TCAR de tórax se observan pequeñas opacidades nodulares centrilobulares difusas e insuflación Respuestas posibles Puntos ¿Qué edad tiene? 40-49 años 50-59 años 60-69 años 0 5 9 ¿Cuál es su índice de consumo de cigarrillos? (1 = una cajetilla diaria durante un año) 0-14 paquetes año 15-24 paquetes año 25-49 paquetes año 50 o más paquetes año 0 3 7 9 ¿Ha tosido más en los últimos años? Sí No 0 1 Durante los últimos 3 años, ¿ha Sí tenido problemas respiratorios No que le hayan impedido trabajar o que le hayan mantenido sin salir a la calle, en su casa o en la cama? 0 3 ¿Ha sido hospitalizado alguna vez por problemas respiratorios? Sí No 6 0 ¿Ha tenido con frecuencia en los Sí últimos años dificultad para No respirar? 1 0 Por término medio, cuánta flema Nada o menos de una (esputos) arroja con la tos la cucharada (15 ml o mayor parte de los días? 1/2 onza) al día 1 cucharada (15 ml o 1/2 onza) o más al día 0 Si se resfría, ¿le suele afectar al pecho? Sí No 4 0 ¿Toma algún tratamiento para ayudarle a respirar? Sí No 5 0 U Asma • • • • • • y Comienzo en la edad adulta Los síntomas progresan lentamente Disnea de esfuerzo Limitación del flujo aéreo en gran parte irreversible rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o EPOC • • • • K Signos indicativos ci et Diagnóstico op y rig ht P Sistema de puntuación: Sume el número total de puntos sobre la base de la respuesta del paciente. • 18 puntos o menos indican un diagnóstico de asma • 19 puntos o más indican un diagnóstico de EPOC C 30 años de una cohorte del estudio Seven Countries59, en el que se observaron reducciones significativas de la mortalidad en varones de 40 a 59 años de edad con alteración de la función pulmonar que habían dejado de fumar. El estudio demostró los cambios que es probable que se produzcan en los pacientes tras el cese del tabaquismo; sin embargo, cabe que tales efectos beneficiosos no alcancen a todos y que algunos no experimenten ningún cambio, independientemente del estadio de su EPOC. Todas las guías recomiendan el aumento de la actividad física1,42,53,54. Los programas de ejercicios estructurados mejoran la capacidad de ejercicio en los pacientes más afectados60, al disminuir la insuflación y el condicionamiento muscular; cuando se inicia en las primeras fases de la enfermedad, es probable que el ejercicio mejore la futura discapacidad61. No obstante, es posible que el valor de la actividad física no sea bien comunicado o resulte infravalorado por los médicos prescriptores, o * Estos rasgos tienden a ser característicos de las enfermedades respectivas, pero no aparecen en todos los casos. Por ejemplo, una persona que no ha fumado nunca puede presentar una EPOC (especialmente en los países en desarrollo en los que es posible que otros factores de riesgo sean más importantes que el tabaquismo); el asma puede aparecer en pacientes adultos e incluso en ancianos. TC = tomografía computadorizada; TCAR = tomografía computadorizada de alta resolución. PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org 4 19 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited D. Price y cols. del FEV1 en respuesta al tratamiento de mantenimiento crónico fueron mayores en los pacientes con Estadio II de la GOLD que en los pacientes con Estadios III o IV 31. Las mejoras de la función pulmonar indujeron asimismo mejoras en el riesgo de exacerbaciones29, en el número de exacerbaciones por año29,31 y en las hospitalizaciones causadas por las exacerbaciones29 que fueron mayores asimismo en los pacientes con Estadio II. También los tratamientos farmacológicos de mantenimiento administrados en la EPOC en fase temprana pueden mejorar la tasa de disminución del FEV128-31. En otros análisis secundarios de UPLIFT® se observaron mejoras del FEV1, de la tasa de disminución mencionada después de la administración del broncodilatador y de los síntomas en los pacientes con EPOC menores de 50 años de edad67, así como en los que recibieron tiotropio como tratamiento de mantenimiento de primera línea de la enfermedad68. que lo olviden los propios pacientes, ya que solo una minoría de éstos señalan que han recibido tal consejo57. Las intervenciones en la EPOC en fase temprana han de cambiar sus actitudes ante el tabaquismo y el ejercicio. La mejora funcional a través del ejercicio puede inducir una mejora de la sensación de salud de los pacientes e iniciar un círculo positivo de actividad y bienestar que, en otro caso, constituiría un círculo de deterioro. Tratamiento farmacológico U K El tratamiento farmacológico es crucial para el éxito del tratamiento de la EPOC. En la dificultad respiratoria o en la disminución de la capacidad para el ejercicio, independientemente de la obstrucción de las vías respiratorias, se recomiendan los broncodilatadores de acción breve, usados a demanda1,42,53,54. Para tratar la limitación crónica del flujo aéreo y sus síntomas está recomendado el tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores de acción prolongada (los que se administran regularmente cuando los síntomas son más que intermitentes)1,42,53,54. Las exacerbaciones, si se producen durante el tratamiento de mantenimiento con uno o más broncodilatadores de acción prolongada, se pueden evitar además mediante la administración regular de corticosteroides inhalados1,42,53,54. rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o ci et y Consideraciones para futuras investigaciones sobre el tratamiento de mantenimiento precoz A pesar del aumento del interés por el tratamiento de mantenimiento de la EPOC en fase temprana, hay que seguir trabajando para disponer de guías basadas en la evidencia que consigan evaluar su potencial de manera adecuada. En ensayos futuros podrían investigarse con rigor los efectos combinados del tratamiento farmacológico de mantenimiento, de la formación y de los programas de ejercicios en pacientes con EPOC leve. Además, se necesitan más estudios en pacientes con Estadio I de la GOLD sintomáticos con respecto a la calidad de vida, a la limitación de la actividad y a la respuesta al tratamiento. Podrían realizarse investigaciones en pacientes “con riesgo” de EPOC que les sigan longitudinalmente durante varios años para poder reevaluar la progresión de la enfermedad en el contexto de recientes investigaciones longitudinales diseñadas con finalidades diferentes. La EPOC se asocia con frecuencia a varias comorbilidades, como enfermedades vasculares, osteoporosis, desequilibrios metabólicos y depresión69. Aunque no está totalmente clara la relación causal que pueda existir al respecto, se ha sugerido que la inactividad y la inflamación sistémica forman parte del mecanismo de esas comorbilidades asociadas a la EPOC y pueden estar relacionadas con la evolución natural de la enfermedad14,69-73. Por ejemplo, la incidencia de la enfermedad vascular precoz es mayor en las personas con EPOC que en los fumadores sin EPOC o en los no fumadores74. Las investigaciones centradas en la vinculación entre la EPOC en fase temprana y la aparición de comorbilidades pueden tener un valor clínico considerable. Finalmente, otra cuestión que podía estudiarse es la relativa es la influencia del tratamiento de mantenimiento en comportamientos de los pacientes como los referidos al ejercicio y al tabaquismo. Posibles ventajas e inconvenientes del tratamiento de mantenimiento de la EPOC en fase temprana C op y rig ht P Muchos de los datos en que se basan las guías sobre intervenciones farmacológicas proceden de estudios con tres años de antigüedad por lo menos, realizados muy a menudo en pacientes con EPOC grave. Con todo, hay investigaciones recientes que indican la existencia de mayores efectos beneficiosos cuando la identificación y el tratamiento son precoces29,31,62. Las muchas publicaciones que demuestran las mejoras de la función pulmonar, de la disnea y de la calidad de vida, así como la reducción del riesgo de exacerbaciones y posiblemente la disminución de la tasa de deterioro de la función pulmonar con una intervención farmacológica más precoz van en contra de la opinión pesimista tradicional de que la EPOC es una enfermedad que responde mal al tratamiento63. Lo dicho vale, sobre todo, para la EPOC en fase temprana. El tratamiento broncodilatador de mantenimiento en pacientes con un FEV1 ≥ 50 % previsto (Estadio II de la GOLD) mejora claramente la función pulmonar (FEV1) en comparación con placebo62,64, y lo mismo se aplica a los pacientes con un FEV1 ≥ 60 % previsto65. Se señala asimismo una disminución de la frecuencia de exacerbaciones en pacientes con una EPOC más leve62,64,66. Los subanálisis del estudio UPLIFT® llegaron a conclusiones semejantes. Por ejemplo, las mejoras del FEV1 fueron mayores en pacientes con EPOC en Estadio II de la GOLD29 que en la población total del estudio28. Estos resultados fueron similares a los observados en el estudio TORCH, en el que las mejoras PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org 20 http://www.thepcrj.org Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited rbidities, balances n COPD systemic nism for e to the dence of ompared tigations lopment al value. be to ment on agnosis, References 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009 update. www.goldcopd.com. Last accessed 1-12-2009. 2. Miravitlles M, Soriano JB, Garcia-Rio F, et al. Prevalence of COPD in Spain: impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax 2009;64:863-8. 3. Shahab L, Jarvis MJ, Britton J, West R. Prevalence, diagnosis and relation to tobacco dependence of chronic obstructive pulmonary disease in a nationally representative population sample. Thorax 2006;61:1043-7. http://dx.doi.org/ 10.1136/thx.2006.064410 4. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, Halbert RJ. Misdiagnosis of COPD and asthma in primary care patients 40 years of age and over. J Asthma 2006; 43:75-80. http://dx.doi.org/10.1080/02770900500448738 5. Chang J, Mosenifar Z. Differentiating COPD from asthma in clinical practice. J Intensive Care Med 2007; 6. 7. Zielinski J, Bednarek M, Gorecka D, et al. Increasing COPD awareness. Eur Soriano JB, Ancochea J, Miravitlles M, et al. Recent trends in COPD prevalence in Spain: a repeated cross-sectional survey 1997-2007. Eur Respir J 2009 [Epub K ahead of print]. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small-airway obstruction in U 8. ci et y chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004;350:2645-53. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa032158 Pratt PC, Kilburn KH. A modern concept of the emphysemas based on rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o 9. correlations of structure and function. Hum Pathol 1970;1:443-63. 10. Holme J, Stockley RA. Radiologic and clinical features of COPD patients with discordant pulmonary physiology: lessons from alpha1-antitrypsin deficiency. Chest 2007;132:909-15. http://dx.doi.org/10.1378/chest.07-0341 11. Omori H, Nakashima R, Otsuka N, et al. Emphysema detected by lung cancer screening with low-dose spiral CT: prevalence, and correlation with smoking habits and pulmonary function in Japanese male subjects. Respirology 2006; AHEAD OF PRINT - ARTI 11:205-10. http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2006.00827.x 12. Wagena EJ, Kant I, van Amelsvoort LG, Wouters EF, van Schayck CP, Swaen Earlier and treatment COPD with chronic bronchitis: the GM.diagnosis Risk of depression and anxiety inof employees modifying effect of cigarette smoking. Psychosom Med 2004;66:729-34. http://dx.doi.org/10.1097/01.psy.0000138127.00991.cf 13. Katz P, Julian L, Omachi TA, et al. The impact of disability on depression among individuals with COPD. Chest 2009;137:838-45. xx Lindberg A, Larsson LG, Ronmark E, Jonsson AC, Larsson K, Lundback B. 14. Decline in FEV1 in relation to incident chronic obstructive pulmonary disease in rig ht P the manuscript’s development. The authors received no compensation related to the development of the manuscript. Declaraciones de conflictos de intereses PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL David Price tiene www.thepcrj.org acuerdos de asesoría con Aerocrine, Boehringer Ingelheim, Dey Conflict of interest declarations Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Merck, Sharpe and Dohme, Novartis, ScheringDavid has Ha consultant Boehringer Dey PloughPrice y Teva. recibido arrangements becas y apoyowith paraAerocrine, la investigación sobre Ingelheim, enfermedades Pharmaceuticals, GlaxoSmithKline, Merck, and Dohme, Novartis,Boehringer Scheringrespiratorias del National Health Service delSharpe RU, Aerocrine, AstraZeneca, Plough andGlaxoSmithKline, Teva. He has received grants and research Novartis, support Pfizer, for research in Ingelheim, Merck, Sharpe and Dohme, Schering respiratory diseaseHafrom National Health Aerocrine, AstraZeneca, Plough y Teva. dadoUKconferencias para Service, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Merck,Pfizer Sharpe and Dohme, Novartis, GlaxoSmithKline, Merck, Sharpe and Dohme, y Teva. Daryl Freeman noPfizer, tiene Schering Plough and farmacéuticas. Teva. He has Ha spoken for honorarios Boehringerpor Ingelheim, Chiesi, acciones de empresas recibido conferencias en GlaxoSmithKline, Merck,por Sharpe and Dohme, Pfizer and Teva. Daryl Freeman has no reuniones patrocinadas las siguientes empresas comercializadoras de productos shares in pharmaceutical companies. She has received speaker's honoraria para enfermedades respiratorias: AstraZeneca, Boehringer Ingelheim for y speaking at sponsored meetings the por following companies marketing GlaxoSmithKline. También ha recibido from honorarios su participación en grupos aserespiratory products: AstraZeneca, Ingelheim, GlaxoSmithKline. She has sores de AstraZeneca, así comoBoehringer ayuda para proyectos de investigación de received honoraria for advisory panels with AstraZeneca, help with research AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y GlaxoSmithKline. Daryland recibe financiación por projects AstraZeneca, Boehringer Ingelheim andy recientemente GlaxoSmithKline. Daryl un puestofrom clínico en AstraZeneca y Boehringer Ingelheim, Nycomed receives funding for a clinical from AstraZeneca Boehringer Ingelheim, and y Boehringer Ingelheim le han post financiado su asistencia & a una conferencia internaciohas been funded to attend international formativa conference Nycomedde & nal. recently Jennifer Cleland ha recibido becas an de investigación sinby condiciones Boehringer Ingelheim. yJennifer Cleland has received unconditional educational Pfizer, GlaxoSmithKline Boehringer Ingelheim. Alan Kaplan ha asesorado o ha traresearch grants from Pfizer, GlaxoSmithKline andBayer, Boehringer Ingelheim. Alan bajado con las empresas siguientes: AstraZeneca, Boehringer Ingeleheim, Kaplan has worked or consulted for the following AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Merck Frost, Novartis, Nycomed, companies: Pfizer, Purdue y Talecris. Bayer, Frank Boehringer Ingeleheim, Merck Frost, Novartis, Nycomed, Pfizer, Cerasoli es empleado de GlaxoSmithKline, Pfizer Inc. Purdue, and Talecris. Frank Cerasoli is an employee of Pfizer Inc. http://dx.doi.org/10.1177/ Respir J 2006;27:833-52. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00025905 Agradecimientos Acknowlegements Los autores desean expresar su reconocimiento al Dr. Bartolome Celli por su valiosa The authors wouldde like to acknowledge for his valuable input ayuda y aportación ideas durante la faseDrdeBartolome concepciónCelli de este artículo. and contribution of ideas the concept stage ofDavid this manuscript. Prestaron ayuda paraduring la redacción y corrección Macari, PhD, y Claire Writing and editorial assistance was providedpara by David Macari, por PhDBoehringer and Claire Scarborough, PhD, de PAREXEL, que fue contratada estos servicios Scarborough, of PAREXEL, was contracted Boehringer Ingelheim for Ingelheim. LosPhD autores cumplen which los criterios de autoríaby que recomienda el Comité Internacional deThe Directores Revistas Médicas (ICMJE) y son totalmente responsathese services. authorsdemeet criteria for authorship as recommended by the bles del contenido íntegro y of de las decisiones de redacción, participaron todasfully las International Committee Medical Journal Editors (ICMJE) andenwere fases de elaboración del artículo y no recibieron por and ello ninguna compensación. responsible for all content and editorial decisions, were involved at all stages of 22:300-09. 0885066607304445 risk of COPD, who often present for other ailments. RINT - ARTICLE IN PRESS a cohort with respiratory symptoms. COPD 2007;4:5-13. op y 15. van der Molen T, Willemse BWM, Schokker S, Ten Hacken NHT, Postma DS, Copyright PCRS-UK, reproduction prohibited C ntenance gement hermore, ptomatic activity tions in tudinally n be retigations Purdue, and Talecris. Frank Cerasoli is an employee of Pfizer Inc. early vascular disease is increased in people with COPD compared with smokers without COPD or non-smokers.74 Investigations that focus onythe link between COPDdeand the development Diagnóstico tratamiento másearly precoces la EPOC of co-morbid conditions may be of considerable clinical value. Finally, another important question for study may be to determine the impact of the use of maintenance treatment on Conclusiones patient behaviours such as exercise smoking. el diagnóstico Hay cada vez más evidencias de queand la detección, y el tratamiento de mantenimiento precoces de la EPOC, junto con la cesación tabáquica y el ejercicio, pueden ayudar al mejor Conclusions control de los síntomas, de la progresión la enfermedad (ya Mounting evidence suggests that early de detection, diagnosis, sea y de los resultados en la EPOC. andespirométrica maintenanceo sintomática) treatment of COPD, alongside smoking Habría queand realizar investigaciones rigurosas y específicas cessation exercise, may helpclínicas provide the best symptom para comprobar esta hipótesis y consolidar tales evidencias. control, disease progression (whether spirometric or Debería considerarse el diagnóstico la EPOC como un symptomatic) and outcomes in precoz COPD.deSpecific, rigorous, componente esencial detesting su tratamiento; la atención primaria clinical investigations this hypothesis should now es be el ámbito clínico más pragmático el que podría conducted to solidify the existingenevidence. Early conseguirse. diagnosis of La vía más práctica de conseguir un diagnóstico precoz COPD should be viewed as an essential component of puede COPD ser la identificación con factores de riesgo y síncare; primary carede is los thepacientes most pragmatic clinical setting in tomas Paraachieved. ello se requiere un cambio deof actitud en which de thisEPOC. can be Case identification patients los médicos pacientes, como un aumento la sensiwith COPDy en risklosfactors andasísymptoms may bedethe most bilización respecto a la EPOC. El reconocimiento de los síntomas practical way to achieve early diagnosis. This requires de la enfermedad, incluidas las limitaciones la actividad changing attitudes of both physicians leves and de patients, and física, como otrosofque se pasan por alto en primeras fases, raisingasíawareness COPD. Recognition of sus COPD symptoms, debe estarmild en lalimitations primera línea pensamiento al including of del physical activity, de as los wellmédicos as others examinar a los pacientes con riesgo de EPOC que a menudo which are overlooked in early disease, needs to be at the consultan otras enfermedades. forefront por of physicians’ minds when examining patients at 1. 3. life 33. Anth and impaired quality of life in COPD GOLD stage 0: a pilot study. COPD 2007; 4:313-20. estimation of incidence and burden in primary care. Prim Care Resp J 2006; 15:346-53. http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2006.08.009 Shahab L, Jarvis MJ, Britton J, West R. Prevalence, diagnosis and relation to decline in COPD: new insights in current and ex-smokers. Respir Med 2007; 101:1305-312. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2006.10.012 19. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic pulmonary disease. Thorax representative population sample. Thorax 2006;61:1043-7. http://dx.doi.org/ dete 2005 2002;57:847-52. patie 2001 36. Price iden 18:2 37. Soria obst 20. Andersson F, Borg S, Jansson SA, et al. The costs of exacerbations in chronic http: obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med 2002;96:700-08. 38. Levy http://dx.doi.org/10.1053/rmed.2002.1334 21. Niewoehner DE. The impact of severe exacerbations on quality of life and the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2006; 21 119:38-45. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.08.006 22. Langsetmo L, Platt RW, Ernst P, Bourbeau J. Underreporting exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in a longitudinal cohort. Am J Respir Crit http://www.thepcrj.org 1290OC tobacco dependence of chronic obstructive pulmonary disease in a nationally 166: 35. Spen 18. Makris D, Moschandreas J, Damianaki A, et al. Exacerbations and lung function obstructive Heal 34. Oga 17. O'Reilly JF, Williams AE, Holt K, Rice L. Defining COPD exacerbations: impact on Miravitlles M, Soriano JB, Garcia-Rio F, et al. Prevalence of COPD in Spain: impactCARE of undiagnosed COPD on quality PRIMARY RESPIRATORY JOURNAL of life and daily life activities. Thorax www. thepcrj.org 2009;64:863-8. Roch http: 10.1186/1477-7525-1-13 diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary 2. from 32. Bride Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003;1:1-10. http://dx.doi.org/ 16. Maleki-Yazdi MR, Lewczuk CK, Haddon JM, Choudry N, Ryan N. Early detection Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the disease. 2009 update. www.goldcopd.com. Last accessed 1-12-2009. prop Juniper EF. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD http://dx.doi.org/10.1136/thorax.57.10.847 Bibliografía References http: 31. Jenk Care Med 2008;177:396-401. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200708- Prim disea http: 39. van dete popu Resp 40. Zielin Thorax obstructive pulmonary disease. http://dx.doi.org/10.1136/thorax.57.10.847 2002;57:847-52. 37. Soriano JB, Zielinski J, Price D. Screening early detection of chronic obstructive pulmonary disease. for and Lancet 2009;374:721-32. pulmonary disease. Lancet 2009;374:721-32. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61290-3 Copyright PCRS-UK - reproduction38. obstructive prohibited http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61290-3 Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International 20. http://dx.doi.org/10.1136/thorax.57.10.847 Andersson F, Borg S, Jansson SA, et al. The costs of exacerbations in chronic 20. Andersson S, Jansson SA, et(COPD). al. The costs of exacerbations in chronic obstructiveF, Borg pulmonary disease Respir Med 2002;96:700-08. D. Price y cols. obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med 2002;96:700-08. http://dx.doi.org/10.1053/rmed.2002.1334 38. Levy ML, Care Fletcher M, PriceGroup DB, Hausen Halbert RJ, diagnosis Yawn BP. of International Primary Respiratory (IPCRG)T, Guidelines: respiratory 21. http://dx.doi.org/10.1053/rmed.2002.1334 Niewoehner DE. The impact of severe exacerbations on quality of life and the 21. Niewoehner DE. of Thechronic impactobstructive of severe exacerbations on quality and2006; the clinical course pulmonary disease. AmofJ life Med Primary diagnosis of respiratory diseasesCareinRespiratory primary Group care. (IPCRG) Prim Guidelines: Care Resp J 2006;15:20-34. diseases in primary care. Prim Care Resp J 2006;15:20-34. http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2005.10.004 clinical course of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2006; 119:38-45. http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.08.006 22. 119:38-45. Langsetmo http://dx.doi.org/10.1016/j.amjmed.2006.08.006 L, Platt RW, Ernst P, Bourbeau J. Underreporting exacerbation of 22. Langsetmo L, Platt RW, Ernst P,disease Bourbeau J. Underreporting of chronic obstructive pulmonary in a longitudinal cohort.exacerbation Am J Respir Crit 39. http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2005.10.004 van den Boom G, van Schayck CP, Rutten-van Molken MPMH, et al. Active 39. van den Boom G, vanobstructive Schayck CP, Rutten-van Molken MPMH, inetthe al. general Active detection of chronic pulmonary diseas and asthma chronic obstructive pulmonary diseasehttp://dx.doi.org/10.1164/rccm.200708in a longitudinal cohort. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:396-401. Care Med 2008;177:396-401. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.2007081290OC 23. 1290OC Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 23. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977;1:1645-8. 24. 1977;1:1645-8. Scanlon PD, Connett JE, Waller LA, et al. Smoking cessation and lung function 24. Scanlon PD, Connett JE, Wallerobstructive LA, et al. Smoking cessation function in mild-to-moderate chronic pulmonary disease.and Thelung Lung Health detection of Results chronic and obstructive pulmonary diseasofand the general population. economic consequences the asthma DIMCA in program. Am J population. Results and1998;158:1730-8. economic consequences of the DIMCA program. Am J Respir Crit Care Med CritJ,Care Med 1998;158:1730-8. 40. Respir Zielinski Bednarek M. Know the Age of Your Lung Study Group. Early 40. Zielinski Bednarek Know the Age ofusing Your spirometric Lung Study Group. Chest Early detectionJ, of COPD in M. a high-risk population screening. detection of COPDhttp://dx.doi.org/10.1378/chest.119.3.731 in a high-risk population using spirometric screening. Chest 2001;119:731-6. 41. 2001;119:731-6. van den Boom G,http://dx.doi.org/10.1378/chest.119.3.731 Rutten-van Molken MP, Folgering H, van Weel C, van Schayck 41. van G, Rutten-van Molken MP, Folgering H, van Weel C, van Schayck CP. den TheBoom economic effects of screening for obstructive airway disease: an CP. The economic screening for obstructive airway disease: an economic analysis effects of theofDIMCA program. Prev Med 2000;30:302-08. economic analysis of the DIMCA program. Prev Med 2000;30:302-08. http://dx.doi.org/10.1006/pmed.2000.0633 inStudy. mild-to-moderate chronic pulmonary disease. The Lung Health Am J Respir Crit Care obstructive Med 2000;161:381-90. inhaled in mild controlled and moderate pulmonary disease:budesonide a randomised trial.chronic Lancetobstructive 1999;353:1819-23. disease: a randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1819-23. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(98)10019-3 26. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(98)10019-3 Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long-term treatment with inhaled 26. Pauwels RA, Lofdahl CG,with Laitinen et al.obstructive Long-term pulmonary treatment with inhaled budesonide in persons mild LA, chronic disease who budesonide persons with Nmild chronic disease who continue in smoking. Engl obstructive J Med pulmonary 1999;340:1948-53. continue smoking. N Engl J Med 1999;340:1948-53. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199906243402503 primary care: screening by invitation of smokers aged 40 to 55 years. Br J Gen Pract 2004;54:201-06. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00066607 45. 2008;31:197-203. Lusuardi M, De Benedetto F, Paggiaro P, et al. A randomized controlled trial on 45. Lusuardi M, De Benedetto F, Paggiaro P, in et standard al. A randomized controlled trialfrom on office spirometry in asthma and COPD general practice: data ci et y U Randomised, double blind, to placebo study of fluticasone in patients with moderate severe controlled chronic obstructive pulmonary propionate disease: the inISOLDE patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the trial. BMJ 2000;320:1297-303. rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o office spirometry in asthma and COPD in standardevaluation general practice: data from spirometry in Asthma and COPD: a comparative Italian study. Chest spirometry in Asthma and COPD: a comparative evaluation Italian study. Chest 2006;129:844-52. http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.4.844 obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805800 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0805800 29. Decramer M, Celli B, Kesten S, Lystig T, Mehra S, Tashkin DP. Effect of 29. Decramer M, Celli B, Kesten S, Lystig T, Mehra S, Tashkin DP. Effect of tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive tiotropium on outcomes in patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised pulmonary disease (UPLIFT): a prespecified subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1171-8. http://dx.doi.org/10.1016/S0140controlled trial. Lancet 2009;374:1171-8. http://dx.doi.org/10.1016/S01406736(09)61298-8 6736(09)61298-8 30. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of 30. Celli BR, Thomas NE, Anderson JA, et al. Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease: results from the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-8. the TORCH study. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:332-8. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200712-1869OC http://dx.doi.org/10.1378/chest.129.4.844 46. 2006;129:844-52. Calverley PM, Nordyke RJ, Halbert RJ, Isonaka S, Nonikov D. Development of a 46. Calverley PM, Nordyke RJ, Halbert RJ, Isonaka S, Nonikov D. Development of a population-based screening questionnaire for COPD. COPD 2005;2:225-32. population-based screening questionnaire for COPD. COPD 2005;2:225-32. 47. van Schayck CP, Loozen JMC, Wagena E, Akkermans RP, Wesseling GJ. 47. van Schayck CP, Loozen JMC, Wagena E, Akkermans RP, Wesseling GJ. Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary Detecting patients at a high risk of developing chronic obstructive pulmonary disease in general practice: cross sectional case finding study. Br Med J 2002; disease in general practice: cross sectional case finding study. Br Med J 2002; 324:1370-4. 324:1370-4. D Price et al. C, Levy M, Chen J, Isonaka S, Halbert R. Coodinated diagnostic 48. van Schayck 48. van Schayck C, Levy M, Chen J, Isonaka S, Halbert R. Coodinated diagnostic approach for adult obstructive lung disease in primary care. Prim Care Resp J approach for adult obstructive lung disease in primary care. Prim Care Resp J 2004;13:218-21. http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2004.07.001 2004;13:218-21. http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2004.07.001 49. Price DB, Tinkelman DG, Nordyke RJ, Isonaka S, Halbert RJ, for the COPD 31. JenkinsCARE CR, Jones PW, Calverley PM, et al. Efficacy of salmeterol/fluticasone PRIMARY RESPIRATORY JOURNAL PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www.thepcrj.org propionate by GOLD stage of chronic obstructive pulmonary disease: analysis www.thepcrj.org from the randomised, placebo-controlled TORCH study. Respir Res 2009;10:59. xx xx diagnostic ht P dback B. accessedO. 16Early July detection 2010. 43. http://guidance.nice.org.uk/CG101. Stratelis G, Jakobsson P, Molstad S,Last Zetterstrom of COPD in 43. Stratelis Jakobsson P, by Molstad S, Zetterstrom Early of COPD in primary G, care: screening invitation of smokersO. aged 40detection to 55 years. Br J Gen 2004;54:201-06. 44. Pract Derom E, van Weel C, Liistro G, et al. Primary care spirometry. Eur Respir J 44. Derom E, van Weelhttp://dx.doi.org/10.1183/09031936.00066607 C, Liistro G, et al. Primary care spirometry. Eur Respir J 2008;31:197-203. NT - ARTICLE IN PRESS disease in disease: of chroniccare. obstructive in adults in primary management and secondary 2010 pulmonary update. disease Available from: primary and secondary care.Last2010 update. Available from: http://guidance.nice.org.uk/CG101. accessed 16 July 2010. 27. http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199906243402503 Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. 27. Burge PS, Calverley PW, Spencer study S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, doublePMA, blind, Jones placebo controlled of fluticasone propionate 28. ISOLDE Tashkintrial. DP, BMJ Celli2000;320:1297-303. B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic 28. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. AN 4-year of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Engl trial J Med 2008;359:1543-54. n among 42. http://dx.doi.org/10.1006/pmed.2000.0633 National Institute for Clinical Excellence. Chronic obstructive pulmonary 42. National Institute for of Clinical Excellence. obstructive pulmonary disease: management chronic obstructiveChronic pulmonary disease in adults in K J Respir Crit Care Med 2000;161:381-90. 25. Study. VestboAm J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of 25. Vestbo Sorensen T, Lange Brix A, Torre P, Viskum Long-termpulmonary effect of inhaledJ, budesonide in mildP, and moderate chronic K. obstructive rig Rochat T. Long-term decline in lung function, utilisation of care and quality of al COPD life x.doi.org/ http://dx.doi.org/10.1136/thx.2007.093724 stage 1 Thorax COPD. op y GOLD 2008;63:768-74. Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; PD 2007; 166:675-9. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.2112096 34. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T, Mishima M. Exercise capacity mpact on deterioration in patients with COPD: longitudinal evaluation over 5 years. Chest p J 2006; 2005;128:62-9. http://dx.doi.org/10.1378/chest.128.1.62 35. Spencer S, Calverley PMA, Burge PS, Jones PW. Health status deterioration in function ed 2007; 50. Freeman D, Nordyke RJ, Isonaka S, et al. Questions for COPD diagnostic http:// Med 2005;99:1311-18. 63. Celli B 36. Price D, Crockett A, Arne M, et al. Spirometry in primary care case- ationship chronic :847-52. n chronic :700-08. e and the ed 2006; bation of espir Crit 200708- Br Med J 18:216-23. http://dx.doi.org/10.4104/pcrj.2009.00055 37. Soriano JB, Zielinski J, Price D. Screening for and early detection of chronic pulmonary Lancet disease. the Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory primary in prim care. Prim Care Resp J http://dx.doi.org/10.1016/j.pcrj.2005.10.004 detection of chronic obstructive pulmonary diseas and asthma in the general PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL population. Results and economic consequences of the DIMCA program. Am J www. thepcrj.org Respir Crit Care Med 1998;158:1730-8. 40. Zielinski J, Bednarek M. Know the Age of Your Lung Study Group. Early general practice setting. Respirology tiotrop 52. Price DB, Tinkelman DG, Halbert RJ, et al. Symptom-based questionnaire for http:// identifying COPD in smokers. Respiration diseas 2006;73:285-95. http://dx.doi.org/10.1159/000090142 65. Johans Bronch 53. O'Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A, et al. Canadian Thoracic Society Prim C recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease - 66. Dusser 2008 update. Can Respir J 2008;15 Suppl A:1A-8A. airflow 54. Celli BR, MacNee W, and committee members. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004;23:932-46. http://dx.doi.org/10.1183/ 09031936.04.00014304 55. Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Gulsvik A. Implications of reversibility patien Respir 68. Trooste disease: a community study. Thorax 2005;60:842-7. http://dx.doi.org/ mainte Am J R 10.1136/thx.2005.043943 56. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, et al. Symptom-based questionnaire for differentiating COPD and asthma. Respiration 2006;73:296-305. http://dx.doi.org/10.1159/000090141 57. Hyland ME, Jones RC, Hanney KE. The Lung Information Needs Questionnaire: 22 http:// 67. Morice testing on prevalence and risk factors for chronic obstructive pulmonary Development, preliminary validation and findings. Respir Med 2006;100:180716. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2006.01.018 58. Anthonisen NR. Smoking, lung function, and mortality. Thorax 2000;55:72934. http://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.9.729 59. Pelkonen M, Tukiainen H, Tervahauta M, et al. Pulmonary function, smoking http://www.thepcrj.org detection of COPD in a high-risk population using spirometric screening. Chest http:// 64. Beeh K 2005;10:323-33. 2006;15:20-34. 39. van den Boom G, van Schayck CP, Rutten-van Molken MPMH, et al. Active eviden http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2005.00720.x 2009;374:721-32. 38. Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International in 2006;129:1531-9. Comparison of existing symptom-based questionnaires for identifying COPD in http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61290-3 diseases Chest 51. van Schayck CP, Halbert RJ, Nordyke RJ, Isonaka S, Maroni J, Nonikov D. identification, diagnosis and management of COPD. Prim Care Resp J 2009; obstructive questionnaires. 10.1378/chest.129.6.1531 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:122-8. 10.101 62. Freem 33. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP. Smoking and lung function of Lung detection manag http://dx.doi.org/ C modified Questionnaire Study Group. Scoring system and clinical application of COPD screening in a primary care setting. Respir Copyright PCRS-UK, PCRS-UK, reproduction reproduction prohibited Copyright prohibited http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2005.02.037 32. Bridevaux PO, Gerbase MW, Probst-Hensch NM, Schindler C, Gaspoz JM, stma DS, in AHEAD OF PRINT - ARTIC 69. Crocke Int J C 70. Decram conseq interve 71. Fabbri Eur Re 72. Watz Extrap on prevalence andRJ,risk factorsRJ,forIsonaka chronicS, obstructive pulmonary 51. testing van Schayck CP, Halbert Nordyke Maroni J, Nonikov D. 68. Troosters T, Kesten S, Burkhart D, et al. Effectiveness of tiotropium as first http://dx.doi.org/10.1513/pats.200510-111JH 10.1136/thx.2005.043943 the general practice setting. Respirology 2005;10:323-33. Diagnóstico y tratamiento más precoces de la EPOC 56. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, et al. Symptom-based questionnaire for http://dx.doi.org/10.1111/j.1440-1843.2005.00720.x COPD and asthma. Respiration 2006;73:296-305. 52. differentiating Price DB, Tinkelman DG, Halbert RJ, et al. Symptom-based questionnaire for Am J Respir bromide Crit Care (Spiriva) Med 2009;179, A2467. tiotropium in patients with chronic-obstructive pulmonary 69. Crockett Price D. in COPD – more than2006;60:341-6. a coincidence. disease AJ, (COPD) of Co-morbid different disease severities]. Pneumologie Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2:399-400. http://dx.doi.org/10.1055/s-2005-919145 disease: a community study. Thoraxquestionnaires 2005;60:842-7. http://dx.doi.org/ maintenance drug patients with COPD. Secondary of the trial. Comparison of existing symptom-based for identifying COPD in 64. Beeh KM, Beier J, in Buhl R, Stark-Lorenzen P, Gerken analysis F, Metzdorf N.UPLIFT [Efficacy of Copyright PCRS-UK - reproduction prohibited 2006;73:285-95. 65. Decramer JohanssonM,G,Rennard Lindberg A, Romberg K, COPD Nordstrom L, Gerken F, Roquet A. 70. S, Troosters T, et al. as a lung disease with systemic http://dx.doi.org/10.1159/000090142 57. Hyland ME, Jones RC, Hanney KE. The Lung Information Needs Questionnaire: 53. Development, O'Donnell DE,preliminary Hernandez P, Kaplan et al. Respir Canadian Thoracic Society validation and A, findings. Med 2006;100:1807recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease 16. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2006.01.018 Bronchodilator efficacy ofimpact, tiotropium in patients with to moderate consequences--clinical mechanisms, andmild potential for COPD. early Prim Care Resp J 2008;17:169-75. intervention. COPD 2008;5:235-56.http://dx.doi.org/10.3132/pcrj.2008.00037 identifying COPD in smokers. http://dx.doi.org/10.1159/000090141 Respiration 2008 update. Respir J lung 2008;15 Suppland A:1A-8A. 58. Anthonisen NR.Can Smoking, function, mortality. Thorax 2000;55:72954. 34. Cellihttp://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.9.729 BR, MacNee W, and committee members. Standards for the diagnosis and treatmentM, of patients a summary of the ATS/ERS function, position paper. Eur 59. Pelkonen Tukiainenwith H, COPD: Tervahauta M, et al. Pulmonary smoking Respir J 2004;23:932-46. http://dx.doi.org/10.1183/ 09031936.04.00014304 cessation and 30 year mortality in middle aged Finnish men. Thorax 2000;55: 55. 746-50. Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Gulsvik A. Implications of reversibility http://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.9.746 testing on risk CB, factors for TJJr, chronic obstructive pulmonary 60. Casaburi R, prevalence Kukafka D, and Cooper Witek Kesten S. Improvement in disease: a community study. Thorax 2005;60:842-7. http://dx.doi.org/ exercise tolerance with the combination of tiotropium and pulmonary RINT - ARTICLE IN PRESS 10.1136/thx.2005.043943 Nonikov D. ng COPD in 10:323-33. onnaire for 73:285-95. U K Am J Respir Crit Care Med 2009;179, A2467. rehabilitation in patients with COPD. Chest 2005;127:809-17. obstructive pulmonary disease. J Physiol Pharmacol 2008;59 Suppl 6:297-301. 56. Tinkelman DG, Price DB, Nordyke RJ, et al. Symptom-based questionnaire for 69. Crockett AJ, Price D. Co-morbid disease in COPD – more than a coincidence. http://dx.doi.org/10.1378/chest.127.3.809 74. Eickhoff P, Kiss D, Kohansal R, Valipour A, Geyer K, Burghuber C. Endothelial differentiating COPD and asthma. Respiration 2006;73:296-305. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2:399-400. 61. Price D, Freeman D, Kaplan A, Ostrem A, Reid J, Molen T. Progressive dysfunction in stable COPD - a link between systemic inflammation and http://dx.doi.org/10.1159/000090141 70. Decramer M, Rennard S, Troosters T, et al. COPD as a lung disease with systemic breathlessness in COPD - the role of hyperinflation and its pharmacological cardiovascular morbidity? Eur Respir J 2006;28 Suppl 50:116s. 57. Hyland ME, Jones RC, Hanney KE. The Lung Information Needs Questionnaire: consequences--clinical impact, mechanisms, and potential for early management. Prim Care Resp J 2005;14:285-93. http://dx.doi.org/ Development, preliminary validation and findings. Respir Med 2006;100:1807intervention. COPD 2008;5:235-56. 10.1016/j.pcrj.2005.08.005 Available online at http://www.thepcrj.org 16. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2006.01.018 71. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. 62. Freeman D, Lee A, Price D. Efficacy and safety of tiotropium in COPD patients 58. Anthonisen NR. Smoking, lung function, and mortality. Thorax 2000;55:729Eur Respir J 2008;31:204-12. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114307 in primary care – the SPiRiva Usual CarE (SPRUCE) study. Respir Res 2007;8:45 34. http://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.9.729 72. Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T, Magnussen H. http://dx.doi.org/10.1186/1465-9921-8-45 59. Pelkonen M, Tukiainen H, Tervahauta M, et al. Pulmonary function, smoking Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical 63. Celli BR. Chronic obstructive pulmonary disease: from unjustified nihilism to cessation and 30 year mortality in middle aged Finnish men. Thorax 2000;55: activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:743-51. evidence-based optimism. Proc Am Thorac Soc 2006;3:58-65. 746-50. http://dx.doi.org/10.1136/thorax.55.9.746 http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200707-1011OC y diagnostic 9:1311-18. Respir Med 2010 [Epub ahead of print]. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200707-1011OC 68. Grabicki TroostersM, T, Kesten D, et al. tiotropium as 73. Parysek S,H,Burkhart Batura-Gabryel H, Effectiveness Brodnicka I. of Comorbidities as first an maintenance drug in patients with COPD. Secondary analysis of the UPLIFT trial. element of multidimensional prognostic assessment of patients with chronic 60. http://dx.doi.org/10.1513/pats.200510-111JH Casaburi R, Kukafka D, Cooper CB, Witek TJJr, Kesten S. Improvement in 64. Beeh KM, tolerance Beier J, Buhl R, Stark-Lorenzen P, Gerken F, Metzdorfand N. [Efficacy of exercise with the combination of tiotropium pulmonary ci et dx.doi.org/ http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00062705 72. Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T, Magnussen H. 67. Extrapulmonary Morice AH, Cellieffects B, Kesten S, Lystigobstructive T, Tashkin D, Decramerdisease M. COPD young of chronic pulmonary on in physical patients: A pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT). activity: a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:743-51. 73. Grabicki M, Parysek H, Batura-Gabryel H, Brodnicka I. Comorbidities as an rim R a ep ry ro C du ar ct e R io e n sp pr ir oh at ib ory ite S d o the COPD n of COPD 66. Fabbri DusserLM, D, Bravo Iacono P. The of tiotropium on exacerbations and 71. Luppi F,ML, Beghe B, Rabe KF.effect Complex chronic comorbidities of COPD. airflow patients withhttp://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114307 COPD. Eur Respir J 2006;27:547-55. Eur Respir in J 2008;31:204-12. tiotropium bromide with chronic-obstructive pulmonary rehabilitation in (Spiriva) patientsin patients with COPD. Chest 2005;127:809-17. disease (COPD) of different severities]. Pneumologie 2006;60:341-6. http://dx.doi.org/10.1378/chest.127.3.809 element of multidimensional prognostic assessment of patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Physiol Pharmacol 2008;59 Suppl 6:297-301. 74. Eickhoff P, Kiss D, Kohansal R, Valipour A, Geyer K, Burghuber C. Endothelial 61. http://dx.doi.org/10.1055/s-2005-919145 Price D, Freeman D, Kaplan A, Ostrem A, Reid J, Molen T. Progressive 65. Johansson G, Lindberg Romberg Nordstrom L,and Gerken F, Roquet A. breathlessness in COPDA,- the role ofK,hyperinflation its pharmacological dysfunction in stable COPD - a link between systemic inflammation and cardiovascular morbidity? Eur Respir J 2006;28 Suppl 50:116s. Bronchodilator efficacy of tiotropium in patients with mild to moderate COPD. cic Society ry disease - Prim Care Resp J 2008;17:169-75. http://dx.doi.org/10.3132/pcrj.2008.00037 Available online at http://www.thepcrj.org 66. Dusser D, Bravo ML, Iacono P. The effect of tiotropium on exacerbations and airflow gnosis and n paper. Eur 00014304 in patients with COPD. Eur Disponible en línea en http://www.thepcrj.org Respir J 2006;27:547-55. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.06.00062705 67. Morice AH, Celli B, Kesten S, Lystig T, Tashkin D, Decramer M. COPD in young patients: A pre-specified analysis of the four-year trial of tiotropium (UPLIFT). onnaire for 69. Crockett AJ, Price D. Co-morbid disease in COPD – more than a coincidence. pulmonary Am J Respir Crit Care Med 2009;179, A2467. rig Copyright PCRS-UK, reproduction prohibited Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2:399-400. op y 3:296-305. xx ht P dx.doi.org/ Respir Med 2010 [Epub ahead of print]. PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL 68. Troosters T, Kesten S, Burkhart D, et al. Effectiveness of tiotropium as first www.thepcrj.org maintenance drug in patients with COPD. Secondary analysis of the UPLIFT trial. reversibility 70. Decramer M, Rennard S, Troosters T, et al. COPD as a lung disease with systemic 100:1807- consequences--clinical impact, mechanisms, and potential for early C estionnaire: intervention. COPD 2008;5:235-56. 71. Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Complex chronic comorbidities of COPD. 00;55:729- Eur Respir J 2008;31:204-12. http://dx.doi.org/10.1183/09031936.00114307 72. Watz H, Waschki B, Boehme C, Claussen M, Meyer T, Magnussen H. n, smoking Extrapulmonary effects of chronic obstructive pulmonary disease on physical 2000;55: activity:CARE a cross-sectional study. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:743-51. PRIMARY RESPIRATORY JOURNAL www.thepcrj.org http://dx.doi.org/10.1164/rccm.200707-1011OC ovement in 73. Grabicki M, Parysek H, Batura-Gabryel H, Brodnicka I. Comorbidities as an pulmonary element of multidimensional prognostic assessment of patients with chronic 27:809-17. obstructive pulmonary disease. J Physiol Pharmacol 2008;59 Suppl 6:297-301. Progressive macological xx Copyright PCRS-UK, reproduction prohibited 74. Eickhoff P, Kiss D, Kohansal R, Valipour A, Geyer K, Burghuber C. Endothelial dysfunction in stable COPD - a link between systemic inflammation and cardiovascular morbidity? Eur Respir J 2006;28 Suppl 50:116s. line at http://www.thepcrj.org PRIMARY CARE RESPIRATORY JOURNAL www. thepcrj.org 23 http://www.thepcrj.org