Uso racional de los medicamentos - katharsismedicina
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© Texto: Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria © Coordinadores: Ermengol Sempere Verdú y Cristina Vivas Maiques © Edición: OBRAPROPIA, S.L. G. V. Marqués del Turia, 38 - 8 46005 VALENCIA Impreso en España por: Diazotec, S.A. Primera edición: noviembre 2011 Queda prohibida, salvo excepción prevista en la ley, cualquier forma de reproducción, distribución, comunicación pública y transformación de esta obra sin contar con la autorización de los titulares de la propiedad intelectual. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de un delito contra la propiedad intelectual (arts. 270 y ss. del Código Penal) www.obrapropia.com ÍNDICE AUTORES 7 PRÓLOGO 9 Capítulo 1. INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO DE USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO E. Sempere Verdú 11 Capítulo 2. BIOÉTICA DE LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS RELACIONES CON LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA V. Alborch Bataller 39 Capítulo 3. NUEVOS MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS EN LOS ÚLTIMOS CINCO AÑOS Ó. Pérez Quintana, A. Bayón Rueda 53 Capítulo 4. FUENTES DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS D. Tórtola Graner 69 Capítulo 5. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. SU RELEVANCIA CLÍNICA F. J. Morales-Olivas Capítulo 6. REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS J.M. Soler Torró Capítulo 7. CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO V. Palop Larrea 83 97 105 Capítulo 8. USO DE MEDICAMENTOS EN EL ANCIANO A. Yagüe Canet Capítulo 9. UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL (IR). NEFROTOXICIDAD POR FÁRMACOS C. Vivas Maiques Capítulo 10. UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO M. A. Ajenjo Navarro 121 139 157 AUTORES Mª ASUNCIÓN AJENJO NAVARRO Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud Paterna, Valencia. ANTONI BAYÓN RUEDA Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud Trinitat, Valencia. FRANCISCO JOSÉ MORALES-OLIVAS Farmacólogo Clínico, Departamento de Farmacología Universidad de Valencia, Departamento de Farmacología. Universidad de Valencia. VICENTE PALOP LARREA Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Grupo de Utilización de Fármacos de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria. Subdirector asistencial de la dirección de salud del Departamento de La Ribera, Valencia. ÓSCAR PÉREZ QUINTANA Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud Catadau. Departamento La Ribera, Valencia. ERMENGOL SEMPERE VERDÚ Médico de familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Grupo de Utilización de 7 Fármacos de la Sociedad Española de Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Paterna, Valencia. JOSÉ MANUEL SOLER TORRÓ Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud de Tavernes de la Valldigna, Gandía. DANTÉS TÓRTOLA GRANER Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud Fuente San Luis, Valencia. CRISTINA VIVAS MAIQUES Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Centro de Salud Almussafes, Departamento La Ribera, Valencia. ALICIA YAGÜE CANET Médico de Familia. Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC). Sanidad Exterior, Castelló de la Plana. 8 PRÓLOGO La información contenida en este manual constituye el núcleo teórico del curso de “Uso Racional del Medicamento” que el Grup del Medicament de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària (SVMFiC) ha venido impartiendo a residentes y tutores de medicina de familia a lo largo del territorio valenciano durante los tres últimos años. El manual debe entenderse como un curso dirigido a médicos de familia que inician su incorporación al mundo profesional, pero también como un elemento de reflexión y puesta al día para aquellos profesionales en ejercicio que desean revisar y mejorar el conocimiento sobre un mejor uso de los medicamentos. El manual incluye 10 capítulos distintos que abordan los aspectos que se plantean con más frecuencia en el ámbito de trabajo del médico de familia. Se ha puesto un especial énfasis en las fuentes de información de medicamentos, los principios de la farmacoepidemiología, la ética de la prescripción, la farmacoeconomía, la seguridad de los medicamentos y, como consecuencia de todo lo anterior, la metodología para la selección de medicamentos en el primer nivel de la asistencia sanitaria: las consultas de atención primaria. Otros aspectos abordados son las particularidades del manejo de medicamentos en una serie de situaciones en los que su utilización puede ser “menos segura” que en la población general: en los ancianos, los niños, el embarazo y en la insuficiencia renal y hepática. Por último, se incluye un capítulo dedicado al cumplimiento terapéutico, porque si no intentamos mejorar el compromiso y la colaboración activa del paciente en la toma y control de su medicación, todo el esfuerzo para la selección individual de un 9 determinado medicamento, con una determinada pauta posológica, habrá servido para poco. Los autores de los diferentes capítulos son médicos de familia, en su mayoría miembros del Grup de Medicament, algunos de ellos pertenecen también a otros grupos de trabajo de la SVMFiC (bioética, gestión clínica y diabetes mellitus). Por otra parte, en el presente manual se ha contado también con la participación de otros profesionales que de forma activa han venido colaborando en diferentes actividades del Grup. Por último, esperamos que el manual tenga entre los lectores la misma buena acogida que ha tenido el curso presencial en sus diferentes ediciones. Grup del Medicament (SVMFiC) 10 Capítulo 1 INTRODUCCIÓN Y CONCEPTOS Ermengol Sempere Verdú Introducción Es imposible, quizás inevitable, comenzar un curso, charla o seminario sobre “Uso Racional de Medicamento” (URM) sin referirse a la clásica definición de la OMS: “Que se recete el medicamento apropiado, que se disponga de éste oportunamente y a un precio asequible, que se dispense en las condiciones debidas y que se tome a las dosis indicadas y en los intervalos y durante el tiempo prescrito. El medicamento apropiado debe ser eficaz y de calidad e inocuidad aceptable” (Nairobi, 1985). Aunque hay otras definiciones, algunas de ellas quizás más operativas para el clínico, como la de N. Barberi de 1995 según la cual la buena prescripción es aquella que “consigue el equilibrio entre cuatro objetivos básicos: maximizar el efecto, minimizar el riesgo, respetar la elección del paciente y minimizar los costes” (ver conceptos generales en tabla 1). La prescripción racional, o selección racional de los recursos farmacológicos disponibles, a pesar de la inercia o de las costumbres clínicas, debe ser un ejercicio sistemático de racionalidad definido por J.R. Laporte como: “El proceso iterativo de la prescripción” (figura 1). Este proceso comienza definiendo claramente el diagnóstico del proceso, pasa por el planteamiento de la necesidad o no de la intervención, que no siempre tendrá que ser farmacológica, sigue con la selección de la mejor alternativa posible y acaba en una determinada acción. i Barber N. What constitutes good prescribing? BMJ 1995;310:923. 11 Ahora bien, como apunta el propio J.R. Laporte, la prescripción es un actividad determinada socialmente, de tal modo que en el medicamento que el médico extiende al final de la visita médica se resumen las actitudes y expectativas del médico, pero también las del paciente y las de la sociedad en general, tanto sobre la importancia y el curso de las enfermedades, como sobre el papel que juegan los medicamentos en su tratamiento. Sin duda la prescripción médica es importante, pero existen otros muchos factores determinantes del uso y efectos de los medicamentos que incluyen la administración sanitaria, la industria farmacéutica, la universidad y las sociedades científicas, el sistema de atención a la salud, el médico, el farmacéutico y los propios pacientes. Todos estos agentes actúan de forma e intensidad variable en todos y cada uno de los eslabones de la denominada “cadena del medicamento”, que empieza con el registro de los medicamentos, continúa con la comercialización, distribución, prescripción y dispensación, y acaba en sus usos y efectos. Desde esta perspectiva, resulta imprescindible que el uso racional de los medicamentos incluya principios farmacoepidemiológicos, de tal modo que su práctica suponga para el clínico un ejercicio continuo de reflexión sobre la utilidad y la repercusión individual y colectiva, tanto a corto como a largo plazo, del uso de los recursos farmacológicos disponibles en cada momento para una determinada sociedad (tabla 2). 1. La farmacoepidemiología A continuación se proponen una serie de ejemplos de las consecuencias sociales de esta visión farmacoepidemiológica del URM. 12 El primer ejemplo clásico de este tipo de aproximación lo constituye el del colesterol. La decisión de algunos expertos de modificar el valor a partir del cual se considera que una persona tiene hipercolesterolemia en la práctica es una tarea imposible, ya que esta nueva definición (valores superiores a 200mg/dl en lugar del clásico de 240mg/dl) obligaría a actuar sobre cerca de la mitad de la población, y evidentemente no se puede culpar a la mitad de los ciudadanos occidentales de las consecuencias de unos determinados comportamientos sociales (consumo excesivo de carne, escaso ejercicio) que comportan un aumento de los niveles de colesterol, pero también una mayor expectativa de vida. Si se siguiera aplicando la definición clásica de hipercolesterolemia, “sólo” estaría enferma el 20% de la población occidental (J. Blech). Los datos ilustran este extremo, y son similares a los datos de prevalencia de algunos factores de riesgo cardiovascular en España. Sin duda, los factores de riesgo cardiovasculares son un problema social en el que las medidas individuales son escasamente efectivas para reducir la incidencia de nuevos episodios cardiovasculares, ya que es mucho más efectivo, desde el punto de vista de la salud, desplazar la curva poblacional de distribución de cada factor de riesgo hacia la izquierda (menor valor) que disminuir el valor del factor de riesgo en el reducido subgrupo de pacientes que finalmente se someten al tratamiento y cumplen con él [ver estudio MONICA sobre hipertensión arterial]ii. Otro ejemplo es el de las consecuencias de detectar y tratar a los pacientes con osteoporosis densitométrica no complicada o, peor aún, iiHugh Tunstall-Pedoe, et al. Pattern of declining blood pressure across replicate population surveys of the WHO MONICA project, mid-1980s to mid-1990s, and the role of medication. BMJ 2006; 332: 332 : 629 doi: 10.1136/bmj.38753.779005.BE 13 con osteopenia. Intentar detectar la osteoporosis de cadera (la que es realmente relevante) en mujeres españolas de menos de 50 años es una actividad inútil, ya que prácticamente es inexistente en este grupo de edad. Por otra parte, la decisión de tratar a las mujeres de más de 75 años con osteoporosis densitométrica, bien en la cadera o bien en el raquis lumbar, es una actividad inviable en la práctica, ya que puede presentarla hasta el 40% de esta población. Pero si además decidiéramos tratar o actuar de algún modo sobre la osteopenia, algo que últimamente está de moda, nos encontraríamos con que nuestras actividades deberían alcanzar cerca del 80% de este colectivo, algo que, sin duda, es aún más inviable. Todo ello sin cuestionar si se acepta o no como adecuada la definición de la OMS de utilizar un valor inferior a -2,5 desviaciones estándar de T y no de Z como referente para clasificar de osteoporosis. El valor T se refiere al pico de masa ósea en las mujeres jóvenes, mientras que el valor Z se refiere al pico de masa ósea en las mujeres de su misma edad. Utilizar un valor referencia en lugar del otro modifica considerablemente el porcentaje de población clasificada como “enferma”. Sin duda alguna, parecería más acertado considerar que la masa ósea es una variable que disminuye de forma fisiológica con la edad, tal como ocurre con las pruebas funcionales respiratorias, y estimar el riesgo de fractura en relación a la población de edad similar. Otros ejemplos de las consecuencias poblacionales de nuestras decisiones quedan ilustradas en las tendencias de consumo de antidepresivos, imparable año tras año, con una prevalencia poblacional de consumo superior incluso a la prevalencia de la depresión mayor, que está a punto de alcanzar al de benzodiazepinas e hipnóticos (figura 2). Estos datos son preocupantes y plantean dudas sobre si se están utilizando los antidepresivos para las indicaciones adecuadas, o quizás por el contrario sean una manifestación de la medicalización del sufrimiento. Por otra parte, 14 los últimos datos conocidos inducen a pensar que los AD, al igual que las BDZ, podrían estar desarrollando dependencia. Sin cuestionar los innegables beneficios para la salud que se han derivado de la introducción en el mercado de los inhibidores de la bomba de protones, su consumo ha experimentado un incremento excesivo, imparable en los últimos años, que también hacen dudar de si se están utilizando en las indicaciones y situaciones adecuadas. Los datos de consumo en España de 2008 rondan las 100DDD/1.000 habitantes/día, lo que viene a significar que cerca del 10% de la población española los consume a diario. A pesar de ser bien conocidas sus indicaciones, es frecuente su uso como parte de la práctica de la medicina defensiva encubierta bajo el engañoso manto de la terapia protectora. No ha sido hasta recientemente en que se han podido comprobar las consecuencias de esta práctica indiscriminada de prescripción de IBP, que no es sino su efecto rebote al retirarlos tras su uso por períodos relativamente cortos (ocho semanas), con el desarrollo de la consiguiente dependencia. El análisis comparativo de las gráficas de consumo de antibióticos en dosis totales y por grupo terapéutico es quizás el paradigma de la amplia e injustificada variabilidad, y quizás también de la arbitrariedad, en la utilización de los medicamentos. El consumo total de ATB en Europa en DDD oscila ampliamente entre países con un factor 3, así como importantes variaciones en el consumo de los diferentes grupos terapéuticos, lo cual apunta a que la prescripción y el consumo de ATB depende poco de la incidencia de enfermedades infecciosas y de las resistencias bacterianas y probablemente más de otros factores. 15 Un último ejemplo lo constituye el uso de tiras reactivas en los pacientes no insulinodependientes, práctica común a pesar de que está sobradamente documentado que no mejora el control de la hemoglobina glicada ni reduce el riesgo de hipoglucemias, sino que además disminuye la calidad de vida, especialmente la salud mental, de los pacientes de este grupo de diabéticos. Este ejemplo representa además una perversión de la ya comentada “cadena del medicamento” en la que, como respuesta a las demandas de las asociaciones de usuarios, la administración sanitaria adoptó la medida populista de suprimir el visado para las tiras reactivas, que ocasionó un marcado desequilibrio en su prescripción: el médico de familia perdió el control de gran parte de sus propias prescripciones, a la vez que otros agentes obtenían importantes beneficios económicos. 2. La eficacia de los medicamentos Este apartado va ligado a las fuentes de información de medicamentos y a la lectura crítica de la literatura científica, aunque conviene destacar que las herramientas básicas para el uso adecuado de los medicamentos son los boletines farmacoterapéuticos, las recomendaciones de las guías clínicas independientes de tipo sistemático (no narrativas) y basadas en la evidencia, y la ficha técnica del producto [ver tema “Fuentes de información”]. 3. Algunos agentes relacionados con la prescripción 3.1. La administración sanitaria A largo plazo, el papel de la administración sanitaria es quizás el factor determinante en el uso de los medicamentos que se realiza en cada país, tanto por su función reguladora de las condiciones de autorización y vigilancia del uso de los medicamentos, como por su papel de agente proveedor de servicios en los sistemas sanitarios públicos mediante la financiación de la prestación farmacéutica. 16 Autorización y financiación de los medicamentos Las agencias reguladoras, como la española (AGEMED), la europea (EMEA) o la americana (FDA), son responsables de la autorización de la comercialización de los medicamentos en un determinado contexto territorial. Para que un medicamento sea aprobado únicamente debe demostrar mayor eficacia que el placebo y una seguridad aceptable en relación con la importancia del proceso a tratar. No se le exige, pues, una eficacia mayor que el medicamento de referencia (no son necesarios los estudios “head-to-head”). Por otra parte, el medicamento es autorizado solamente para unas indicaciones determinadas y precisas, que se detallan en la ficha técnica del producto (disponible en la página CONSAEM de la AGEMED, en la sección EPARs de la EMEA y en la Drugs@FDA de la FDA). Su uso para otras indicaciones, a menudo sin base científica que lo sustente, debería ser excepcional como uso compasivo, y debe ir precedido de la preceptiva información al paciente y de su consentimiento por escrito (tabla 3). La autorización para comercializar un medicamento no implica su financiación por el sistema sanitario público. Sin embargo, los sistemas nacionales de salud suelen financiar todo medicamento que demuestre ser eficaz para cualquier enfermedad o proceso clínicamente relevante, con independencia de que sea el enésimo principio activo de un mismo grupo terapéutico (“me-too drug”) o de que tenga un precio desorbitado respecto a su beneficio. Este aspecto podría mejorarse claramente mediante el requerimiento de ensayos clínicos con tres brazos (grupo de intervención, grupo placebo y grupo con el mejor medicamento de referencia), o mediante la introducción de cláusulas de necesidad para su financiación. No obstante, los sistemas sanitarios públicos están optando porque sean institutos u organizaciones independientes quienes determinen la pertinencia de la financiación o emitan directrices para los clínicos sobre el manejo de 17 las enfermedades y la selección de medicamentos (p.e. el instituto para la excelencia NICE de Gran Bretaña). Estos institutos reúnen comités de expertos, que aunque financiados con fondos públicos, suelen trabajar de forma independiente. Sus decisiones, con una marcada sensibilidad por la eficiencia, suelen basarse en complejos modelos farmacoeconómicos, que con frecuencia suscitan gran controversia. Por ejemplo, algunas recomendaciones del instituto NICE, o su homólogo alemán, de los últimos años han sido duramente contestadas por fabricantes perjudicados por sus decisiones y por agrupaciones de profesionales y de usuarios, que en algunas ocasiones han llegado hasta los tribunales. Indicadores de uso racional de medicamentos e incentivos Las agencias proveedoras de atención sanitaria suelen preocuparse por el uso de los medicamentos, tanto por su natural interés en el uso de los recursos más eficaces disponibles, como por obvios motivos de eficiencia. Más allá de medir el crecimiento de la factura farmacéutica (crecimiento interanual, gasto por habitante y año, etc.) resulta tan difícil medir la calidad de la prescripción de sus profesionales, como medir la buena práctica clínica en general. Para este fin se usan indicadores de prescripción, generalmente elaborados con datos de las recetas dispensadas en las oficinas de farmacia. En España, al igual que algunos países de referencia como Gran Bretaña, estos indicadores suelen tener un marcado matiz economicista, priman el valor del uso de genéricos y la reducción del consumo de principios activos de reciente comercialización y predominan los indicadores de selección respecto a los de utilización o de adecuación de la prescripción. En general, los clínicos se sentirían más identificados con la utilización de indicadores basados en la calidad y en la adecuación de la prescripción, como es el caso de Australia, o en el grado de adecuación a las guías institucionales de manejo de las enfermedades. [Los interesados pueden consultar los 18 comentarios de la SVMFiC sobre los indicadores de farmacia de la CV para el 2009]. Sin duda la mejor vía es incluir los indicadores de calidad de la prescripción dentro de un conjunto de indicadores que midan la excelencia global de la actividad clínica, al estilo del QOF de Gran Bretaña. 3.2. Otros agentes prescriptores La Ley 29/2006 del 26 de julio de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios, en su artículo 77, indica claramente que la prescripción en España es un acto exclusivo de los médicos y odontólogos. En consecuencia, actualmente, otros agentes sanitarios, como personal de enfermería o podólogos, no pueden prescribir. Aunque la ley incluía la disposición adicional 12ª por la cual se abría la posibilidad de regular en un futuro la prescripción por otros profesionales. “Para facilitar la labor de los profesionales sanitarios que, de acuerdo con esta Ley, no pueden prescribir medicamentos, en el plazo de un año el Ministerio de Sanidad y Consumo establecerá la relación de medicamentos que puedan ser usados o, en su caso, autorizados para estos profesionales, así como las condiciones específicas en las que los puedan utilizar y los mecanismos de participación con los médicos en programas de seguimiento de determinados tratamientos”. Sin embargo, esta disposición fue modificada por una corrección publicada el 25 de abril de 2008 y de momento, a tenor de la férrea oposición de la organización médica colegial y otros colectivos médicos, hay pocas posibilidades de que se regule la prescripción por otros profesionales a corto o medio plazo. Una prescripción como la de enfermería, existente desde hace tiempo en muchos países de nuestro entorno, como Gran Bretaña, Suecia, Australia o Canadá y en contextos muy diferentes, como África o América Latina. En un contexto de continuo 19 crecimiento sanitario, y por tanto de escasez de profesionales, reclamar que la prescripción sea exclusividad de los médicos es una postura poco realista. Sería razonable aprovechar la experiencia de Gran Bretaña, facultando a los enfermeros para prescribir por niveles, en función de su ámbito concreto de trabajo y de su cualificación profesional. Cabría capacitar a estos profesionales mediante la realización de los preceptivos cursos formativos en farmacoterapéutica. De modo más inmediato y coherente con la práctica habitual se debería regular la prescripción del material de uso para curas por la propia enfermería. [En los días previos a la entrega de este material el congreso español debatía la posibilidad de facultar a los fisioterapeutas y enfermeras para prescribir medicamentos]. 3.3. La industria farmacéutica Sin duda la influencia de la IF a todos los niveles del proceso de prescripción es enorme. Financia y controla la mayoría de ensayos clínicos que se realizan y financia gran parte de las agencias públicas responsables de la autorización de los medicamentos (FDA, AGEMED), así como la mayor parte de la formación continuada de los profesionales (desde médicos y enfermeros hasta periodistas de la salud). Con su financiación se mantiene la viabilidad de la mayoría de revistas médicas de prestigio y gran parte de las asociaciones de pacientes, sobre todo si están en relación con enfermedades o estados que se pueden tratar con medicamentos. Hasta tal punto su presencia es omnipresente, que algunos autores consideran indispensable para la libertad de pensamiento y acción replantear de forma radical las relaciones de los médicos con la IF. Esta corriente de pensamiento, de la que participan entre otros la organización Healthyskepticism, Nofreelunch (Nogracias.eu en España) o Marcia Angell (antigua editora de la revista New England of Medicine), propone que los clínicos 20 corten todo tipo de vínculo con la IF y rechacen de ella cualquier tipo de regalo o prebenda, incluida toda actividad formativa. Existe diversidad de opiniones sobre este aspecto, algunas sin duda a favor de mantener la situación actual, aunque en general hay un acuerdo en la necesidad de redefinirla, equilibrarla y hacerla transparente. El debate ya lleva algunos años en marcha, y quizás en un futuro acabará por transformar las relaciones médico-industria. 4. Farmacoeconomía Sin duda los aspectos económicos relacionados con el consumo de medicamentos son importantes y es inevitable tenerlos en cuenta por obvios motivos de sostenibilidad del sistema. A este respecto es obligada la pregunta de si el gasto en medicamentos es excesivo o no. La respuesta depende de las posibilidades en cada país, pero también de sus prioridades y de los límites que defina para las intervenciones farmacoterapéuticas. La manera habitual de valorar de forma absoluta el esfuerzo que un país realiza en sanidad o en medicamentos es mediante el porcentaje del PIB destinado. Si se comparan los datos del gasto sanitario total en relación al PIB de diferentes países de la OCDE se comprueba que España figura en el rango inferior de gasto (8,4% del PIB), aunque similar o ligeramente inferior al de otros países desarrollados como Gran Bretaña y Noruega. Cuestión aparte es el caso de los EUA, en donde el gasto sanitario alcanzó en 2006 el 15,3% del PIB, cifra que prácticamente duplica la media de los países de la OCDE. Sin embargo, si nos ceñimos al gasto farmacéutico en relación al gasto sanitario total, se comprueba que la mayoría de países de la OCDE han experimentando en los últimos años una moderación en el crecimiento del gasto farmacéutico (sobre el total del gasto sanitario 21 total), si bien España es actualmente el país que mayor proporción del presupuesto sanitario dedica a medicamentos: el 21,7% en 2006. Otra forma de medir el gasto en medicamentos de un país, que es la que más suele aparecer en los medios de comunicación, es el incremento interanual de la factura farmacéutica. Si se observa la evolución de la factura farmacéutica española de los últimos años, se comprueba que en este incremento se ha moderado notablemente en España (6,9% en 2009), con importantes variaciones entre comunidades autónomas, aunque el incremento sigue siendo notablemente superior al de la inflación interanual. En cualquier caso, estos resultados están lejos de la cifras de dos dígitos comunes en décadas anteriores, Sobre los motivos del continuo incremento relativo de la factura farmacéutica, se han implicado diferentes factores, señalándose habitualmente a los nuevos medicamentos, siempre más caros que los anteriores, como los máximos responsables de este incremento. Sin embargo, si se observan los datos de consumo de recetas de España del año 2008, se comprueba que el número de recetas aumentó mucho más que su precio medio, precio que llegó incluso a ser negativo en el año 2007 (-0,69%) (diapositivas 32 y 33). Estos datos indican que el crecimiento del gasto sanitario en medicamentos se debe más a fenómenos que producen un incremento en el número de recetas que al encarecimiento de los medicamentos. Es decir, cada vez se prescribe más y sus causas hay que buscarlas más en cuestiones como el envejecimiento de la población, el incremento de personas con procesos crónicos o la medicalización de la vida; en definitiva, la actividad sanitaria basada en medicamentos sigue en continua expansión en nuestra sociedad. 22 Al margen de los datos macroeconómicos hay otro aspecto, el de la microeconomía de la salud, que se refiere a las implicaciones económicas de las decisiones de la práctica clínica habitual. En este sentido, es de destacar que, tal como se ha demostrado en diferentes estudios, los médicos solemos ignorar los costes de las prescripciones que realizamos, con una tendencia a subestimar el precio de los medicamentos caros y a sobreestimar el precio de los baratos. En la tabla 4 se incluyen una serie de ejemplos de las consecuencias económicas de incorporar a nuestro vademécum personal nuevos medicamentos para indicaciones en las que no han demostrado ningún beneficio adicional respecto a medicamentos similares más antiguos (tabla 4). 5. Prescripción por principio activo, prescripción por genéricos La prescripción por principio activo (PPA), prescripción por Denominación Oficial Española (DOE) o Denominación Científica Internacional (DCI), es una práctica cuyo objetivo básico es la eficiencia, aunque tiene una serie de ventajas añadidas. Por ejemplo, es indudable que simplifica el esfuerzo prescriptor, sobre todo para los médicos recién incorporados al ejercicio profesional al permitirles aplicar inmediatamente los conocimientos adquiridos durante la formación universitaria. Por otra parte, facilita a cualquier médico la aplicación a la práctica clínica de los resultados de los ensayos clínicos. Pero además, la PPA implica también la democratización de la prescripción, al permitir a la población conocer los principios activos que efectivamente toma. La importancia económica de la prescripción de genéricos es incuestionable. Así, el ejemplo de que los médicos británicos ahorraron 400 millones de libras esterlinas sólo en 2008 por la prescripción de genéricos es suficientemente revelador. Del mismo modo algunos principios activos de la tabla 5 pueden ofrecer una idea del potencial de 23 ahorro por la reciente caducidad de las patentes de algunos medicamentos de uso común. En definitiva, la importancia económica de la prescripción de genéricos es tan evidente que incluso ha sido reconocida por la misma industria farmacéutica innovadora al promover su uso, puertas adentro, para sus propios trabajadores. Por todos estos motivos la OMS recomienda el uso de la PPA en su Guía de la Buena Prescripción, y la administración sanitaria de algunos países, especialmente aquellos con un sistema nacional de salud, la apoyan decididamente. Así, en Gran Bretaña en 2006 el 83% de las prescripciones del NHS (National Health Service) se realizaron en forma de PPA, aunque la dispensación de genéricos en las oficinas de farmacia representó en realidad sólo el 55%, ya que el resto correspondió a prescripciones de principios activos para los que aún no existían genéricos autorizados y comercializados. En España, en los últimos años ha destacado Andalucía de entre el conjunto de las autonomías con un elevadísimo porcentaje de prescripción por principio activo en las recetas del sistema público, que en 2006 alcanzó el 69,4%, aunque finalmente se tradujo sólo en un 25% de dispensación de genéricos. Por otra parte, aunque en ocasiones se utiliza de forma indistinta el término PPA y prescripción por genérico (PPG), ambos no son exactamente intercambiables. En la mayoría de las ocasiones la PPA que realiza el médico en la consulta acabará en la oficina de farmacia con la dispensación de una determinada marca genérica, aunque, como en el caso de España, puede acabar con la dispensación de una marca de fantasía, lo cual es un contrasentido que complica innecesariamente el panorama prescriptor. De todos modos, no sólo la administración sanitaria está interesada en que el mercado de 24 genéricos se expanda, también lo están los pacientes, sobre todo los de aquellos países en los que ellos mismos deben de pagar de su bolsillo la totalidad o una parte sustancial de los medicamentos que consumen. Este hecho explica que en países con una potente industria farmacéutica innovadora, como los EUA, pero con una deficiente cobertura sanitaria, el mercado de genéricos se acerque o sobrepase ampliamente el 50% del total del mercado farmacéutico en envases. En este sentido, España, junto con algunos países del sur de Europa, está a la cola en el mercado de genéricos, aunque se debe reconocer que en los últimos años se ha realizado un gran esfuerzo, de tal modo que el volumen de genéricos haya llegado en 2009 hasta el 23,8% en envases (figura 3). Ahora bien, una cuestión es el porcentaje de genéricos en términos de envases y otra bien distinta en términos de importe, que, en general, viene a representar menos de la mitad. En el caso particular de España, en 2008 el 21,85% en envases de genéricos consumidos correspondió sólo al 9,5% en importe. La legislación española sobre PPA está recogida en la Ley 29/2006 de Garantías y Uso Racional del Medicamento y Productos Sanitarios, en sus artículos 85 y 86. En concreto el artículo 85 parece una apuesta clara por su fomento, al indicar expresamente que “las administraciones fomentarán la prescripción de medicamentos identificado por su principio activo”, aunque en un párrafo posterior se introduce cierta incertidumbre en su aplicación al indicar que: “En los casos en los que el prescriptor indique en la receta simplemente un principio activo, el farmacéutico dispensará el medicamento que tenga menor precio, y en caso de igualdad de precios, el genérico, si lo hubiere”. Esta redacción supone en la práctica que las oficinas de farmacia pueden dispensar una marca de fantasía ante una prescripción en DCI/DOE, siempre que el precio de esta marca esté por debajo de un determinado precio fijado de antemano por la administración sanitaria (precio de referencia). Sin duda, éste es uno 25 de los puntos débiles de la legislación española en materia de PPA, al permitir que el paciente, para una misma prescripción, reciba en unas ocasiones un medicamento genérico y en otras una marca de fantasía, con el consiguiente riesgo de confusiones y duplicidades. En cuanto a los precios de referencia, se debe resaltar que es una medida de eficacia muy discutida, ya que en la práctica supone la imposición de un límite a la lucha entre los diferentes fabricantes de genéricos por la reducción de precios de venta al público. De todos modos, se ha discutido mucho sobre quién es el mayor beneficiario en términos económicos de la reducción del precio que conlleva la introducción de los genéricos, si el sistema público o las oficinas de farmacia, que por diferentes razones trabajan con unos pocos laboratorios fabricantes de genéricos. Sobre la prescripción por genérico (DCI + nombre del laboratorio fabricante), la legislación española parece un poco menos incierta. Así, en el mismo artículo 85, se indica que: “El farmacéutico dispensará el medicamento prescrito por el médico”, aunque el artículo 86 indica que: “Con carácter excepcional, cuando por causa de desabastecimiento no se disponga en la oficina de farmacia del medicamento prescrito o concurran razones de urgente necesidad en su dispensación, el farmacéutico podrá sustituirlo por el de menor precio. El farmacéutico informará en todo caso al paciente sobre la sustitución y se asegurará de que conozca el tratamiento prescrito por el médico”, lo que de nuevo abre la vía para las sustituciones, aunque en principio la mayoría de genéricos son totalmente sustituibles entre sí al ser requisito para su autorización el tener acreditada la bioequivalencia con el medicamento original. Respecto a la interesada polémica de que los medicamentos genéricos no son intercambiables con los originales de marca, se 26 debe recalcar que ya hace tiempo que está superada. Sobre el famoso porcentaje de variación del 20%, conviene decir que no se trata de que los medicamentos genéricos puedan variar hasta en un 20% el contenido del principio activo, sino que se trata de requisitos farmacocinéticos (de la distribución del fármaco en el organismo) que deben cumplir tanto los medicamentos genéricos como los diferentes lotes de un mismo medicamento de marcaiii. Sobre los excipientes, otro argumento también interesado, cabe señalar que con la prescripción de genéricos debemos adoptar las mismas precauciones que con los medicamentos de marca, caso de que el paciente presenta alguna alergia o intolerancia a algún excipiente clínicamente relevante. En caso de duda, la lista completa de excipientes de un medicamento en particular puede ser consultada en su ficha técnica, disponible, como ya se ha comentado anteriormente, on-line a través de la página CONSAEM de la AGEMED (tabla 3). Por último, convine recordar que hay ciertas limitaciones normativas al intercambio o sustitución entre diferentes marcas (genéricas o de fantasía) de un mismo principio activo, que han quedado claramente definidas en una reciente nota informativa de la Agencia Española del Medicamento: productos biológicos, medicamentos de estrecho margen terapéutico, principios activos sujetos a especial control y medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria (tabla 5). Conclusión En definitiva, el uso racional del medicamento supone una suma de conocimientos y actividades, pero también de actitudes, que implica iii Anónimo. Los genéricos diez años después. ¿Seguimos habalando del +/- 10%? Infac 2007; vol 15. 27 a múltiples agentes, entre los cuales está el médico, que tiene el deber profesional y ético de participar, y la administración que tiene la obligación ineludible, como empresa, de crear las condiciones adecuadas y los estímulos necesarios para que sea posible. Tabla 1. Definiciones útiles en el estudio del uso de los medicamentos* Utilización de medicamentos: “La comercialización, distribución, prescripción y uso de medicamentos en una sociedad, con acento especial sobre las consecuencias médicas, sociales y económicas resultantes”. Farmacoepidemiología: “Disciplina que se dedica al estudio de los fármacos en grandes poblaciones (seguridad, efectividad, estudios de utilización), fruto de la fusión de la farmacología clínica y de la epidemiología, y que se apoya tanto en estudios clínicos como en estudios epidemiológicos”. (Alfonso Carvajal) Farmacovigilancia: “Disciplina que estudia la identificación y la valoración de los efectos de uso, agudo y crónico, de los tratamientos farmacológicos en el conjunto de la población o en subgrupos de pacientes expuestos a tratamientos específicos”. Relación beneficio/riesgo: “Es un medio para expresar un juicio referente al papel de un fármaco en la práctica médica, basado en datos sobre eficacia y seguridad, junto a consideraciones sobre la enfermedad en la que se emplea, etc. Este concepto puede ser aplicado a un solo fármaco o en la comparación entre dos o más fármacos utilizados para la misma indicación”. DDD (Dosis diaria definida): Es un indicador de consumo poblacional de un determinado medicamento. Es la dosis media diaria supuesta de un fármaco, cuando se utiliza para su indicación principal. DHD (Dosis habitante día): Expresa el número de DDD consumido en una determinada población por 1.000 habitantes/día y proporciona una idea aproximada del volumen o proporción de población que a diario consume un determinado medicamento. *Laporte, J.R., Tognoni, G., editors. Principios de epidemiología del medicamento. Barcelona: Masson-Salvat; 1993. Disponible en http://www.icf.uab.es/pem/llibre.htmp. 49-66 28 Tabla 2. Criterios para la selección de medicamentos esenciales (OMS) 1. Dar prioridad a los medicamentos de eficacia y seguridad probadas. Evitar la duplicidad innecesaria de medicamentos y formas farmacéuticas. 2. Sólo se deben seleccionar los medicamentos para los que se dispone de suficiente información científica procedente sobre todo de ensayos clínicos controlados, aunque también pueden servir los estudios epidemiológicos, y para los que se disponga de pruebas de efectividad de su uso en diferentes contextos. 3. Los medicamentos de reciente comercialización sólo deben incluirse si tienen ventajas que los distingan de los utilizados actualmente. 4. Cada medicamento debe cumplir criterios suficientes de calidad. 5. Se debe usar la denominación común internacional (DCI) o nombre genérico. 6. El coste del tratamiento y sobre todo la relación beneficio/coste de un fármaco o de una forma farmacéutica determinada constituye un importante criterio de selección. 7. Cuando hay dos medicamentos que parecen similares, se debe dar preferencia a: (1) los que han sido investigados con mayor detalle, (2) los que tienen propiedades farmacocinéticas más favorables, y (3) los que son fabricados en laboratorios fiables. 8. La mayoría de medicamentos deben estar formulados en forma de monofármacos. 9. Las combinaciones a dosis fijas sólo son aceptables cuando las dosis de cada ingrediente cubren las necesidades de un grupo de población definido y cuando la combinación tiene ventajas demostradas sobre cada uno de los fármacos que la componen administrados por separado, en términos de efecto terapéutico, seguridad, cumplimiento o coste. Medicamentos esenciales de la OMS. http://www.who.int/medicines/publications/EML14_SP.pdf Tomada de: Vries TPGM, Henning, R.H., Hogerzeil, H.V., Fresle, D.A. Guía de la buena prescripción. Barcelona: Organización Mundial de la Salud; 1998. 29 A. DECISIÓN DIAGNÓSTICO DE CERTEZA, O PROBABLE a) Fisiopatología b) Historia natural ¿ES NECESARIO UN TRATAMIENTO? Sí No ¿DEBE DARSE UNA EXPLICACIÓN AL PACIENTE? -Sobre la enfermedad -Sobre la no necesidad de un tratamiento ¿FARMACOLÓGICO? Sí No ¿Es preferible un tratamiento no farmacológico? -Beneficios posibles a corto y largo plazo -Perjuicios posibles del tratamiento -Perjuicios si no se toma el medicamento B. CONSIDERACIONES ¿Compatibilidad entre fármaco y paciente? ¿Compatibilidad entre los diferentes fármacos que toma el paciente (interacciones)? Revisar de nuevo la necesidad de tratamiento farmacológico C. ACCIÓN Escribir la prescripción (legible e inteligible) Información al paciente: -Sobre los objetivos a corto y largo plazo del tratamiento prescrito -Sobre sus beneficios y riesgos -Sobre qué debe hacer ante ciertos efectos indeseables frecuentes -Sobre cómo debe tomar el medicamento (pauta, duración, relación con las comidas Seguimiento: -De los síntomas de la enfermedad -Del cumplimiento de la prescripción Figura 1. El proceso iterativo de la prescripción. Tomado de Laporte JR, Tognoni G, editores1 30 Tabla 3. Información sobre indicaciones autorizadas y condiciones de uso de medicamentos en diferentes agencias reguladoras [acceso libre*] Agencia AGMED (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) Página CONSAEM EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) EPARs (Informe público de evaluación) FDA (Agencia Americana de Medicamentos y Productos Alimenticios) Drugs@FDA 31 Características -Búsqueda por principio activo o nombre comercial (medicamento) -Búsqueda por ficha técnica (para profesionales) o por prospecto (para pacientes) -La información sobre alertas está en una página diferente -Sin información disponible para los medicamentos muy antiguos -Búsqueda por principio activo o nombre comercial (medicamento). -Ficha técnica o folleto para los pacientes en todos los idiomas oficiales de la UE -Vincula en la misma página información general sobre alertas o modificación de las condiciones de uso (sólo en inglés) -Búsqueda por principio activo o nombre comercial -Las indicaciones autorizadas (labels) son para cada marca comercial, incluidos los medicamentos de mostrador (OTC) -Las alertas se registran en una página diferente (Drug Safety and Availability) Tabla 4. Consecuencias económicas de la sustitución de medicamentos de primera elección por otros medicamentos Medicamento recomendado (dosis recomendadas) Bromuro de ipratropio (40mcg/6 horas) Sulfato ferroso (200 mg/día de Fe++ elemental, 6 meses) Ácido fólico (400mcg/día, 3 meses) Penicilina V (600.000UI/6hs, 10 días) Simvastatina (40mg/día, 1 año) Fluoxetina (20mg/día, 6 meses) Haloperidol (1,5mg/día, 3 meses) Insulina NPH (50UI/día, 1 año) Omeprazol (20mg/día, 1 año) Enalapril (20mg/día, 1 año) Indicación Sustitución por medicamento de eficacia similar EPOC Bromuro de tiotropio (18mcg/día, 1 año) Anemia ferropénica Prevención de malformaciones del tubo neural en el feto Faringitis estreptocócica Succinilcaseina de hierro (200 mg/día de Fe++ elemental, 6 meses) Folinato cálcico (15mg/día, 3 meses) Sobrecoste * Increm mento del coste 557€/1 año 531% 546€/ 6 meses 1.560% 73€/ 3 meses 721% Amoxicilinaclavulánico 2,6€/ 10 días Prevención secundaria Atorvastatina (20mg/día, 1 año) 332€/1 año 117% Depresión 182€/ 6 meses 134% Psicosis asociada a la demencia Diabetes Mellitus tipo-II Duloxetina (60mg/día, 3 meses) Risperidona (1mg/día, 3 meses) Insulina glargina (50UI/día, 1 año) 47,6€/ 1 año 1.077% 472€/1 año 98% Enfermedad por reflujo crónico Esomeprazol (20mg/día, 1 año) 375€/1 año 354% HTA Aliskiren (150mg/día, 1 año) 154€/1 año 408.6% *P.V.P. enero 2009. Fuente GAIA. 32 38% Tabla 5. Medicamentos no sustituibles. AEMPS. Nota informativa 24 de abril de 2009 Medicamentos que no deben ser objeto de sustitución* por otros medicamentos con el mismo principio activo sin la autorización expresa del médico prescriptor. Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos). Los medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teofilina y warfarina. Los medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria. 33 100 90 80 74,9 74,0 74,0 73,9 76,0 74,9 78,0 76,9 80,7 82,4 83,7 70 60 50 40 32,4 34,4 37,7 41,3 45,4 43,8 47,1 49,2 52,9 57 58,7 30 20 10 0 2000 DHD 2001 2002 2003 2004 AD-CV 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Tranqui+Hipnot-CV Figura 2: Incremento en el consumo de antidepresivos y tranquilizantes (incluido hipnóticos) en la Comunidad Valenciana, en DHD, período 2000-2010. Fuente; GAIA: AVS. 34 30 23,8 25 20,9 (%) 20 5 0 16,7 14,1 15 10 21,8 12,0 8,9 6,6 8,5 7,4 9,2 9,2 9,4 6,0 2003 2004 2005 Envases 2006 2007 2008 2009 Importe Figura 3. Evolución de la prescripción de genéricos a cargo del Sistema Nacional de Salud en España. Tomado de: Cuesta MT. Medicamentos genéricos: una visión global. Inf. Terap. Sist. Nac. Salud, 2010; 34; 35-40. 35 Bibliografía 1. Laporte, J.R., Tognoni, G., editores. Principios de epidemiología del medicamento. Barcelona: Masson-Salvat; 1993. Disponible en http://www.icf.uab.es/pem/llibre.htmp. 49-66 2. Anónimo. Uso racional de los medicamentos. Aspectos éticos. Cuadernos de la Fundación Victos Grifols i Lucas, nº 8, 2003. Barcelona: Ediciones Doyma SL, 2003. Disponible en: http://www.fundaciogrifols.org/esp/publicaciones/cuadernos.asp?id =27 3. Moynihan, R., Heath, I., Henry, D. Selling sickness: the pharmaceutical industry and disease mongering. BMJ, 2002; 324:88691. http://www.bmj.com/cgi/content/full/324/7342/886 4. Heath, I. In defense of a National Sickness Service. Life and Death. BMJ, 2007; 334:19. http://www.bmj.com/cgi/content/full/334/7583/19 5. Saying No Isn’t NICE - The Travails of Britain’s National Institute for Health and Clinical Excellence. Steinbrook, R. The New England Journal of Medicine, 2008; 359:1977-1981. http://content.nejm.org/cgi/content/short/359/19/1977 6. Radles, D.C. et al. Off-label prescriptions among office-based physicians. Ann. Inter. Med., 2006; 166: 1021-1026. http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/166/9/1021 7. Marcia Angel. La Verdad acerca de la industria farmacéutica. Cómo nos engaña y qué hacer al respecto. Barcelona: Editorial Norma; 2006. [Resumen disponible en http://www.fadsp.com/LA%20VERDAD%20SOBRE%20LA%20INDUST RIA%20FARMACEUTICA%20M%20ANGELL.pdf] 8. Avery, J. Developing nurse prescribing in the UK. - Prescribing should be integrated into education for advanced nursing practice. BMJ 2007; 335:316. http://www.bmj.com/cgi/content/full/335/7615/316 36 9. National Health Service. Quality and outcomes framework. Guidance for GMS contract 2009/10. Disponible en: http://www.bma.org.uk/images/qof0309_tcm41-184025.pdf 10. Indicators of quality prescribing in Australian general practice: a manual for users. February 2006. National Prescribing Service (Australia). Published Surry Hills, N.S.W.: National Prescribing Service, 2006. http://catalogue.nla.gov.au/Record/3697314?lookfor=author:"Natio nal%20Prescribing%20Service%20(Australia)"&offset=1&max=10 11. Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS. 15ª lista, marzo de 2007. http://www.who.int/medicines/publications/08_SPANISH_FINAL_EM L15.pdf 12. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): http://www.nice.org.uk/page.aspx?o=home 13. Evaluación sistemática de medicamentos. SOJA: http://www.sojaonline.nl/sojamain/index.php 14. Jörg Blech. Los inventores de enfermedades. Barcelona; Ed. Destino; 2004. Legislación relevante: 15. Ley 29/2006, de 26 de julio. De garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. (BOE nº178, julio 2006). http://noticias.juridicas.com/base_datos/Admin/l29-2006.html 16. Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. http://www.boe.es/boe/dias/2009/07/20/pdfs/BOE-A-200912002.pdf 17. Agencia Española del Medicamento. Nota informativa, 24 de abril de 2009. Medicamentos no sustituibles. http://www.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/NI_med NoSustituibles.htm 37 Capítulo 2 BIOÉTICA DE LA PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS. RELACIONES CON LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA Vicenta Alborch Bataller Introducción La función de la ética en la práctica médica es mejorar la calidad de la toma de decisiones. La ética contribuye a la calidad a través del correcto manejo de los valores del paciente, de su familia, de la sociedad, de sus gestores o políticos, del propio médico y de la industria farmacéutica. Con frecuencia se nos presentan conflictos de valores entre todos ellos. La deliberación ética supone un análisis cuidadoso y reflexivo en cada situación que conlleve un conflicto de valores, con el fin de buscar la mejor decisión, el curso de acción óptimo para resolver el problema. Tanto la clínica como la ética utilizan la deliberación, la prudencia, el término medio, el razonamiento probable, la toma de decisiones en situación de incertidumbre, etc. Todo procedimiento terapéutico debe someterse a un proceso de evaluación tecnológica antes de que sea aceptado como válido. La correcta evaluación exige que antes de testar la eficiencia de un tratamiento se haya comprobado al menos su eficacia y, deseablemente, también su efectividad. 1. Quiénes somos responsables del uso racional del medicamento El personal sanitario, fundamentalmente el médico prescriptor. Debe formarse e informarse de forma continuada y aplicar sus conocimientos en cada acto médico. Debe procurar el beneficio del paciente, teniendo 39 en cuenta su autonomía, sin perjudicarle y sin malversar los fondos públicos. El médico de entidades públicas debe velar para que los recursos sean distribuidos con la mayor equidad posible. El paciente es responsable respecto a su autocuidado y la correcta utilización de los recursos sanitarios. Debe ser consciente de que además de derechos tiene una serie de deberes. La industria farmacéutica debe mantener el equilibrio entre su beneficio económico y el beneficio social. Debe procurar el cumplimiento de su propio código de buenas prácticas. Las farmacias dispensadoras de medicamentos deben colaborar con el uso racional del medicamento. Contribuir a la educación sanitaria de la población, informar a los pacientes y evitar los excesivos cambios de presentación y formato de los fármacos prescritos para facilitar la cumplimentación terapéutica. Los políticos y gestores de sistemas de salud públicos deben procurar la correcta administración de los recursos disponibles. Establecen qué parte de los presupuestos nacionales se destinan a sanidad y los gestionan. Son responsables de la formación médica. Deben mantener el equilibrio entre el bien común y el respeto al bien individual. 2. Diversos aspectos de las relaciones del médico con la industria farmacéutica La ética tiene unas exigencias básicas que se expresan en forma de normas y leyes de obligado cumplimiento: eso es el Derecho. Hemos de hacer notar sin embargo que, como es sabido, no todas las leyes promulgadas a lo largo de la historia, en los diferentes países, han sido o son correctas desde el punto de vista ético. 40 Vamos a apoyarnos en la legislación vigente, escogiendo parte de ella, que es por supuesto mucho más extensa, los códigos deontológicos de las organizaciones profesionales y los principios más reconocidos de la bioética para analizar, en la medida de nuestras posibilidades, los conflictos éticos mencionados. 2.1. Prescripción por principio activo/genérico/marca comercial La OMS y otros organismos internacionales recomiendan prescribir en forma de principio activo, sin agregar nombre de fabricante o marca. Las razones que se aducen es que facilita la mejor utilización de los medicamentos, ya que el médico y el paciente pueden identificar fácilmente el fármaco, puesto que se trata de un solo nombre frente a la gran variedad de marcas que existen en el mercado. Además, esta forma de prescribir facilita a los profesionales sanitarios la búsqueda bibliográfica y el acceso a la información científica. En la Ley 29/2006 se indica que las Administraciones sanitarias fomentarán la prescripción por principio activo. No se menciona en la citada Ley que deba ser un medicamento genérico. En los diferentes sistemas de salud a nivel internacional y Comunidades Autónomas de España se han articulado medidas para estimular la eficiencia de la medicación, recomendando la prescripción por principio activo o genérico y dentro de unos precios de referencia, incluso favoreciendo al más barato entre fármacos bioequivalentes. Hay quien argumenta que prescribiendo por genérico se mantendría siempre el mismo medicamento de la misma marca o laboratorio y se facilitaría la adhesión al tratamiento pero vemos que no es así en la práctica ya que las farmacias, con frecuencia, cambian el medicamento por otro del mismo principio activo pero del mismo 41 precio o menor. Hay que comprender que no se les puede exigir que tengan en stock tantos medicamentos equivalentes. Puede que con el tiempo los usuarios se acostumbren al cambio de envase y formato de los medicamentos, pero actualmente estamos viendo en nuestro día a día que se producen errores con demasiada frecuencia. Como en todo proceso de cambio debemos extremar las precauciones y explicaciones al paciente para evitar perjudicarle. En determinados usuarios, polimedicados, con bajo nivel cultural, con dificultades sensoriales, etc. será necesario mantener la marca o fabricante que el paciente ya conoce. Los países con mayor consumo de genéricos son aquellos donde también se da mayor inversión en investigación y desarrollo de fármacos. El medicamento genérico constituye un factor clave de la sostenibilidad financiera del sistema sanitario. Prescribir genéricos es una buena práctica médica, no disminuye la calidad de la prescripción y es solidaria con el sistema sanitario público al ser, con frecuencia, una alternativa coste-efectiva en relación con los medicamentos de marca. Si prescribimos por principio activo, en la mayor parte de los casos, es como si prescribiéramos por genérico porque, según la normativa, se le dará al paciente uno de los de menor precio y, salvo algunas excepciones, suele ser un genérico. 2.2. Formación del profesional. Patrocinio de reuniones científicas y cursos de formación La formación continuada es una responsabilidad ético-profesional del médico, que debe mantenerse competente a lo largo de su vida profesional. Las empresas que nos emplean tienen responsabilidad en la formación continuada de sus médicos. La industria farmacéutica 42 interviene activamente como patrocinador comercial de actividades formativas y debe observar las normas existentes. Todos debemos desempeñar nuestro papel con rigor y coherencia. CÓDIGO DE BUENAS PRÁCTICAS DE FARMAINDUSTRIA Debería ser capaz de demostrar que: 1. La hospitalidad, además de ser moderada y subordinada al fin principal, evita situaciones que puedan suponer una imagen inadecuada para la industria farmacéutica. 2. Evitar lugares exclusivamente ligados a actividades lúdicas, recreativas o deportivas. 3. El contenido científico ocupa la mayoría del tiempo, mínimo 60% de cada jornada. 4. Los aspectos culturales o sociales queda subordinados a los científicos. 5. La hospitalidad ofrecida va dirigida exclusivamente a los profesionales sanitarios. LEY 29/2006 DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS “Las ofertas de premios, becas, contribuciones y subvenciones a reuniones, congresos, viajes de estudio y actos similares por cualquier persona, física o jurídica, relacionada con la fabricación, elaboración, distribución, prescripción y dispensación de medicamentos y productos sanitarios, se harán públicas en la forma que se determine reglamentariamente y se aplicarán exclusivamente a actividades de índole científica cuando sus destinatarios sean profesionales sanitarios o las entidades en que se asocian. En los programas, publicaciones de trabajos y ponencias de reuniones, congresos y actos similares se harán constar la fuente de financiación de los mismos y los fondos obtenidos de cada fuente”. 43 LEY 29/2006 DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS 1. “Las Administraciones públicas competentes en los órdenes sanitario y educativo dirigirán sus actuaciones a promover la formación universitaria y post-universitaria continuada y permanente sobre medicamentos, terapéutica y productos sanitarios de los profesionales sanitarios”. 2. “Las Administraciones públicas sanitarias dirigirán sus actuaciones a instrumentar un sistema ágil, eficaz e independiente que asegure a los profesionales sanitarios información científica, actualizada y objetiva de los medicamentos y productos sanitarios”. CÓDIGO DE ÉTICA DE ORGANIZACIÓN MÉDICA COLEGIAL ART. 23 “El ejercicio de la medicina es un servicio basado en el conocimiento científico, cuyo mantenimiento y actualización es un deber deontológico individual del médico, y un compromiso ético de todas las organizaciones y autoridades que intervienen en la regulación de la profesión”. Así pues pensamos que la hospitalidad por parte de la industria farmacéutica en manifestaciones de carácter profesional o científico debe siempre ser razonable y su coste no puede exceder del que los destinatarios estarían normalmente dispuestos a pagar en las mismas circunstancias. Los objetivos científicos deberán constituir el foco principal en la organización de reuniones, congresos… Es aceptable el pago de honorarios razonables y el reembolso de gastos personales, incluyendo el viaje, a los ponentes… El exceso de actividades lúdicas y la financiación a acompañantes no hacen más que entorpecer la actividad fundamental, que es la formativa, y facilita que el trato con los delegados farmacéuticos sea tan amigable que nos influya a la hora de prescribir. Además encarece la actividad con lo que el laboratorio farmacéutico tendrá que recuperar la inversión de una manera u otra. 44 Por otro lado, debemos tener en cuenta que mientras estamos de congreso, curso, etc. otro compañero está haciéndose cargo de nuestro cupo. En el mejor de los casos puede tratarse de un sustituto con el consiguiente gasto para el sistema, pero en muchas ocasiones son los compañeros del equipo con el sobreesfuerzo que esto les genera y con el posible perjuicio a los usuarios (se alargan las listas de espera…). Por todo ello es necesario que aprovechemos los días de formación para eso, para formarnos. Los políticos y gestores deben estimular y favorecer la formación, facilitando la realización y asistencia a cursos, proporcionando información sobre nuevos fármacos, revisiones en revistas on-line, formación universitaria de calidad… 2.3. Actividades destinadas a la promoción de fármacos Regalos al prescriptor: aunque la mayoría de los médicos considera que los regalos no influyen en su prescripción, un metaanálisis publicado en enero de 2000 por Wazana concluye que la relación con la industria afecta a la prescripción y la conducta del médico. “El obsequio establece una vaga pero real obligación. El que regala no obliga pero espera una respuesta”. ORDEN 27 ENERO 2004. CONSELLERIA DE SANIDAD “Queda prohibido el ofrecimiento directo o indirecto de cualquier tipo de incentivo, primas u obsequios, por parte de quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabricación y comercialización de medicamentos a los profesionales sanitarios implicados en el ciclo de prescripción, dispensación y administración, o a sus parientes y personas de su convivencia”. 45 LEY 29/2006 DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS Como reconoce la Directiva 2001/83/CE, “no debe permitirse otorgar, ofrecer o prometer a las personas facultadas para prescribir o dispensar medicamentos y en el marco de la promoción de los mismos frente a dichas personas, primas, ventajas pecuniarias o ventajas en especie”. LEY 29/2006 DE GARANTÍAS Y USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS Se incluye entre las infracciones graves: aceptar, los profesionales sanitarios, con motivo de la prescripción, dispensación y administración de medicamentos y/o productos sanitarios con cargo al Sistema Nacional de Salud, o a sus pacientes[…] cualquier tipo de incentivo[…], u obsequios efectuados por quien tenga intereses directos o indirectos en la producción, fabricación y comercialización de medicamentos y productos sanitarios. CÓDIGO DE BUENAS PRÁCTICAS DE FARMAINDUSTRIA Práctica permitida: “Entrega de libros o material en soporte óptico, magnético, electrónico o similar, bajo el patrocinio de un laboratorio, sobre temas de medicina o farmacia, siempre que cumplan los requisitos legales establecidos”. Prácticas NO permitidas: “Otorgar, ofrecer o prometer obsequios… a los profesionales sanitarios implicados […] o al personal administrativo para incentivar la prescripción, dispensación… Entrega de regalos cuyo coste unitario supere los 30 euros o de naturaleza distinta a la científico técnica. Entrega de bienes o prestación de servicios que puedan servir para el beneficio privado de los facultativos o que no estén relacionados con la práctica clínica. Las bonificaciones en forma de entrega de 46 unidades de producto gratuito y los descuentos (salvo el pronto pago y los rappels por volumen de compras; siempre que no supongan un incentivo a la dispensación) a distribuidores mayoristas u oficinas de farmacia”. Cualquier médico que ha trabajado en el sistema público de salud conoce prácticas que incumplen esta normativa. La ética nos dice que el interés primordial del médico debe ser beneficiar al paciente y además administrar bien los recursos sin que modifiquemos la prescripción por intereses particulares nuestros. Por todo ello opinamos que ningún regalo debe ser aceptado a título individual si no revierte en beneficio de los pacientes y es de escaso valor. De acuerdo con esto, libros, comidas modestas y otros regalos pueden ser adecuados si tiene una genuina función educativa. Nunca debe ser aceptado dinero en efectivo. No se debe aceptar ningún regalo que pueda vincular. Nadie debe aceptar un regalo cuando se puede asociar a prácticas de prescripción. “Las grandes farmacéuticas gastan el doble en promoción que en investigar” (El País, martes 27 de junio de 2006). “Según un estudio de Consumer International, una organización que agrupa a 230 asociaciones de consumidores de 113 países, las grandes empresas farmacéuticas dedican alrededor de un tercio del total de sus ventas a promoción, más del doble del que dedican a investigación”. “Los gastos en I+D de la IF, a pesar de su elevado volumen, en realidad son inferiores a los beneficios. Para las 10 mayores compañías farmacéuticas americanas, el apartado I+D suponía el 11% de las ventas en 1990 y el 14% en 2000. Por el contrario, el apartado dedicado al marketing y administración (M+A) se ha mantenido 47 constante en el 36% de las ventas desde 1990”. “La verdad sobre la industria farmacéutica”, Marcia Angel. Random House Trade Paperback, New York, 2004. Estudios postautorización ORDEN 27 ENERO 2004. CONSELLERIA DE SANIDAD Los estudios postautorización de tipo observacional se regirán por la Circular de la Agencia española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AGEMED) 15/2000. Queda prohibida la promoción de estos estudios en la realización de la visita médica. AGEMED 15/2002, ANEXO VI “Los estudios post-autorización se consideran necesarios para la obtención de un conocimiento que los ensayos clínicos controlados realizados durante el desarrollo clínico de los medicamentos no aportan. Dicho conocimiento es fundamental para orientar la práctica clínica y favorecer un uso racional de los medicamentos”. Cabe reconocer, por otra parte, que con harta frecuencia los estudios post-autorización han servido de instrumento para la promoción encubierta de su uso (estudios de siembra). CÓDIGO ESPAÑOL DE BUENAS PRÁCTICAS PARA LA PROMOCIÓN DE LOS MEDICAMENTOS DE FARMAINDUSTRIA “Los estudios llevados a cabo por las compañías farmacéuticas bajo ningún concepto podrán emprenderse como un procedimiento para promocionar un producto o con el fin de inducir a la prescripción a los profesionales sanitarios”. Visita médica Deberíamos reformar la visita médica. Hoy por hoy es poco formativa, siendo más bien promociona. Además nos quita el tiempo que tanto necesitamos, se ha calculado que un médico dedica más de 48 7 jornadas laborales completas al año a atender la visita médica (por supuesto esto es muy variable entre los distintos médicos). Los pacientes, con frecuencia, no entienden que tengan que esperar más aún cuando se presenta un delegado pretendiendo ser atendido por el médico. Se pueden preguntar si el medicamento que se les dé a continuación no tendrá algo que ver con los regalitos que le acaban de entregar al médico. Muchos prescriptores nos sentimos coaccionados cuando se nos insiste en si ya hemos tenido ocasión de prescribir tal medicamento que se nos presentó recientemente, tendemos a recetar más la marca del laboratorio que más nos visita o la del delegado que nos cae mejor o nos paga el congreso… Las repeticiones insistentes del mensaje publicitario, el exceso de visitas genera que un producto no se prescriba por su aportación científica sino por la labor de promoción, a mayor promoción mayor consumo. Folletos publicitarios, anuncios en revistas, publirreportajes Con frecuencia se aprecian sesgos, gráficos y lemas que tienden a exagerar los beneficios de un fármaco y minimizan los riesgos. Debemos exigir a la industria información veraz, honesta y clara. Formémonos para poder ser críticos a la hora de leer artículos científicos y apoyémonos en fuentes sin conflictos de intereses. 49 Conclusiones Resumamos analizando mediante los principios de la Bioética: Justicia: Dado que los recursos no son ilimitados debemos tener en cuenta los aspectos económicos de las decisiones médicas. Debemos prescribir con racionalidad y buen sentido económico. Ello excluye la prescripción del precio más elevado cuando su eficacia es idéntica a la de otros de coste inferior. De esta forma posibilitaremos un mejor aprovechamiento de los recursos y el mayor beneficio social. No podemos malgastar recursos que pueden cubrir otras necesidades o despilfarrar en unos pacientes dejando a otros sin asistencia. Beneficencia: La medicación siempre debe intentar beneficiar al paciente. Le ofreceremos el mejor plan terapéutico para su problema de salud o las medidas preventivas que consideremos que le puedan evitar enfermar. No maleficencia: Tomaremos todas las precauciones posibles necesarias para evitar dañar al paciente. Intentaremos no someterlo a riesgos desproporcionados. Tendremos en cuenta contraindicaciones, interacciones, enfermedades concurrentes… Autonomía: Debemos intentar que el paciente acepte el plan terapéutico que le proponemos tras la adecuada información. Respetemos las preferencias del paciente siempre que sea posible y razonable. El paciente o usuario tiene derecho a decidir libremente, después de recibir la información adecuada, entre las opciones clínicas disponibles. LEY 41/2002, BÁSICA REGULADORA DE LA AUTONOMÍA DEL PACIENTE. 50 Bibliografía 1. Anónimo. Los genéricos 10 años después… ¿seguimos hablando de +/- 20%? INFAC, 2007, volumen 15, nº 8. Sep. 2007. htpp://www.osanet.euskadi.net. Sep 2007 2. D. Gracia y J. Judez. Ética en la práctica clínica. Fundación de Ciencias para la Salud. Editorial Triacastela. Madrid, 2004. 3. A. Iñesta. Genéricos: medidas para el aumento de su prescripción y uso en el Sistema Nacional de salud. Fundación Alternativas, 2007. 4. V. Cabedo, R. Cunillera. Variables que determinan la prescripción del médico de familia. Documentos semFYC nº 9. 5. R. Altisent. La relación con la industria farmacéutica: una cuestión ética de alta prevalencia en medicina de familia. Atención Primaria, 2003; 32(2):106-9. 6. R. Altisent. Problemas éticos en la práctica clínica: de la investigación a la prescripción. 8 nov. 2000. www.diariomedico.com 7. A. Merino, F. Miguel, R. Sanz. Yo medicalizo, tú medicalizas, él…: reflexiones y propuestas. AMF, 2005; 1(5):269-278. 8. Turabián, B. Pérez Franco. Prescripción de medicamentos en medicina de familia: ¿racional, razonable o relevante? At. Primaria. 2005; 36(9):507-9. 51 Capítulo 3 NUEVOS MEDICAMENTOS COMERCIALIZADOS EN LOS ÚLTIMOS CINCO AÑOS Óscar Pérez Quintana, Antonio Bayón Rueda Introducción La aparición de un nuevo medicamento (NM) obliga al médico a conocer sus indicaciones y su utilidad en la práctica clínica, atendiendo a su efectividad, seguridad, coste y aceptación por los pacientes. Con estos datos decidirá o no incluirlo en su vademécum personal, como una opción para tratar ciertos problemas de salud. Pero antes de ese proceso, necesitará saber cuánto de “nuevo” tiene realmente ese medicamento y, sobre todo, cuánto tiene de “mejor” comparado con los existentes. 1. Nuevos medicamentos ¿lo nuevo y lo mejor? Cada año se comercializan en España más de un millar de presentaciones de 500 nuevos medicamentos. Más de la mitad de ellos corresponden a especialidades farmacéuticas genéricas. Menos del 5% de esos medicamentos contienen nuevos principios activos. Y de ellos dos terceras partes corresponden a medicamentos de uso o diagnóstico hospitalario, (citostáticos, antirretrovirales, contrastes, inmunosupresores…) cuya prescripción está vetada a los médicos de atención primaria. Es decir que, cada año no aparecen más de diez nuevos principios activos que pueda prescribir un médico de familia (figura 1). Habitualmente no existe información independiente sobre el grado de innovación terapéutica de un medicamento en el momento de su comercialización. Tampoco su perfil de seguridad está aun 53 totalmente establecido. De hecho, en los veinticinco años siguientes a su aparición uno de cada diez nuevos principios activos es objeto de una advertencia especial sobre seguridad (black box) en su prospecto y/o es retirado del mercado por problemas de seguridad. Pero la mitad de las veces eso ocurre en los siete primeros años. Por esa razón es especialmente importante el seguimiento de las posibles reacciones adversas, previamente descritas o no, que puedan producir los nuevos medicamentos y su notificación mediante tarjeta amarilla al Sistema español de farmacovigilancia. Los costes previos y asociados a la comercialización de un NM suponen una fuerte inversión para la industria farmacéutica. El principal componente de esta suma corresponde a los gastos de promoción e información. Este componente se dirige a la obtención de los mayores beneficios sobre la inversión realizada, durante los diez años siguientes al inicio de los trámites de autorización, antes de perder los derechos de comercialización en exclusiva del producto. Si en algún aspecto son evidentes las novedades de la industria farmacéutica, es en las estrategias directas e indirectas de presentación y promoción de sus productos (documentación, entrevista directa, publicaciones, reuniones, performances), no sólo entre los médicos, sino también a través y mediante otros actores sanitarios (farmacéuticos, enfermería) y no sanitarios (medios de comunicación generales y profesionales, pacientes, personajes mediáticos) con capacidad de influir de un modo u otro en la prescripción de medicamentos. Como resultado, y en buena parte porque el sistema sanitario público español disocia muy escasamente la comercialización y la financiación pública de los nuevos medicamentos, éstos tienen una alta tasa de penetración manifestada en la prescripción, aunque 54 mayor en asistencia especializada que en atención primaria. Según datos de la propia industria, entre 2005 y 2008 los medicamentos comercializados en los tres años previos supusieron del 3.9% al 6.3% del total de medicamentos dispensados en las oficinas de farmacia. La cautela médica es imprescindible en el uso de los NM, con una especial atención a las reacciones adversas que puedan producir. Después de su comercialización, el NM se usa en un número mucho mayor de pacientes (ancianos, niños, mujeres en edad fértil, enfermos con otras patologías y tratamientos…), cuyas características los han excluido de los estudios previos a la comercialización. Y en esos primeros años de uso se detectan buena parte de sus posibles problemas de seguridad. Por esa razón, transcurridos los primeros años de uso, un nuevo PA revela con mucha más claridad los posibles riesgos de su uso sobre la salud de las personas que lo usan. La mayoría de los nuevos medicamentos están destinados a tratar enfermedades para las que ya existen otros tratamientos. Raramente ocupan un nicho terapéutico hasta entonces no cubierto. La aparición de un nuevo medicamento con ventajas claras frente a los previamente existentes es un acontecimiento tan deseable como excepcional. Las herramientas disponibles por el médico para conocer el NM y su capacidad para usarlas determinarán en buena parte el uso adecuado de los NM. 2. Glosario Algunos conceptos de uso habitual en este tema, que incluyen términos clínicos, farmacológicos y administrativos, se prestan a confusión. Para facilitar su comprensión y manejo se incluye este glosario. 55 Principio activo (PA): Sustancia con actividad farmacológica, es decir, capaz de producir cambios en los procesos fisiológicos o bioquímicos de los seres vivos, produciendo por lo general su mejoría. Es el componente esencial de un medicamento. Se le describe y conoce a nivel mundial por su denominación común internacional, establecida por la Organización Mundial de la Salud. Medicamento: Toda sustancia medicinal que administrada a personas o animales pueda utilizarse para el diagnóstico, prevención, o tratamiento de sus enfermedades. Está constituido por uno o más principios activos y uno o varios excipientes. Se dispensa en una forma farmacéutica determinada (comprimido, crema, ampolla…). Se describe por un nombre comercial, que puede variar de un país a otro, aun teniendo la misma composición. Especialidad farmacéutica: Medicamento de composición, información, forma farmacéutica y dosificación determinada, preparado para su uso inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensación al público. Su denominación, embalaje, envase y etiquetado son uniformes. Se autoriza e inscribe en el Registro de especialidades farmacéuticas. Especialidad farmacéutica publicitaria: Medicamentos no inyectables de libre uso, dispensables sin receta, empleados para síntomas menores, que normalmente no requieren atención médica, salvo en el caso de agravación o persistencia de los síntomas. Están excluidos de la prestación farmacéutica del SNS y se dispensan en la oficina de farmacia. Pueden ser publicitados directamente al público. Medicamentos de Uso Hospitalario: Sólo pueden ser prescritos por médicos de determinadas especialidades. Se pueden dispensar a pacientes ingresados o ambulatorios en los servicios de farmacia de 56 los hospitales, no en las oficinas de farmacia. Se identifican por llevar la sigla “H” junto al Código Nacional en el envase. Medicamento de Diagnóstico Hospitalario: Sólo se puede prescribir por médicos de determinadas especialidades en centros que dispongan de ciertos medios diagnósticos, aunque su administración y seguimiento pueda realizarse fuera de esos centros. Se identifican por las siglas “DH” en el envase. Indicación: Enfermedades o situaciones clínicas para las que se autoriza el uso de un medicamento. Se recogen y especifican con la autorización de cada medicamento. En España no son específicas de PA, sino de medicamento, por lo que el mismo PA y presentación pueden o no estar indicados en una situación concreta en función de la marca. Nicho terapéutico: Patología para la que el uso de un tratamiento está indicado. Ocasionalmente se refiere a situaciones para las que no existe un tratamiento adecuado. Uso compasivo: Utilización de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas en la ficha técnica. Uso de medicamentos en condiciones diferentes de las autorizadas: Utilización de un medicamento sujeto a solicitud de comercialización o a ensayos clínicos antes de su autorización en el país, en pacientes que padecen una enfermedad crónica o gravemente debilitante o que se considera pone en peligro su vida y que no pueden ser tratados satisfactoriamente con un medicamento autorizado. Prospecto: Información escrita, autorizada por la agencia reguladora, dirigida al paciente en términos claros y comprensibles, que 57 acompaña al envase de un medicamento. Incluye la identificación del fabricante, el contenido en principios activos y excipientes, instrucciones de administración, empleo y conservación, así como sus efectos adversos, interacciones y contraindicaciones. Incluye también instrucciones para un uso correcto y medidas a adoptar en caso de intoxicación. Ficha técnica: Es para el médico prescriptor, lo que el prospecto para el paciente. Utiliza un lenguaje más preciso y técnico. Da mayor énfasis en las indicaciones, posología, dosificación, interacciones, administración en situaciones especiales y otros aspectos de seguridad en su uso. Diferentes medicamentos de igual composición pueden no compartir ficha técnica e indicaciones. Medicamento genérico: Especialidad farmacéutica de igual composición cualitativa, cuantitativa y bioequivalencia a un medicamento de referencia, ya no protegido por patente. Se registra por su Denominación Oficial Española (D.O.E.) o Denominación Común Internacional (D.C.I.), seguida del nombre o marca del titular o fabricante y las siglas E.F.G. (Especialidad Farmacéutica Genérica). Medicamento “me-too”: Nuevo PA que pertenece al mismo grupo que otros ya existentes. Guarda similitud estructural y farmacológica con los demás PA del grupo, sin aportar grandes ventajas sobre ellos, aunque se lance al mercado farmacéutico como novedad de especial relevancia. Medicamento “me again”: Contienen un PA ya comercializado con diferente galénica o características de presentación. Su aparición suele coincidir con la caducidad de la patente del PA, para mantener la fidelidad a la misma marca. Se presentan al mercado como medicamentos mejorados de última generación, también son llamados medicamentos de auto imitación (figura 2). 58 Eficacia: En un contexto ideal, la relación que guardan los resultados alcanzados con los objetivos perseguidos: Resultados (en condiciones ideales)/Objetivos propuestos. Efectividad: En un contexto real, la relación que guardan los resultados obtenidos con los objetivos perseguidos: Resultados (en contexto real)/Objetivos propuestos. Eficiencia: Relación que guardan los resultados obtenidos con los recursos utilizados: Resultados/Recursos. Utilidad: Resultados no medidos con variables clínicas objetivas, sino con las valoraciones subjetivas que los pacientes hacen del efecto del tratamiento. 3. Proceso de aprobación y comercialización de un nuevo medicamento OBTENCIÓN DE UNA NUEVA MOLÉCULA Existen cinco fuentes de nuevas moléculas para nuevos PA: 1) Diseño racional de moléculas: Se realiza sobre el conocimiento de los mecanismos patogénicos de la enfermedad a nivel molecular. Es la fuente ideal para la producción de nuevas moléculas pero es menos eficiente, ya que no se conocen las bases de todas las enfermedades. 2) Estudio de moléculas creadas al azar: Es uno de los métodos más provechosos para la industria farmacéutica. El proceso de síntesis química “al azar” resulta económicamente muy rentable. 3) Tamizado de productos naturales: Cada vez más en desuso. Aún así, buena parte de los nuevos principios activos derivan de productos naturales, sobre todo plantas. 4) Modificación de moléculas conocidas: Debería limitarse a la mejora de la eficacia y seguridad de los medicamentos pero, ante la 59 caducidad de las patentes, son una socorrida forma de obtener un nuevo medicamento con una nueva patente en el mercado (medicamentos “me-too”). 5) Biotecnología: Mediante el uso de técnicas de clonación genética se obtienen las moléculas a utilizar. FASES DE INVESTIGACIÓN: Antes de su comercialización un medicamento supera dos fases de investigación. 1) Investigación preclínica: Obtenida la molécula, debe conocerse si supone un avance terapéutico. Se descartan o modifican las moléculas más inestables. La prueba biológica incluye cultivos celulares y ensayos con animales para medir la seguridad y eficacia del nuevo PA, su farmacocinética, farmacodinámica y toxicidad. 2) Investigación clínica: Supone el inicio de la experimentación con humanos. Fase I: Sobre un número pequeño de personas, menor de 100: jóvenes, hombres, sanos. Se detectan signos incipientes de toxicidad para establecer el rango seguro de dosis. Fase II: Sobre un número algo mayor de individuos que presentan la enfermedad a tratar, sin otras patologías. El PA se compara con el mejor tratamiento disponible o con placebo. Se mide eficacia terapéutica, toxicidad y dosis óptima. Fase III: Sobre cientos o miles de pacientes de diferentes centros. Se verifica la eficacia y la toxicidad no detectada previamente. El balance beneficio-riesgo determina si se comercializa el medicamento. Requiere la aprobación de la Agencia Española del Medicamento y el visto bueno de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Consumo. Se establece su precio de venta y condiciones de financiación. Fase IV o Estudios de Farmacovigilancia: Consisten en el seguimiento del PA tras su comercialización. Detecta los efectos adversos de los PA. 60 3) Evaluación: Es el análisis sistematizado de la aportación terapéutica de los nuevos medicamentos a la oferta farmacéutica disponible en cada momento, de acuerdo con la evidencia científica. Su finalidad es proporcionar recomendaciones específicas a los profesionales para su uso. La evaluación puede ser clínica (eficacia, innovación terapéutica, seguridad, aceptabilidad por el paciente, pauta terapéutica…) o económica (precio, coste efectividad, coste utilidad…). Un ejemplo de organismo evaluador lo constituye el Comité mixto de evaluación de nuevos medicamentos, creado en el año 2003 y compuesto por los comités de evaluación de Andalucía, País Vasco, Cataluña, Aragón y Navarra. Su principal objetivo es evaluar la aportación terapéutica que suponen los nuevos medicamentos comercializados, en relación con las alternativas disponibles en el momento. Tras esta evaluación se proporcionan a los profesionales sanitarios recomendaciones específicas al respecto sin rango normativo. El comité dispone de un procedimiento normalizado de trabajo. La aportación terapéutica de cada nuevo medicamento se establece en función de los criterios de eficacia, seguridad, aplicabilidad y coste. A partir de ellos, mediante un algoritmo de decisión (figura 3), se asigna la calificación, que consta de cinco categorías (tabla 1). Éste y otros organismos evaluadores publican sus resultados con diferentes formatos como informes, fichas, listados o como observaciones directas sobre la calidad y veracidad de la información proporcionada por las empresas que comercializan el medicamento en cuestión. 61 Conclusiones La comercialización de nuevos medicamentos forma parte de la innovación y mejora del arsenal terapéutico disponible, pero también de la estrategia de la industria farmacéutica para mejorar sus cuotas de mercado y sus beneficios financieros. Los requisitos para la autorización de un nuevo medicamento se basan en su eficacia (superioridad frente a placebo), su seguridad (datos de uso en animales de experimentación y grupos restringidos de voluntarios humanos) y en todo caso su no-inferioridad frente a otros tratamientos existentes. La autorización de un NM no precisa de estudios head-to-head y no garantiza su superioridad terapéutica sobre otros medicamentos previamente disponibles. La efectividad de un tratamiento sólo puede establecerse mediante estudios de diseño y ejecución adecuados, con un seguimiento temporal suficiente. La evaluación de la seguridad de un medicamento es un proceso constante que se extiende desde las fases previas a la autorización a lo largo de toda su vida útil. Los NM son más caros que los ya existentes, lo que a menudo determina peores índices de coste, efectividad y utilidad. La mayoría de los NM son principios activos ya conocidos con nueva galénica (me again), moléculas estructuralmente relacionadas con otros principios activos del mismo grupo terapéutico (me too) o simplemente nuevas presentaciones, genéricas o de marca, de principios activos ya conocidos. Sólo algunos NM contienen nuevos 62 principios activos claramente diferenciados de los que se comercializaron con anterioridad. Pero incluso éstos precisan demostrar su superioridad terapéutica antes de ocupar un lugar en el vademécum personal del médico. Por todo ello, también con los NM, es imprescindible separar el grano de la paja, sin perder de vista el fin de todo tratamiento: el máximo beneficio con la mayor seguridad para los pacientes, al menor coste para ellos y sus servicios de salud. Figura 1 Distribución de nuevos PA que pueden ser prescritos o no en atención primaria Tomado de: Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CMENM)4 63 Figura 2 . Clasificación de los nuevos medicamentos Tomado de: Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CMENM)4 Figura 3 Algoritmo de evaluación de nuevos medicamentos (CMENM) Tomado de: Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CMENM)4 64 Tabla 1. Categorías de calificación de los nuevos medicamentos según su innovación terapéutica Calificación Definición 0 No valorable: información insuficiente 1 No supone avance terapéutico 2 Aporta en situaciones concretas 3 Modesta mejora terapéutica 4 Importante mejora terapéutica La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente, poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite identificar su grado de aportación terapéutica La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica y/o en un grupo determinado de pacientes La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad posológica y/o el coste del tratamiento La novedad representa una clara ventaja en términos de eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas disponibles para la misma indicación o condición clínica Tomado de: Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CMENM) 65 Bibliografía 1. Gené-Badia, J., Catalán, A. Utilización de medicamentos en Atención Primaria. En: Martín Zurro, A., Cano Pérez, J.F., editores. Atención Primaria, conceptos, organización y práctica clínica. Madrid: Elsevier; 2003, p. 474. 2. Labarta, C., Aza, M.M., Garjón, F.J., Celaya, M.C., Lallana, M.J., Elfau, M. Velocidad de incorporación de nuevos medicamentos en la práctica clínica. Farmacia de atención primaria. 2007; 5 (4): 118-23. Disponible en: http://www.sefap.org/revista/pdf/5.4.3.pdf 3. El mercado farmacéutico en España. Evolución del mercado Gasto farmacéutico público (oficinas de farmacia). Farmaindustria. Boletín de coyuntura. Mar. 2009; 47: 1. Publicación electrónica: 27 Abr. 2009. Disponible en: http://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/publica ciones/farma_096140.pdf 4. Comité Mixto de Evaluación de Nuevos Medicamentos (CmENM). Evaluación de nuevos medicamentos en España. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 2007; 15 (3): 25-34. Disponible en: http://www.cfnavarra.es/WebGN/Sou/publicac/bj/textos/Bit_v15n3.pd f 5. Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio, por el que se regula la disponibilidad de medicamentos en situaciones especiales. BOE 174 (20 Jul. 2009). Disponible en: www.boe.es/boe/dias/2009/07/20/pdfs/BOE-A-2009-12002.pdf 6. Nuevos principios activos autorizados en 2008 (con acuerdo de precio en enero - diciembre 2008). [Base de datos en Internet]. Ministerio de sanidad y política social. Profesionales. Farmacia. Información sobre medicamentos [actualizado 2009; citado 2 Feb. 2009]. Disponible en: www.msc.es/profesionales/farmacia/informaMedicamentos/home.h tm 66 7. Lasser, K.E., Allen, P.D., Woolhandler, S.J., Himmelstein, D.U., Wolfe, S.M., Bor, D.H. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA. 2002; 287: 2215-20. Disponible en: http://jama.amaassn.org/cgi/content/full/287/17/2215 67 Capítulo 4 FUENTES DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS Dantés Tórtola Graner Introducción Los conocimientos necesarios para la práctica clínica se duplican cada 5-10 años. “La dosis diaria de lectura para mantenerse al día en una especialidad médica es de 19 artículos científicos” (Rawlins, NICE, 1999). Lundberg (editor del JAMA en 1992) calculaba 6.000 artículos por día para que el médico se mantuviera actualizado. Estos últimos años se han producido dos cambios revolucionarios en el mundo de la gestión de la información: en primer lugar, la generalización del uso de ordenadores personales y, en segundo lugar, la aparición de Internet. En Internet es posible encontrar múltiples recursos, a veces demasiados, que complementan las fuentes utilizadas clásicamente. Es muy importante valorar la calidad de la información médica, porque en Internet, aunque hay recursos de dudoso contenido, hay también recursos de calidad contrastada y rigurosa evaluación. En definitiva, el problema de hoy no es encontrar información, sino saber seleccionar la más relevante y de mayor calidad. 1. Estrategia para la búsqueda de información Se pueden clasificar las fuentes de información biomédica a partir del modelo piramidal de las «5S» de Haynes, que organiza los recursos de información en 5 niveles de información más elaborada y resumida a menos elaborada y más extensa: Studies, Syntheses, Synopses, Summaries y Systems (ver gráfico, tomado de referencia 6). 69 Cada nivel contiene mayor volumen de información y su utilización es más compleja que el nivel inmediatamente superior, por lo que en el proceso de búsqueda se debería comenzar por el nivel superior, bajando de nivel progresivamente según las necesidades o disponibilidad. Sistemas de ayuda a la toma de decisiones en la práctica asistencial e integrada en la historia clínica electrónica SISTEMAS Guías de práctica clínica COMPENDIOS Resúmenes estructurados de artículos originales SINOPSIS SÍNTESIS Revisiones sistemáticas y metaanalisis ESTUDIOS Estudios originales 2. Tipos de fuentes de información. 2.1. Ficha técnica La ficha técnica o resumen de las características del producto contiene la información científica esencial sobre la especialidad farmacéutica de acuerdo con los estudios que avalan su autorización. Se puede encontrar en: Agencia Española del Medicamento http://www.aemps.es/ Agencia Europea del Medicamento: http://europa.eu/agencies/community_agencies/emea/index_es.htm FDA: Food and Drug Administration: http://www.fda.gov/cder/ Vademecum Internacional: http://vademecum.es Limitaciones de la ficha técnica: 70 - Reflejan los usos para los que las Agencias de Medicamentos avalan públicamente su eficacia y seguridad. - Dependen de la evidencia generada por las compañías farmacéuticas. - No regulan la selección de medicamentos por el SNS. - No regulan la práctica médica. 2.2. Portales sanitarios 2.2.1. Portales generales internacionales Medscape_Primary Care: http://www.medscape.com/familymedicine Es de gran calidad y versatilidad. Tiene un servicio de Mail Alerts. Family Practice: http://www.familypractice.com/index.htm E. Medicine: http://emedicine.medscape.com/ Abarca todas las especialidades. Canadian Library of Family Medicine: http://www.cfpc.ca/English/cfpc/home/default.asp?s=1 Ofrece acceso a libros electrónicos y a revistas de Medicina de Familia. 2.2.2. Portales generales en español Fisterra: http://www.fisterra.com/ Para muchos es la mejor web en castellano para el profesional de Atención Primaria. Hay guías clínicas, herramientas para la consulta, material para los pacientes, etc. Galenicom: http://www.galenicom.com/ Recoge artículos de diversas revistas (la mayoría en inglés). Portal de Farmacia: http://www.portalfarma.com/Home.nsf/Home?OpenForm Es la página de la Organización Farmacéutica Colegial. 71 2.3. Buscadores (conocidos también como motores de búsqueda) 2.3.1. Buscadores generales El más conocido es Google: http://www.google.es/ Otros: MSN: http://es.msn.com/; Bing: http://www.bing.com/; Yahoo: http://m.es.yahoo.com/ Para estrategias de búsqueda consultar: Herramientas avanzadas para la búsqueda de información médica en la web I. Aguillo Atención primaria, Vol. 29, Nº 4, 2002, págs. 246-252. 2.3.2. Buscadores biomédicos generales Excelencia clínica: http://www.excelenciaclinica.net Es un metabuscador de información sanitaria que se inspira en el sistema Trip Database y está patrocinado por el Ministerio de Sanidad. Integra el acceso a los contenidos de la Biblioteca Cochrane Plus, fuentes secundarias, alertas sanitarias, repositorios de GPC, informes técnicos, entre otros, lo que permitirá a los usuarios realizar sus consultas de información desde un único punto, que enlace con los mejores recursos de MBE para la práctica clínica y la toma de decisiones en salud. Pubgle: http://www.pubgle.com/buscar.htm Es un buscador de guías clínicas de Google. Buscador de Google de Información Farmacoterapéutica: http://informacionfarmacoterapeutica.googlepages.com/ Galenicom: http://www.galenicom.com/ MedHunt: http://www.hon.ch/MedHunt/ El Buscador de Información farmacoterapéutica de Ernesto Barrera, Médico de Familia: http://sites.google.com/site/informacionfarmacoterapeutica 72 2.3.3. Buscadores de bases de datos bibliográficos PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed: Es el sistema principal de recuperación de información de MEDLINE y de otras bases bibliográficas. Es muy útil este tutorial para la búsqueda de información en PubMed: http://www.sap.org.ar/staticfiles/medline/tutorial/index.html Otros tutoriales de PubMed: http://www.fisterra.com/recursos_web/no_explor/pubmed.asp http://www.umbeuc.cl/tutoriales_medline.html Índice Médico Español: http://www.cindoc.csic.es/basescsic/imeinf.html Tiene como fuentes 321 revistas en castellano. TRIP database: http://www.tripdatabase.com/ En castellano: http://www.portaldemedicina.com/trip-database-enespanol/ Para localizar documentos médicos producidos por centros de medicina basada en la evidencia. Hay un tutorial para su uso en: http://www.aepap.org/evidencias/manualtrip.htm 2.4. Directorios 2.4.1. Revisiones sistemáticas -Cochrane Library: http://www3.interscience.wiley.com/cgibin/mrwhome/106568753/HOME?CRETRY=1&SRETRY=0 Su objetivo es proporcionar de forma rápida y simple las mejores evidencias disponibles para la toma de decisiones en la práctica clínica. En España disponemos de La Cochrane library plus en español, y patrocinada por el Ministerio de Sanidad: http://www.update-software.com/Clibplus/Clibplus.asp y una guía de su uso: http://www.fisterra.com/recursos_web/mbe/cochrane_plus/guia.asp 73 -Centro Cochrane Iberoamericano en español: http://www.cochrane.es/ 2.4.2. Guías clínicas 2.4.1.1. Guías clínicas en inglés -Biblioteca Internacional de guías, dispone de más de 6.600 guías: http://www.g-i-n.net/index.cfm?fuseaction=homepage -Guías del NICE: http://www.nice.org.uk/ -Canadian Medical Association: http://www.cma.ca/index.cfm/ci_id/54316/la_id/1.htm -The Guidelines Finder UK: http://www.library.nhs.uk/GUIDELINESFINDER/ -National Guideline Clearinghouse: http://www.guideline.gov/ -SIGN: http://www.sign.ac.uk/guidelines/index.html 2.4.1.2. Guías clínicas en castellano -Guías clínicas del Sistema Nacional de Salud: http://www.guiasalud.es/home.asp -3 clics: http://www.ics.gencat.net/3clics/main.php?lang=CAS -Fisterra: http://www.fisterra.com/ 2.4.1.3. Boletines y bases de datos de medicamentos -Boletín de Información del SNS: http://www.msc.es/profesionales/farmacia/informaMedicamentos/h ome.htm -Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria: dispone de una base de datos llamada Génesis, donde se clasifican los fármacos por orden alfabético y hay 2 tipos de enlaces: *enlace con los centros autonómicos: http://genesis.sefh.es/Enlaces/InformesCentrosAuton.htm 74 *enlace con los informes de los Servicios de Farmacia Hospitalaria de España: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHo sp_abc.htm -Boletín electrónico latinoamericano: http://www.boletinfarmacos.org/boletines.asp?Period=2009 -Butlletí groc: http://w3.icf.uab.es/notibg/ -Información farmacoterapéutica del País Vasco-INFAC: http://www.osakidetza.euskadi.net/r85gkgnrl00/es/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/2011. html -Boletín de Información Terapéutica de Navarra: http://www.cfnavarra.es/WebGN/SOU/publicac/BJ/inicio.htm -Notas Farmacoterapéuticas de la Comunidad de Madrid: http://www.madrid.org/cs/Satellite?cid=1142388175222&language= es&pagename=PortalSalud/Page/PTSA_pintarContenidoFinal&render mode=preview&vest=1156827010240 -Boletín de Castilla-La Mancha: http://sescam.jccm.es/web1/profHome.do?main=/profesionales/far macia/usoRacional/boletinesFarmacoterapeuticos.html -Boletín del Servicio Cántabro de Salud: http://www.scsalud.es/publicaciones/index.php -El Comprimido (Servicio de Salud de las Islas Baleares): http://www.elcomprimido.com/; además una página con todos los boletines y centros de evaluación de medicamentos de España: http://www.elcomprimido.com/elcomprimido_centros_evaluacion.htm -Información farmacoterapéutica de la Comunidad Valenciana: http://www.san.gva.es/val/prof/dgf/homedgf.html -CADIME, boletín de la Consejería de Salud de Andalucía: http://www.easp.es/web/cadime/cadime_documentos.asp?idSub=3 78&idSec=303&idCab=303 75 -SIETES, Sistema de Información Esencial en Terapéutica y Salud, pagina del Institut Català de Farmacologia: http://www.icf.uab.es/informacion/Papyrus/sietes.asp -Prescrire, Revista independiente francesa: http://www.prescrire.org/ -Centro Información de medicamentos para Reino Unido: http://www.ukmi.nhs.uk -Therapeutics Letter: http://www.ti.ubc.ca/TherapeuticsLetter -Servicio de Información de Medicamentos del gobierno australiano: http://www.nps.org.au/ http://nps.org.au/health_professionals/publications/nps_radar 2.5. Blogs y otras páginas de interés Un blog, o en español también una “bitácora”, es un sitio web periódicamente actualizado que recopila cronológicamente textos o artículos de uno o varios autores, apareciendo primero el más reciente, donde el autor conserva siempre la libertad de dejar publicado lo que crea pertinente: http://es.wikipedia.org/wiki/Blog Vicente Baos: http://vicentebaos.blogspot.com/ Rafael Bravo (Primum non nocere): http://rafabravo.wordpress.com/ Hemos leído, blog muy interesante hecho por farmacéuticos de atención primaria: http://www.hemosleido.es/ Blog d’un metge de familia: http://metgedefamilia.blogspot.com/ Blog sobre prescripción del National Health Service: http://www.prescriber.org.uk/ El Rincón de Sisifo es una página web muy interesante con gran número de recursos: Favoritos de Oro (colección de enlaces a páginas web seleccionadas) y la Sala de Lectura con artículos sobre farmacoterapéutica de las entidades más frecuentes en Atención Primaria. http://www.elrincondesisifo.es/ 76 2.6. Para responder a preguntas clínicas concretas -Preevid: http://www.murciasalud.es/preevid.php?idsec=453 Es un servicio dirigido a los profesionales sanitarios de la Consejería de Salud de Murcia, las personas de fuera de Murcia pueden consultar el banco de preguntas. -SemFYC: http://www.semfyc.es/informativo/preguntas_clinicas/ -Fisterra-e: http://www.fisterra.com/cursos/listaArticulos.asp 2.7. Mail Alerts Son sistemas de alerta gratuitos donde a través del correo electrónico recibimos los índices, editoriales o artículos de interés según un perfil diseñado por el usuario. -Mail Alerts de BMJ: http://resources.bmj.com/bmj/readers/alerts -Infotrieve, del Servicio Australiano de salud: http://librariesaustraliaref.nla.gov.au/reft100.aspx?key=Alerts 2.8. Información al paciente -Fisterra Salud: http://www.fisterra.com/salud/index.asp -Guía Salud: http://www.guiasalud.es/web/guest/informacion-pacientes 2.9. Estudios farmacoeconómicos -EURONHEED. Portal que reúne 7 bases de datos de evaluación económica. Libre acceso en internet: http://infodoc.inserm.fr/euronheed/Publication.nsf -Universidad de York. NHS Economic Evaluation Database: Acceso a resúmenes estructurados de evaluaciones económicas. Libre acceso en Internet: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/ -Asociación de Economía de la Salud: http://www.aes.es/ -Página patrocinada por Lilly: http://www.farmacoeconomia.com/ 77 2.10. RSS RSS (Really Simple Syndication) es un formato de datos que permite la difusión de contenidos a los suscriptores de un sitio web. Es una manera rápida de encontrar la información nueva en Internet, sin tener que leerse páginas irrelevantes llenas de gráficos que tardan en cargarse, anuncios u otros contenidos sin interés. Esto se hace mediante la publicación de titulares y resúmenes cortos que avisan de lo que es nuevo en un sitio web, con enlaces a sus artículos completos. Los archivos RSS son usados actualmente por muchas de las principales revistas médicas en línea y recursos médicos en Internet, tales como PubMed, BMJ, Tripdatabase, Medscape, etc., además de instituciones públicas, blogs y otro tipo de recursos de interés profesional. Es de esperar que pronto aparezcan en la mayor parte de los sitios web de calidad. www.netvibes.com En esta dirección se puede iniciar de forma gratuita. Un buen ejemplo de la utilidad de esta metodología es la página de Ernesto Barrera en: http://www.netvibes.com/ernestobarrera#INTRODUCCION 78 Tabla 1. Niveles de calidad de la evidencia científica (U.S. Preventive Task Force, 1996) Niveles de calidad de la evidencia científica (a) I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo aleatorizado y controlado diseñado de forma apropiada II-1 Evidencia obtenida a partir de ensayos controlados no aleatorizados y bien diseñados II-2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohorte o caso-control bien diseñados, realizados preferentemente en más de un centro o por un grupo de investigación II-3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo con o sin intervención (b) III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos (a) De mayor (I) a menor (III) calidad de diseño y rigor científico. Tomado de U.S. Preventive Task Force. (b) Este tipo de evidencia también incluye resultados “dramáticos” producidos en experimentos incontrolados, como son los derivados de la introducción de la penicilina en los años cuarenta. 79 Tabla 2. Niveles de calidad de la evidencia científica (U.S. Preventive Task Force, 1996) Nivel de evidencia Grado de recomendación A B C D E Existe ADECUADA evidencia científica para recomendar la adopción de la tecnología Existe CIERTA evidencia científica recomendar la adopción de la tecnología para I II-1 II-1 II-2 Existe una INSUFICIENTE evidencia científica, por lo que la decisión de adoptar la tecnología debe basarse en otros criterios II-3 Existe una CIERTA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología II-1 Existe una ADECUADA evidencia científica para recomendar la no adopción de la tecnología I 80 III II-2 II-1 Bibliografía 1. Baos Vicente, V., Plazas Andreu, N., Rodríguez Pata, N. Enlaces de Internet y bibliografía para una actualización eficaz. Curso de Farmacoterapia basada en la evidencia, 2009. 2. Desongles Corrales, T., Espinosa Bosch, M., Prado Mel, E. Fuentes de información para la selección de medicamentos. http://www.elcomprimido.com/FARHSD/DOC_CD_Curso_Sevilla_200 9/Programa/1_M/T1/T1_Fuentes%20informacion_TD.pps 3. Jiménez Pernett, J.; García Gutiérrez, J.F.; Bermúdez Tamayo, C.; Silva Castro, M.; Tuneu i Valls, L. Evaluación de sitios web con información de medicamentos. Aten. Primaria. 2009; 41(7): 360-366. 4. Mabel Valsecia. Selección de la información sobre medicamentos http://www.biologia.edu.ar/farmacologia/clas2do%5Cselec_informac 2003.PDF 5. Martin Cañas. Introducción a las fuentes de información de medicamentos. http://www.femeba.org.ar/fundacion/quienessomos/Novedades/ca nas_fuentes_informacion_%20medicamentos.pdf 6. Infac, 2011; vol. 19, nº6. http://www.osakidetza.euskadi.net/r85gkgnrl00/es/contenidos/informacion/cevime_infac/es_cevime/2011. html 81 Capítulo 5 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. SU RELEVANCIA CLÍNICA Francisco Javier Morales-Olivas Introducción Es muy frecuente que un paciente reciba simultáneamente varios medicamentos. La polimedicación tiene consecuencias sanitarias y sociales, no sólo incrementa el coste del tratamiento, sino que facilita la aparición de reacciones adversas e interacciones y dificulta el cumplimiento terapéutico. El riesgo de sufrir una reacción adversa aumenta con el número de medicamentos administrados y algunas son consecuencia de interacciones farmacológicas. El diagnóstico de las interacciones no es fácil y no es posible recordar todas las asociaciones de medicamentos potencialmente peligrosas. El conocimiento de los perfiles de medicamentos y de pacientes con mayor riesgo de presentar interacciones y de sus mecanismos de producción puede ayudar a detectarlas y prevenirlas. Es imprescindible mantener una actitud adecuada ante el paciente polimedicado. 1. Concepto y frecuencia de las interacciones Se entiende por interacción farmacológica la modificación del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro fármaco, una hierba medicinal, un alimento o incluso un agente ambiental. Las interacciones pueden tener consecuencias favorables o desfavorables para el paciente, estas últimas son las más importantes desde el punto de vista clínico. Con frecuencia se considera que el mero hecho de que dos fármacos estén incluidos en un listado es suficiente para que se dé una 83 interacción, olvidando que para que se pueda hablar propiamente de interacción deben aparecer manifestaciones clínicas que evidencien que la respuesta de uno de los fármacos se ha modificado. Por ello, es importante distinguir entre interacción potencial (la que puede producirse debido a las características de los fármacos que se administran conjuntamente), e interacción clínicamente relevante, que según la Agencia Europea del Medicamento es “la que ocurre entre dos fármacos utilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de intervención médica”. Las interacciones se producen en algunos pacientes que reciben más de un fármaco, pero no todos los que reciben una misma combinación de fármacos presentan manifestaciones clínicas de interacción. Las circunstancias relacionadas con el tratamiento y con las características, incluso genéticas, del paciente condicionan que aparezca o no. Es imposible recordar todas las interacciones farmacológicas de interés clínico. Por ello, el médico debe mantener una actitud cautelosa ante la prescripción conjunta de medicamentos que teóricamente puedan interactuar y recordar que existe un perfil de paciente de riesgo y que los fármacos que interactúan con más frecuencia tienen también características bien definidas. Es difícil establecer la incidencia de las interacciones. Distintos estudios dan valores entre el 1% y el 52% de los pacientes que reciben dos o más fármacos. Esta discrepancia se puede deber al método usado para recoger los datos, los períodos de estudio, la población analizada e incluso el concepto de interacción utilizado. La posibilidad de que se produzcan interacciones aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente. También el incremento de la edad aumenta el riesgo, aunque este resultado 84 puede estar influido por el hecho de que los pacientes de edad más avanzada reciben mayor número de medicamentos. Las interacciones no tienen manifestaciones clínicas específicas, pero se debe pensar en ellas cuando un paciente polimedicado, sobre todo si se le ha modificado recientemente el tratamiento, presenta una reacción adversa o fracaso terapéutico, y no podemos olvidar que la mayor parte de los pacientes de Atención Primaria reciben más de tres medicamentos a la vez. 2. Mecanismos de producción de las interacciones Podemos distinguir interacciones de tipo farmacocinético, que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco afectado, y de tipo farmacodinámico, que se producen por una modificación de la respuesta del órgano efector o receptor. Las farmacocinéticas, sobre todo las que se producen en los procesos de metabolización hepática, suelen ser las de mayor relevancia clínica. En los últimos años han mejorado los conocimientos de algunos procesos implicados en la producción de interacciones, como el papel de la genética en la biotransformación de los fármacos a través del citocromo P-450 y la importancia de los sistemas de transporte tanto en la absorción como en la excreción, con especial mención a la Pglicoproteína y a los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP). Interacciones farmacocinéticas Los mecanismos clásicos de producción de interacciones farmacocinéticas son bien conocidos y están descritos en los tratados de farmacología y en numerosas revisiones. Comentaremos algunos aspectos de los mecanismos de producción de interacciones de los que hay información reciente. 85 En la mayoría de las reacciones de biotransformación intervienen las enzimas del sistema del CYP450 que con más de 150 isoformas diferentes, constituyen una superfamilia genética encargada de catalizar gran número de reacciones metabólicas y de actuar sobre numerosos xenobióticos. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vez sobre fármacos, alimentos u otro tipo de sustancias. Aunque el CYP450 se encuentra principalmente en los hepatocitos, también está presente en los enterocitos y en células del riñón, el pulmón, el cerebro y otros órganos. Las isoenzimas implicadas en el metabolismo de fármacos son fundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la enzima. Cuando se produce una interacción otro agente actúa como inductor o como inhibidor de la enzima responsable de la biotransformación, aunque en ocasiones basta con la simple competencia de 2 sustratos por la misma isoenzima. Los inhibidores reducen la actividad de la enzima y dan lugar a un aumento de la concentración del fármaco lo que puede facilitar la aparición de reacciones adversas. Los inductores aumentan la actividad del sistema enzimático, reducen la concentración del fármaco activo y la eficacia del mismo. Sin embargo, algunos medicamentos administrados como profármacos utilizan el sistema CYP450 de los enterocitos para convertirse en el metabolito activo responsable del efecto farmacológico, si la interacción se produce en este paso, los inhibidores impedirán la formación de metabolitos activos y disminuirán el efecto farmacológico mientras que los inductores tendrán efecto contrario. Algunos fármacos como la simvastatina son sustratos de la isoforma CYP3A4 tanto entérica, que da lugar a metabolitos activos, como hepática, responsable de la degradación. Otros, como atorvastatina, sufren metabolización entérica con pérdida de efecto (efecto de primer paso) y además se convierten en 86 metabolitos activos en hígado, donde también se degrada. En estos casos, el resultado de una posible interacción es difícil de prever ya que sería la combinación de acciones contrapuestas cuya consecuencia depende de en qué grado se haya afectado cada uno de los procesos. Algunas isoformas, CYP2C9, CYP2C19, y especialmente CYP2D6, presentan polimorfismos, lo que produce diferencias interindividuales en la velocidad de metabolización y por tanto en la respuesta. Se ha descrito que más de la mitad de los fármacos citados en estudios sobre RAM sufren reacciones metabólicas mediadas por enzimas polimórficas y de ellos el 86% por el CYP450. En contraste, sólo el 20% de los fármacos que son sustrato para enzimas no polimórficas aparecen en las comunicaciones de RAM. El CYP3A4 es la isoforma más importante en humanos y es responsable de la oxidación metabólica de más del 50% de los fármacos de uso clínico. Es altamente inducible por sustancias químicas y presenta grandes diferencias interindividuales. Se expresa también en intestino (70% del CYP presente) especialmente en duodeno y yeyuno, y en menor proporción en el ileon. La mayoría de interacciones farmacológicas se producen entre fármacos que se metabolizan por esta vía. La lista de fármacos que pueden ser sustrato o inhibidores es larga. Entre los inductores se encuentran algunos antibióticos macrólidos, la rifampicina, los glucocorticoides, la carbamazepina y una hierba medicinal de uso frecuente, el hipérico o hierba de San Juan. La inhibición por fármacos del CYP3A4 es reversible en dos o tres días tras la supresión del tratamiento, pero con algunos como diltiazem, macrólidos y delavirdina el efecto inhibidor es más prolongado porque se produce destrucción de la isoenzima que debe sintetizarse de nuevo. 87 La isoforma 2D6 supone sólo el 2% del CYP hepático pero se encarga de la biotransformación de casi un 25% de los fármacos metabolizados por esta vía, algunos de ellos de uso frecuente. El gen que codifica esta isoforma es muy polimórfico, lo que permite la clasificación de la población en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos, siendo los lentos los que presentan mayor riesgo de sufrir interacciones ya que alcanzan niveles plasmáticos más elevados que los individuos que metabolizan más rápido. La isoforma CYP2C9 se encarga de la biotransformación de aproximadamente el 20% de los fármacos que son sustrato para el CYP450, presenta polimorfismos que son importantes para el efecto anticoagulante de la warfarina. La isoforma CYP2C19 biotransforma fármacos como: inhibidores de la recaptación de serotonina, ketoconazol y sildenafilo. Aunque puede ser inhibido o inducido hay pocos casos descritos de interacciones clínicamente relevantes que impliquen a esta isoforma. Algunos fármacos se metabolizan mediante la conjugación con diferentes radicales por acción de transferasas que se encargan de reducir la reactividad química e incrementar la hidrosolubilidad de los sustratos. La UDP-glucuroniltransferasa (UGT) es la enzima que cataliza la conjugación de sustancias endógenas con glucurónico en humanos, de momento no se conocen interacciones clínicamente relevantes debidas a este mecanismo de producción. El hecho de que existan polimorfismos puede favorecer la aparición de respuestas anormales con algunas asociaciones de fármacos, pero con los conocimientos actuales es difícil interpretarlas. En las células existen sistemas de transporte para intercambiar sustancias entre el medio externo y el interno. Si dos sustancias, una de ellas un fármaco, compiten por el mismo transportador se puede 88 producir una interacción farmacológica. Los transportadores participan en los procesos de absorción, distribución y excreción. Uno de los mejor estudiados es la P-glicoproteína (Pgp) que está en células del intestino, del túbulo renal, de los canalículos biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la Pgp bombea las sustancias exógenas desde el interior del enterocito a la luz intestinal y limita la absorción. Cuando dos sustancias compiten por la Pgp pueden producirse modificaciones en la absorción de alguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitido explicar interacciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no era claro, como algunas en las que participa la digoxina o la ciclosporina. En el SNC puede disminuir la entrada de fármacos al LCR y por tanto modificar la distribución y en el túbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación de este transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco en condiciones de actuar. Los sustratos de la Pgp son prácticamente los mismos que los de CYP3A4 porque, probablemente, enzima y transportador están regulados por el mismo gen. Entre los fármacos que utilizan el sistema se encuentran la digoxina, la ciclosporina, la quinidina, el verapamil y algunas estatinas. La digoxina puede aumentar los niveles plasmáticos de ciclosporina por inhibición de la Pgp intestinal y del metabolismo de primer paso del inmunosupresor. Sin embargo, la interacción entre digoxina y verapamil parece producirse en la Pgp renal con disminución de la excreción de digoxina. Lovastatina y simvastatina pueden comportarse como potentes inhibidores de la Pgp, mientras que atorvastatina la inhibe sólo a dosis muy elevadas. Pravastatina la utiliza mínimamente y fluvastatina no utiliza el transportador. Cuando se administra una estatina, que es sustrato para la Pgp, junto con otro fármaco que compite por el transportador disminuye el aclaramiento presistémico de la estatina y se aumentan sus concentraciones plasmáticas y el riesgo de toxicidad. 89 Otros transportadores también juegan un papel importante en la excreción renal y hepática de fármacos. En el riñón participan en el proceso de secreción-reabsorción tubular, mientras que en el hepatocito regulan la entrada de sustancias al mismo y su posterior excreción biliar, generalmente después de ser metabolizadas. El hecho de que varios fármacos utilicen el mismo sistema puede dar lugar a interacciones entre ellos. El OATP1B1 se encuentra en la membrana de los hepatocitos y permite la captación de las estatinas en el hígado y su excreción posterior. Todas las estatinas son sustrato para este transportador aunque la fluvastatina lo es en menor medida. La inhibición del transportador disminuye la concentración de la estatina en el hígado y por tanto su efecto hipolipemiante, con ello aumenta la concentración plasmática y el riesgo de miopatía. Desde el punto de vista clínico, estas interacciones pueden ser más importantes que las producidas a través del CYP3A4. Ciclosporina, gemfibrozilo y ritonavir son inhibidores potentes del OATP1B1. Aunque se ha caracterizado un buen número de transportadores en humanos y se conoce como son utilizados por algunos fármacos, todavía se ignora cuáles son los transportadores empleados por la mayor parte de éstos. Las interacciones a este nivel son posibles, pero su comprensión necesita de un mejor conocimiento de la fisiología de los transportadores. 3. Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas Las interacciones entre alimentos y fármacos pueden dar lugar a modificaciones en la respuesta al tratamiento farmacológico, el caso más común es el de fármacos, como amoxicilina, ciprofloxacino, teofilina o tetraciclinas, cuya absorción disminuye cuando se administran con alimentos. Menos frecuentemente la absorción aumenta como ocurre con la griseofulvina. La dieta hiperproteica 90 activa al CYP450 y aumenta el metabolismo oxidativo de fármacos, mientras que los hidratos de carbono tienen efecto contrario. El alcohol se comporta como inductor o inhibidor enzimático. Tras la ingestión aguda actúa como inhibidor y aumenta los niveles plasmáticos de diazepam, fenitoína o warfarina, mientras que el consumo crónico incrementa la metabolización de paracetamol, fenitoína o warfarina. El zumo de pomelo puede aumentar la biodisponibilidad de ciertos fármacos por inhibición del CYP3A4 en el intestino delgado con disminución de la eliminación presistémica del fármaco, aunque también puede participar la Pgp. Los calcioantagonistas, algunas benzodiacepinas, atorvastatina, lovastatina, simvastatina, saquinavir y ciclosporina son los fármacos más afectados. 200ml de zumo de pomelo fresco o conservado pueden ser suficientes para que se produzca la interacción cuyo efecto puede prolongarse durante 24 horas. Los fármacos afectados son más de 40, algunos de uso muy común, la interacción debe reflejarse en la ficha técnica de los productos afectados. Existe bastante información sobre interacciones entre la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y diferentes medicamentos, la hierba se comporta como inductor enzimático y al incrementar la velocidad de biotransformación, disminuye la biodisponibilidad del fármaco. Al actuar sobre el CYP3A4 puede disminuir los niveles plasmáticos de alprazolam, de simvastatina, de inhibidores de la proteasa como indinavir y de etinilestradiol. En el último caso disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales que lo contienen y puede aparecer sangrado vaginal o producirse un embarazo no deseado. Puede también inducir el CYP2C9 y disminuir el efecto de los anticoagulantes orales. Además, la hierba de San Juan 91 a través de la sobreexpresión de la Pgp puede reducir los niveles de ciclosporina, tacrolimus y digoxina con pérdida de efecto terapéutico. Como ocurre con otros inductores enzimáticos el efecto no es inmediato y puede necesitar hasta tres semanas para manifestarse. La hierba de San Juan puede inhibir la recaptación de serotonina, de ahí su efecto antidepresivo, por ello presenta interacciones farmacodinámicas con los antidepresivos inhibidores de la serotonina como sertralina, fluoxetina y venlafaxina; la administración conjunta puede dar lugar a un síndrome serotoninérgico central que puede ser mortal, especialmente en ancianos. 4. Las interacciones en la práctica clínica La única condición indispensable para que se produzca una interacción farmacológica es la administración conjunta de un fármaco con otra sustancia que puede ser otro fármaco, un alimento u otro tipo de agente químico. Dado que la polimedicación es frecuente, el riesgo de interacciones es elevado sobre todo en pacientes ancianos con deterioro de la función hepática y renal. Es importante recordar que las interacciones dependen de las características de cada fármaco y no del grupo farmacológico al que pertenece, como demuestra la información disponible para el grupo de las estatinas. Aunque, en general, se tiende a relacionar interacción farmacológica con aparición de reacciones adversas, no debe olvidarse que las interacciones pueden ser de utilidad terapéutica, como ocurre en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o en el uso de antirretrovirales. La interacción puede también causar la pérdida de efecto terapéutico. 92 Es necesario disponer de fuentes de información adecuadas. Los listados que no discriminan entre asociaciones con riesgo potencial e interacciones clínicamente relevantes pueden confundir más que ayudar. Sin embargo, pueden ser los listados referidos a los fármacos más frecuentemente prescritos en un hospital o centro de atención primaria. Los prospectos y las fichas técnicas de los medicamentos deben incluir información sobre las posibles interacciones, incluso con alimentos como el zumo de pomelo o hierbas como la de San Juan. Antes del registro de un nuevo medicamento sólo es obligatoria la realización de estudios sobre interacciones cuando por la naturaleza del fármaco o por el resultado de estudios in vitro pueda sospecharse que éstas pueden aparecer, pero la capacidad predictiva de este procedimiento es baja. La mayor parte de las interacciones se describen de forma casual después de la comercialización por lo que se debería modificar la ficha técnica, pero esto no siempre ocurre. No obstante, ésta es una fuente de consulta obligada. Existen algunos libros para documentar las interacciones, los más utilizados son el Stockley’s y el de Tatro. Aunque se actualizan con frecuencia, el segundo todos los años, tienen el inconveniente habitual de los libros, falta la información más reciente. En Internet existen fuentes muy útiles. Para las interacciones relacionadas con el CYP450, la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Indiana mantiene actualizada y con bibliografía pertinente la página: http://medicine.iupui.edu/flockhart. Otra página útil es la de la asociación Drug Digest que contiene diferentes bases de información sobre medicamentos, la entrada específica para analizar la posibilidad de interacciones es: http://www.drugdigest.org/DD/Interaction/ChooseDrugs. 93 La actitud del médico ante la posibilidad de que aparezcan interacciones debe ser vigilante, especialmente en pacientes polimedicados que reciben fármacos de reciente introducción en el mercado. No debe olvidarse el papel de los medicamentos tomados como automedicación o el de las plantas medicinales. Tabla 1. Características que aumentan el riesgo de interacción farmacológica Paciente Medicamento Polimedicado. Edad avanzada.* Mujer.* Enfermedad crónica grave.* Insuficiencia renal. Insuficiencia hepática. Ruta metabólica única. Aclaramiento presistémico (metabolismo primer paso) elevado. Ventana terapéutica estrecha. Reacciones adversas dosisdependientes. *posiblemente relacionado con mayor número de medicamentos Tabla 2. Fármacos metabolizados por CYP450 CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C9 Amiodarona Antibióticos macrólidos Antidepresivos ISRS Antifúngicos azólicos Cimetidina Dihidropiridinas Diltiazem Estatinas Inhibidores proteasa Verapamil Amiodarona Antidepresivos tricíclicos Antidepresivos ISRS Antiepilépticos Cimetidina Haloperidol Inhibidores proteasa Zumo de pomelo 94 AINE Amiodarona Antifúngicos azólicos Antidepresivos ISRS Fluvastatina Inhibidores proteasa Tabla 3. Fármacos cuyo metabolismo puede ser inducido por la hierba de San Juan Alprazolam Amitriptilina Anticoagulantes orales Ciclosporina Digoxina Etinil estradiol Indinavir Metadona Simvastina Pravastatina Tacrolimus Teofilina Tabla 4. Actitudes para facilitar la identificación y prevención de interacciones -No siempre que se administran más de 2 fármacos conjuntamente se da una interacción. -Se deben conocer bien las características de los fármacos que se prescriben de forma habitual, incluyendo el riesgo de interacciones. -Sospechar una interacción ante reacciones adversas en pacientes polimedicados. -Una buena anamnesis farmacológica que incluya la automedicación puede ayudar al diagnóstico de interacciones. -Existe un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor riesgo. -Ante la sospecha de interacción debe retirarse, si es posible, el tratamiento farmacológico, documentar la asociación peligrosa y reintroducir según la información obtenida. -Es preferible no utilizar medicamentos para tratar las consecuencias de las interacciones. -El listado de interacciones está permanentemente abierto y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas. 95 Bibliografía 1. De Blas Matas, B., Laredo Velasco, L.M., Vargas Castrillón, E. Interacciones de los fármacos más consumidos. Inf. Ter. Sist. Nac. Salud, 2004; 28: 1-11. 2. DuBuske, L.M. The role of P-glycoprotein and organic aniontransporting polypeptides in drug interactions. Drug Saf. 2005; 28:789-801. 3. Ingelman-Sundberg, M. Human drug metabolising cytochrome P450 enzymes:properties and polymorphisms. NaunynSchmiedeberg’s Arch Pharmacol 2004; 369:89-104. 4. Izzo, A.A. Drug interactions with St. John's Wort (Hypericum perforatum): a review of the clinical evidence. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2004; 42:139-48. 5. Morales-Olivas, F.J., Estañ, L. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos. Med. Clin. (Barc) 2005; 124:782-9. 6. Morales-Olivas, F.J., Estañ, L. Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos. Med. Clin. (Barc) 2006; 127:269-75. 7. Shitara, Y., Sato, H., Sugiyama, Y. Evaluation of drug-drug interaction in the hepatobiliary and renal transport of drugs. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45:689-723. 8. Stockley's Drug Interactions. 8ª ed. London. Pharmaceutical Press 2007. 9. Tatro, D. Drug Interaction Facts 2009. St Louis. Wolters Kluwer. 2008. 10. Wilkinson, G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med. 2005; 352:2211-21. 96 Capítulo 6 REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS José Manuel Soler Torró Introducción Durante los últimos años ha ido aumentando la información relacionada con la seguridad de los fármacos. Son frecuentes las alertas de seguridad de las agencias de medicamentos y alrededor del 3% de los medicamentos comercializados en las últimas décadas se han tenido que retirar del mercado por motivos de seguridad. Gran parte de esta información procede de los propios profesionales que, además de prescribir juiciosamente, puede desempeñar un papel fundamental en la generación de información relevante sobre seguridad de medicamentos; especialmente en Atención Primaria. 1. Reacciones adversas a medicamentos y acontecimientos adversos por medicamentos 1.1. Reacciones Adversas a Medicamentos La OMS define las Reacciones Adversas a Medicamentos (RAM) (tabla 1) como “cualquier efecto nocivo y no deseado que ocurre a las dosis habitualmente utilizadas en humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento”. Incluye sólo los efectos no deseados, consecuencia del uso adecuado de los medicamentos, pero no los debidos a errores de administración. Las reacciones de tipo A suelen detectarse en los ensayos clínicos previos a la comercialización de un medicamento, mientras que las de tipo B y C no suelen aparecer hasta que se ha tratado a un número 97 importante de pacientes. Las de tipo D en ocasiones no se detectan hasta generaciones posteriores. 1.2. Acontecimientos adversos por medicamentos El RD 1344/2007, en su artículo 2.c) define una reacción adversa como: “Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas. Este término incluye también todas las consecuencias clínicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicación”. Ésta equivale al concepto de Acontecimiento Adverso por Medicamento (AAM): “una lesión o un efecto no deseado que ocurre como consecuencia de cualquier intervención médica relacionada con el uso de un medicamento”. Por tanto abarca un campo más amplio que el clásico de las RAM, ya que además incluye los fallos o errores producidos durante la utilización de los medicamentos. Además de la denominación AAM, también se utilizan de forma equivalente otras: problemas relacionados con medicamentos, incidentes relacionados con medicamentos, etc. 2. Farmacovigilancia 2.1. Concepto de farmacovigilancia Según el RD 1344/2007 se entiende por farmacovigilancia la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados. 98 El Sistema Español de Farmacovigilancia está organizado como una estructura descentralizada, coordinada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que integra las actividades de farmacovigilancia que realizan las Comunidades Autónomas y el Ministerio de Sanidad. Estas actividades incluyen la recogida, elaboración y procesamiento de la información sobre reacciones adversas a los medicamentos, y la realización de los estudios para evaluar la seguridad de los medicamentos. Los estudios sobre seguridad de los fármacos detectan las RAM con diferente incidencia: Los ensayos clínicos, debido a su limitado tamaño, sólo suelen detectar efectos secundarios frecuentes (con incidencias del orden de 1/10 ó 1/100 tratados). Además trabajan con pacientes muy seleccionados con lo que se reduce la probabilidad de presentación de las RAM. Los estudios observacionales de grandes cohortes o de grandes registros de prescripción permiten detectar las RAM con incidencias menores (1/100 a 1/1000 tratados). Los estudios de casos y controles y, especialmente, los sistemas voluntarios de notificación de sospechas son los que permiten detectar los efectos más raros (incidencias inferiores a 1/5000 e incluso 1/50000). De ahí la importancia de los sistemas de notificación de sospechas de las RAM. 2.2. Establecimiento de relación de causalidad en una RAM Puesto que la detección de la RAM se basa en el análisis de sospechas, es difícil establecer si un determinado medicamento es la causa de la reacción o bien ésta se debe a otros factores. Para confirmar el papel causal de un medicamento se utilizan diferentes algoritmos de causalidad que intentan establecer el grado de relación 99 o de imputabilidad entre la exposición a un medicamento y una determinada reacción. El Sistema Español de Farmacovigilancia utiliza una modificación del algoritmo de Karl y Lasagna que establece cinco grados de imputabilidad (desde improbable hasta definida). Este algoritmo valora los siguientes criterios: Secuencia temporal (si la secuencia de los hechos es compatible) Conocimiento previo (si se trata de una reacción novedosa o existen antecedentes) Retirada (si mejora o no con la retirada) Reexposición (efecto de la reexposición sobre la reacción) Existen causas alternativas que expliquen la RAM o no 2. Sistemas de notificación de las RAM Los sistemas de notificación voluntaria de las RAM son la base de la detección de nuevas reacciones. Se basan en la notificación de las sospechas de RAM mediante la cumplimentación y envío de un documento normalizado denominado “tarjeta amarilla”. Pueden notificar sospechas de reacciones adversas a medicamentos todos los profesionales de la salud (médicos, odontólogos, farmacéuticos, veterinarios, enfermeros, ópticos, fisioterapeutas, podólogos y otros sanitarios), incluyendo los productos biológicos (vacunas, sueros, hemoderivados, biotecnológicos, etc.), radiofármacos, plantas medicinales, medicamentos publicitarios (EFP) y gases medicinales. 3.1. Cuándo notificar una RAM Sólo es necesario tener la sospecha, no es necesaria la confirmación para declarar. Tampoco es imprescindible tener toda la información posible. No se debe retrasar la notificación si falta algún dato o información. 100 3.2. Qué notificar Todas las sospechas de RAM a medicamentos nuevos (lanzados en los 5 últimos años), que son los que llevan un triángulo amarillo en todo material publicitario (puede consultarse una lista actualizada en: https://sinaem.agemed.es/trianguloamarillo/). Las RAM graves de cualquier medicamento (aquellas RAM que provoquen la muerte, hospitalización, incapacidad, defectos congénitos o sean importantes bajo criterio médico). Es aconsejable notificar en la primera línea el fármaco que se considere más sospechoso de haber producido la reacción (o bien destacar con un asterisco los medicamentos sospechosos). También es importante notificar todos los demás fármacos (incluidos los de automedicación) tomados en los tres meses anteriores (durante toda la gestación en caso de sospecha de malformaciones congénitas). 3.3. Cómo notificar Utilizando las “tarjetas amarillas”, con franqueo en destino, que distribuyen los Centros Autonómicos de Farmacovigilancia. En la actualidad los formularios electrónicos van desplazando a la tarjeta de papel. En la Comunidad Valenciana, la “tarjeta amarilla” electrónica se encuentra disponible en: http://www.san.gva.es/general/amarilla.jsp? 3.4. Para qué notificar La AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) evalúa la nueva información de seguridad que se identifica a través del Sistema de Farmacovigilancia y de otras fuentes (estudios clínicos o epidemiológicos, revistas biomédicas, registros de morbilidad, otras autoridades reguladoras). 101 Ello genera modificaciones en las fichas técnicas y prospectos, en las condiciones de prescripción e incluso se puede suspender la comercialización de un fármaco. La AEMPS emite periódicamente en forma de “alertas de seguridad” las noticias relevantes sobre seguridad en el uso de medicamentos. Se incluye tanto información para los profesionales sanitarios como para pacientes. La información se encuentra disponible en: http://www.aemps.es/actividad/alertas/usoHumano/seguridad/home. htm. La notificación de una RAM en formato de “tarjeta amarilla” (en papel o electrónica) no impide su publicación posteriormente en revistas biomédicas, aunque se aconseja seguir algunas directrices para su publicación (disponibles en: http://www.aemps.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/guidelin es-traducidas-2007.pdf). Conclusiones Una RAM es cualquier efecto nocivo y no deseado que ocurre a las dosis habitualmente utilizadas en humanos para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento. El concepto de AAM incluye además las consecuencias clínicas derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicación. La farmacovigilancia es la actividad de salud pública que tiene por objetivo la identificación, cuantificación, evaluación y prevención de los riesgos asociados al uso de los medicamentos una vez comercializados. El Sistema Español de Farmacovigilancia es el que 102 recoge, elabora y procesa la información sobre reacciones adversas a los medicamentos. La información de farmacovigilancia permite modificar las condiciones de prescripción e incluso la eventual suspensión de comercialización de un medicamento. La detección de una RAM se basa en la notificación de sospechas mediante “tarjetas amarillas”. Se deben notificar especialmente las reacciones graves y las que aparecen con fármacos nuevos. La información de farmacovigilancia permite modificar las condiciones de prescripción e incluso la eventual suspensión de comercialización de un medicamento. Tabla 1. Tipos de reacciones adversas a medicamentos Tipo Definición Características A Acciones de los medicamentos Exageración de las acciones farmacológicas del medicamento B Idiosincrásicas Aparecen en un número reducido de pacientes expuestos al medicamento, son impredecibles e independientes de la dosis C Efectos estadísticos La exposición de una población a un determinado medicamento incrementa la incidencia de aparición de una enfermedad D Retardadas Efectos secundarios tardíos de los medicamentos como el cáncer, los trastornos de la fertilidad o la teratogenia -Rawlins, M.D., Thompson, J.W. Texbook of adverse drug reactions, 4ª ed. Oxford University Press; 1991. -Stephens, M.D.B. Detection of new adverse drug reactions, 4ª ed. London: MacMillan Referente LTD; 2000. 103 Bibliografía 1. Sempere Verdú, E., Palop Larrea, V. Reacciones adversas y acontecimientos relacionados con fármacos. En: Manual semFYC de uso racional de fármacos (en prensa). 2. Notificación de sospechas de reacciones adversas. Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Versión 16 de octubre de 2008. Disponible en: http://www.aemps.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/notificac ionSRA-oct08.pdf 3. REAL DECRETO 1344/2007, de 11 de octubre, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano (BOE núm. 262, de 1 de noviembre de 2007). Disponible en: http://www.aemps.es/actividad/legislacion/espana/docs/rcl_2002_1 851-2008-1.pdf 104 Capítulo 7 CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO Vicente Palop Larrea Introducción Haynes y colaboradores describían el incumplimiento terapéutico (IT) en 1976 como “el grado en que la conducta del paciente en relación con la toma de medicación, el seguimiento de la dieta o la modificación del estilo de vida, coincide con la prescripción médica”. Algunos autores afirman que es mejor el término “adherencia” porque da un aspecto activo de compromiso por parte del paciente, mientras que el término “cumplimiento” inculpa directamente al paciente ya sea de forma intencionada, no intencionada, por ignorancia u olvido. El término adherencia, además, responsabiliza al médico para crear un contexto (informando sobre la importancia y los objetivos del tratamiento y sobre los conocimientos que se tienen de la enfermedad) en el que el paciente entienda mejor su problema de salud y las consecuencias de seguir un tratamiento, facilite la toma de decisiones compartidas y, en última instancia, mejore la efectividad de los tratamientos farmacológicos. La Organización Mundial de la Salud (OMS) considera la falta de adherencia a los tratamientos crónicos y sus consecuencias negativas un tema prioritario de salud pública. El IT es un problema de salud pública importante que supone costes injustificados sobre los sistemas sanitarios modernos; lo que ha condicionado que prestigiosas instituciones científicas internacionales elaboren documentos de consenso que lo señalan como causa de fallo terapéutico e incidan en la necesidad de corregirlo. 105 1. Consecuencias clínicas y económicas del incumplimiento terapéutico Las repercusiones negativas clínicas, económicas y sociales del IT afectan a todas las enfermedades y problemas de salud. Cuando el paciente no sigue las normas establecidas por su médico son de esperar unas consecuencias negativas para su salud, unos costes económicos directos secundarios a la atención medica e indirectos por diferentes motivos (baja laboral, falta de productividad, cuidador...) y aspectos negativos intangibles (expectativas no alcanzadas, dolor, sufrimientos personales). El IT condiciona que se someta al paciente a pruebas complementarias innecesarias, a dosis más altas de las habituales o a tratamientos más agresivos, lo que produce un incremento de los riesgos para el paciente y un coste económico extra. Las descompensaciones de enfermedades graves que motivan ingreso hospitalario están, en parte, condicionadas por falta de la adherencia al tratamiento farmacológico y a las medidas higiénico-dietéticas; ejemplos de ello son el IT en pacientes con insuficiencia cardiaca, psiquiátricos con esquizofrenia o pacientes con asma. La población que con más frecuencia ingresa en el hospital son los ancianos, porque son los que más patologías crónicas acumulan y los que más medicamentos toman. En los países desarrollados la adherencia entre pacientes que sufren enfermedades crónicas en promedio es del 50%, lo que cuestiona la eficacia de la mayor parte de los tratamientos utilizados. Por ejemplo, en la prevención primaria de fractura de cadera con bifosfonatos se necesita tratar a más de 90 mujeres durante tres años (datos de ensayos clínicos en los que existe el sesgo de cumplimiento) para prevenir una fractura de cadera en una sola de las mujeres tratadas. Esto hace que la efectividad de estos medicamentos en la práctica clínica habitual, donde el IT es muy alto, sea más que dudosa. 106 Los fumadores crónicos que no se adhieren a las recomendaciones de dejar el tabaco muestran un incremento de enfermedades respiratorias, de cáncer (pulmón, laringe, vejiga urinaria…), de afecciones cardiacas, circulatorias o accidentes cerebrovasculares, que suponen miles de ingresos hospitalarios, de visitas a centros de salud o a servicios de urgencias, múltiples pruebas complementarias, tratamientos farmacológicos e intervenciones quirúrgicas con una repercusión económica cuantificada en millones de euros y con problemas sociales y familiares tremendos; además de ser una de las primeras causas de mortalidad. Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbilidad y de mortalidad en España, y más del 50% de los enfermos siguen mal los tratamientos farmacológicos y un 60-70% no respetan las medidas higiénico-dietéticas. La insuficiencia cardiaca condiciona un alto grado de mortalidad, deterioro de la calidad de vida y consumo de recursos sanitarios, que puede alcanzar hasta el 2-3% del presupuesto sanitario total; actualmente supone uno de los principales motivos de ingreso hospitalario por la falta de adherencia a comer sin sal, a perder peso, a pasear y al tratamiento con diuréticos. El asma produce una disminución de la calidad de vida de los pacientes, de la productividad, de días de escolarización y un aumento en el coste en el cuidado de la salud, del riesgo de hospitalización e incluso de muerte. Los glucocorticoides inhalados han demostrado que reducen las complicaciones del asma y controlan la enfermedad. Sin embargo, el IT de estos fármacos es del 72%. El IT en ancianos con asma moderada a grave se ha asociado con un incremento del 5% en las visitas médicas, mientras que una mejor adherencia ocasiona una disminución del 20% en las hospitalizaciones. 107 Más del 55% de los pacientes que toman un antibiótico por una infección aguda incumplen el tratamiento abandonándolo cuando desaparecen los síntomas, principalmente la fiebre. Ésta es una de las causas de aparición y desarrollo de resistencias bacterianas. La OMS califica las resistencias bacterianas como un problema de salud pública global que condiciona un incremento de la morbilidad y mortalidad causada por infecciones. La falta de adherencia a las campañas de vacunación es otra forma de IT que en ocasiones ha producido brotes epidémicos con un incremento de la morbimortalidad en enfermedades hasta ese momento controladas. Debido al debate aparecido a finales de los años setenta sobre la posibilidad de afectación cerebral permanente en relación a las vacunas de bacterias inactivadas (sin relación de causalidad demostrada), la inmunización con la tosferina fue suspendida en Japón y en Suecia, y se dejó de recomendar en Gran Bretaña. Estas medidas produjeron epidemias importantes de tosferina, que sólo en Gran Bretaña afectó a más de 100.000 casos, con 5.000 ingresados y 36 muertos. La falta de adherencia a los métodos anticonceptivos y a la utilización del preservativo ha incrementado en los últimos años las enfermedades de transmisión sexual (entre ellas el VIH), los embarazos no deseados y las interrupciones voluntarias de embarazo. En España, según el Ministerio de Sanidad (http://www.msc.es), la tasa de abortos/mil mujeres menores de 19 años se ha incrementado de forma importante desde el año 1993 de un 3,89 a más de 10 en la actualidad. El IT en la esquizofrenia se ha relacionado con recidivas de la enfermedad, reingresos hospitalarios, incremento de suicidios consumados, de agresiones, de homicidios y enfrentamientos con la ley. 108 Una de las consecuencias negativas más dramáticas en la práctica clínica es el IT del tratamiento inmunosupresor de pacientes trasplantados. Hasta un 80% de los trasplantes de órganos que fracasan, se produce rechazo y/o muerte es en parte por este motivo. En España, la repercusión económica del IT puede ser muy importante, ya que se consumen más de 6.500 millones de €/año en medicamentos. Cada persona consume de media más de 250€ al año en medicamentos, de los cuales el estado financia más del 90%. 2. Tipos de incumplimiento terapéutico La adherencia al tratamiento se estima como una variable binaria (cumplidor/no cumplidor, adherencia/no adherencia), pero son muchos los criterios utilizados para describir las características de la adherencia de los pacientes al tratamiento prescrito. Los valores descritos para clasificar a los pacientes generalmente no son elegidos por la relevancia clínica basada en la cantidad de medicación que es requerida para alcanzar un efecto terapéutico, sino que, en la gran mayoría de los casos, se trata de un valor arbitrario. En investigación se utiliza la “valoración cuantitativa” del IT, y se considera cumplidor si toma el 100% de la dosis recomendada; aunque se admiten variaciones, como observar el tratamiento por encima del 75-80%, o bien el intervalo entre el 80 y 110% de la dosis prescrita. Incumplidores son los que toman dosis por debajo del valor inferior e hipercumplidores los que toman por encima del valor superior del intervalo. Cuando se ha estudiado el período de seguimiento, el “IT parcial” — el paciente se adhiere al tratamiento en algunos momentos— se puede distinguir en: a) IT esporádico, el individuo incumple de forma ocasional (más frecuente en ancianos que olvidan tomas o toman dosis menores por miedo a efectos adversos); b) IT secuencial, el 109 tratamiento se deja durante periodos de tiempo en los que se encuentra bien y se restaura cuando aparecen síntomas (vacaciones terapéuticas); y, c) IT de bata blanca, si sólo se adhiere cuando está cercana una visita médica; estas dos últimas actitudes se dan en enfermedades crónicas (hipertensión, dislipemia). Si el IT es de forma indefinida se considera “IT completo”; más frecuente en jóvenes con enfermedades crónicas (el beneficio del tratamiento se plantea a largo plazo y los gastos y posibles efectos adversos son inmediatos). Otra forma de clasificar el IT es: a) primario, que incluye tanto no llevarse la prescripción de la consulta como el llevársela pero no retirarla de la farmacia y, b) secundario, que incluye tomar una dosis incorrecta, a horas incorrectas, olvidarse de tomar una o varias dosis (o aumentar la frecuencia de la dosis) y suspender el tratamiento demasiado pronto, bien dejando de tomarlo antes de la fecha recomendada o no obteniendo una nueva prescripción. En atención primaria se ha estimado que del 6-20% de los pacientes a los que se les prescribe un medicamento no lo retiran de la farmacia, hecho que se ha relacionado con el régimen de aportación económica de los medicamentos. Una característica poco comentada es la intencionalidad del IT: a) IT intencionado (dejar un tratamiento por los efectos adversos o por el coste), y b) IT no intencionado (olvidar una dosis). Una de las peculiaridades del IT menos estudiadas es el cambio de tratamiento realizado por automedicación, por recomendación del farmacéutico o por otro médico. 3. Métodos diagnósticos del incumplimiento terapéutico Conviene aplicar periódicamente métodos de detección del IT, para descubrir errores en la prescripción y reforzar actitudes correctas que mejoren la adherencia. Sin embargo, no existe un método único que 110 sea considerado de referencia para medir la adherencia por lo que se deben utilizar varios de ellos, con el fin de paliar las insuficiencias que todos poseen. En la clínica es muy importante identificar a los pacientes no cumplidores, incorporando esta actividad a la rutina diaria; por lo tanto, conviene emplear métodos sencillos que no consuman grandes esfuerzos o tiempo. Estas actuaciones deben dirigirse a todos los pacientes (el buen control de la enfermedad no asegura el buen cumplimiento), aunque el anciano polimedicado es considerado la diana de actuación. Los métodos disponibles para medir la adherencia al tratamiento se clasifican en: Métodos objetivos directos, se basan en la determinación del fármaco, de sus metabolitos o de sustancias trazadoras en fluidos biológicos (sangre u orina). Se asume que su presencia expresa que el medicamento se ha tomado, aunque esto no es totalmente cierto ya que pueden dar por buen cumplidor al incumplidor de bata blanca. En general, son muy objetivos y específicos y obtienen índices de IT más elevados que los métodos indirectos. En atención primaria tienen poca utilidad ya que son caros, se disponen para pocos fármacos y necesitan de una infraestructura sofisticada. Métodos objetivos indirectos, valoran el IT a partir de circunstancias que se relacionan con él y con el grado de control de la enfermedad. Los más utilizados son: a) Recuento de comprimidos. Recuento de la medicación que queda en el envase que se ha prescrito al paciente, y que éste debe aportar en la visita siguiente (puede hacerse por sorpresa en el domicilio, lo que aumenta su fiabilidad). Conociendo la fecha de inicio, puede calcularse los comprimidos tomados y observar qué porcentaje representan sobre los prescritos, mediante la fórmula: % cumplimiento = (número de comprimidos que previsiblemente ha tomado el paciente / número de comprimidos que se les ha 111 prescrito) x 100. Su aplicación presenta dificultades (es fundamental saber la fecha exacta del inicio del tratamiento y del envase que se prescribe, que el paciente disponga de un número de comprimidos superior al que consumirá hasta la fecha de control y disponer del envase en el momento del recuento), es un método relegado a ensayos clínicos e investigación. b) Monitores electrónicos acoplados al envase de los medicamentos (MENS). Sistema sofisticado de recuento de comprimidos que incorpora a la tapa del envase que los contiene un monitor electrónico que registra las aperturas que se hacen. Debe aceptarse que cada vez que el recipiente se abre es para retirar y tomar un comprimido. Limitados a estudios de investigación o ensayos clínicos. c) Evaluar la asistencia a las citas previas programadas. La ausencia a citas concertadas es una de las formas más frecuentes y graves del IT; no obstante, no implica que los pacientes que acuden a las citas sean buenos cumplidores, ni tampoco que los que no acuden tienen que ser obligatoriamente incumplidores. Es un método sencillo de realizar, con el que se han detectado las mayores tasas de IT en las actividades preventivas y en las no relacionadas con enfermedades crónicas. d) Control de las visitas de enfermería para recoger recetas incluidas en Cartilla de Largo Tratamiento. Sirve para conocer si se han recogido las prescripciones crónicas y cuántos días ha estado sin medicación. Es adecuado para medir el IT en ancianos polimedicados. e) Valoración de la eficacia terapéutica alcanzada. Detectar el grupo de pacientes con fracaso terapéutico es importante para analizar el porcentaje que es debido al IT. Existen otros factores, independientes del IT, que pueden influir en los resultados y que por tanto merman su eficacia. f) Valoración de los efectos adversos de los medicamentos. Un ejemplo de buena adherencia a los betabloqueantes para el tratamiento de la hipertensión sería el mantenimiento de la frecuencia cardiaca baja. Es un método limitado porque muchos de 112 los medicamentos que habitualmente se utilizan no producen efectos secundarios susceptibles de ser usados como indicadores. Métodos subjetivos (indirectos). Valoran las conductas y los conocimientos sobre la enfermedad y el tratamiento que tienen los pacientes. Son sencillos, económicos y los más adecuados cuando la población a valorar es amplia; pero son poco objetivos ya que la información que utilizan suele provenir del propio enfermo, de un familiar o del médico lo que hace que, en general, sobreestimen la adherencia al tratamiento. Los más utilizados son: a) El juicio del médico acerca de cómo el enfermo cumple. Es tan sencillo como inexacto: existe baja correlación entre la estimación de los médicos del cumplimiento y la adherencia real de los enfermos. b) Técnicas de entrevista. Preguntar directamente al enfermo, permite conocer las causas del IT. Son métodos muy fiables si el enfermo se confiesa incumplidor (alto valor predictivo positivo). Si se comparan con otros métodos más exactos, se comprueba que un número importante de enfermos que asegura tomar la medicación no dice la verdad. Entre las técnicas de entrevista destacan: - Los cuestionarios. Analizan el “grado de conocimiento” que el enfermo tiene sobre su enfermedad, se basan en que un mayor conocimiento acerca de ella mejora la adherencia (Cuestionario de Batalla, utilizado en hipertensión arterial y dislipemias). - El cuestionario de Morisky-Green. Pretende valorar si el enfermo “adopta actitudes correctas en relación con la terapéutica” de su enfermedad, asumiendo que si esas decisiones son correctas el enfermo es buen cumplidor de la medicación. No es útil en prescripciones “a demanda”. - El cuestionario de “comunicación del autocumplimiento” de Haynes y Sackett. Es el más sencillo para utilizar en atención primaria (tabla 1). Entre los pacientes que dicen hacerlo bien hay un elevado 113 número que no lo hace; sin embargo, es un método fiable si el enfermo se confiesa mal cumplidor. - Comprobación fingida (bogus pipeline). Proponer al paciente que se definió como cumplidor la recogida de una muestra de orina para detectar en ella restos del medicamento tomado; a continuación se le pregunta si cree que va a contener mucho, poco o nada del mismo. Si señala que contendrá mucho será un buen cumplidor; si la respuesta es la última es un incumplidor. Realizar si existen dudas sobre el cumplimiento o se quiere afinar más en la detección de los no cumplidores. 4. Causas de incumplimiento terapéutico Existen múltiples razones de IT en relación a las recomendaciones prescritas por los médicos y éstas varían según los estudios, los tratamientos y/o las enfermedades a tratar. El olvido es la causa de IT más referido por los pacientes, pero éste debe considerarse como un mecanismo subconsciente de conflicto psíquico que puede expresar una preocupación para la salud, el diagnóstico de la enfermedad y la toma del medicamento. Los motivos por los que se produce el IT están referenciados en la tabla 2. Los motivos que condicionan el IT en los ancianos son diferentes e incluyen el grado cognitivo del paciente, la polimedicación y la presencia o no del cuidador en sujetos discapacitados; además, los ancianos suelen tomar menos dosis de las prescritas por miedo a los efectos adversos. Conocer los factores que favorecen el IT permite diseñar estrategias individuales para corregirlo, y con ellas evitar sus graves consecuencias. Los métodos indirectos de diagnóstico del IT que se realizan mediante entrevista permiten avanzar en el conocimiento de las causas de no cumplimiento. 114 5. Estrategias para mejorar el cumplimiento terapéutico La prevención primaria del IT de cualquier enfermedad pasa por mejorar la relación entre el médico y el paciente, realizar un diagnostico preciso, informar al paciente de la enfermedad y de la necesidad o no del tratamiento farmacológico, seleccionar el medicamento más eficaz y adecuado a las características del paciente, simplificar la pauta posológica y el número de medicamentos a tomar, informar de los objetivos a alcanzar y de la necesidad de seguir una pauta terapéutica determinada, informar sobre la posibilidad de efectos adversos y, si es posible, dar la información mas relevante por escrito. En los pacientes ancianos o con deterioro cognitivo se implicará a un familiar o cuidador en el control del cumplimiento terapéutico. La figura 1 recoge el flujo de las fases del proceso para abordar y mejorar el cumplimiento terapéutico desde la consulta de atención primaria. Las estrategias a desarrollar para mejorar el cumplimiento dependerán del tipo de tratamiento, de enfermedad y de paciente, y estarán condicionadas por las causas reales que motivan el IT. En un reciente estudio multicéntrico que analiza los motivos de ingreso por descompensación de la insuficiencia cardiaca relaciona el IT con la edad (media de edad de 77,2 años) y con las características socioculturales de estos pacientes (58% presentan analfabetismo o nivel cultural bajo, y 67,4% sufre alguna incapacidad física o mental). Estos resultados permiten, a partir de las características de los pacientes, diseñar estrategias encaminadas a mejorar la información sobre los factores precipitantes y poner de manifiesto la importancia de adherirse a unas medidas higiénico-dietéticas y farmacológicas adecuadas que disminuyan los ingresos y mejoren la calidad de vida. Es frecuente la falta de estudios que determinen la fiabilidad de las medidas tomadas. Así, por ejemplo, las estrategias que han 115 demostrado eficacia en pacientes con dislipemia son: a) seguimiento personalizado mediante llamada telefónica; b) educación grupal y mensajes postales fomentando el cumplimiento; c) tarjeta de control donde se ofrece información sobre las dislipemias, automedición del cumplimiento, anotación de parámetros lipídicos y objetivos a conseguir; d) dos entrevistas clínicas motivacionales (información oral y refuerzo escrito); e) llamada telefónica estimulando el cumplimiento y recordatorio de citas; y, f) régimen posológico simple. Sin embargo, estas medidas probablemente no sirven para mejorar la adherencia del tratamiento en enfermedades psiquiátricas. Tabla 1. Test de comunicación del autocumplimiento* 1.- La mayoría de las personas, por una u otra razón, tiene dificultad en tomar los comprimidos, ¿tiene usted dificultad en tomar todos los suyos?: Sí No 2.- Para los que respondan que no tienen dificultad, se insiste. ¿Los toma? Todos los días Muchos días Algunos días 3.- Muchas personas tienen dificultad en seguir los tratamientos, ¿por qué no me comenta cómo le va a usted? (recoger lo que diga el paciente) Marque con un círculo lo que proceda. Si reconoce que tiene dificultad en alguna de las tres preguntas, se considera incumplidor. *Haynes, R.B., Sackett, D.L., Taylor, W., Show, J.C. Annotated and indexed bibliography on compliance of the therapeutic and preventive regimens. En: Haynes, R.B., Taylor, W., Sackett, D.L., editors. Compliance in Health Care. Baltimore: Johns Hopkins University Press; 1979:76-81. 116 Tabla 2. Motivos o razones de incumplimiento terapéutico Paciente: a) el olvido; b) creencias-actitudes; c) nivel sociocultural; d) no conocimientos de enfermedad; e) deterioro cognitivo en el paciente; f) presencia de cuidador o cuidadores; y, g) miedo a efectos adversos. Médico prescriptor: a) lenguaje excesivamente técnico; b) pauta posológica compleja; c) no prescripción escrita y comprensible; d) no explicar razones por las que debe tomar la medicación; e) no informar y prevenir de los efectos colaterales de los fármacos; y, f) defecto en la relación médico-paciente. Fármacos prescritos: a) toma del fármaco varias veces al día; b) polifarmacia; c) no finitud en el tratamiento; d) características organolépticas; y, e) efectos secundarios molestos. - Rosich, I., Pérez, M.T., Galván, L., López, P. Promoción de la salud y prevención de la enfermedad (II). Cumplimiento terapéutico, automedicación. Interacciones medicamentosas y farmacovigilancia. En: SEFAP, ed. Atención farmacéutica integral e integrada. Barcelona: Ediciones Mayo, S.A., 2000; 29-36. - Faulkner, A. Communication with patients, families, and other professionals. BMJ, 1998; 316:130-2. - Ramirez, A., Addington-Hall, J., Richards, M. The carers. BMJ, 1998; 316:208-11. - Knobel, H., Codina, C., Miró, J.M., Carmona, A., García, B., Antela, A. et al. Recomendaciones GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento retroviral. Documento de consenso. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2000; 18:2739. - Haynes, R.B., McDonald, H.P., Garg, A.X. Helping patients follow prescribed treatment. JAMA, 2002; Vol. 288 (22):2880-3. 117 Conocimiento del problema. (Conocer la repercusión del incumplimiento terapéutico. Estudios específicos). Cambio de actitudes. (Los equipos sanitarios asumen el problema y se motivan para cambiar la situación). Prescripción razonada. Selección de métodos sencillos, eficaces y rápidos para evaluar el incumplimiento. Detección del paciente incumplidor. (Cualquier paciente que acude a consulta que esté en tratamiento farmacológico o con descompensación de una enfermedad). Análisis de los factores que determinan el incumplimiento. (Entrevista estructurada). Aplicación de las estrategias para disminuir el incumplimiento. (Dirigidas al paciente, familiares y médico de atención primaria). Figura 1. Fases del proceso para abordar y minimizar el incumplimiento terapéutico. Modificado de Palop Larrea, V., Laparra Magdalena, E., Currás Móstoles, J., MartínezMir, I., Trescolí Serrano, C. El incumplimiento terapéutico como motivo de ingreso hospitalario. Identificación del incumplidor. En: V.F. Gil Guillen, J. Merino Sánchez, V. Palop Larrea, coords. El incumplimiento factor clave en el control de las enfermedades. Madrid: International Marketing & Communications S.A. 2003; 17-24. 118 Bibliografía 1. Adherence to long-term therapies. Evidence for action. World Health Organization, 2003. 2. Palop Larrea, V., Martínez Mir, I. Repercusión clínica y económica del incumplimiento terapéutico. En: V.F. Gil Guillén, J. Merino Sánchez, V. Palop Larrea, coords. El cumplimiento factor clave en el control de las enfermedades. Madrid: Internacional Marketing & Communications S.A. 2003; 17-24. 3. García, F.M. Metodología de estudios del incumplimiento terapéutico. En: Sacristán, J.A., García, F.M., Martínez-Mir, I., Palop, V., Amado, E., coords. Cumplimiento Terapéutico. Madrid: Fundación Lilly, 2001:39-41. 4. Palop Larrea, V., Martínez-Mir, I. Adherencia al tratamiento en el paciente anciano. Inf. Ter. Sist. Nac. Salud, 2004; 28:113-20. 5. Vermeire, E., Hearnshaw, H., Van Royen, P., Denekens, J. “Patient adherence to treatment: Three decades of research. A comprenhensive review”. J. Clin. Pharm. Ther. 2001; 26:331-42. 6. McDonald, H.P., Garg, A.X., Haynes, R.B. ”Interventions to enhance patient adherence to medication prescriptions. Scintific review.” JAMA, 2002; 288: 2868-79. 119 Capítulo 8 USO DE MEDICAMENTOS EN EL ANCIANO Alicia Yagüe Canet Introducción Las personas mayores de 65 años representan en España un 19% de la población, y se espera que aumente en los próximos años. Esto representa aproximadamente el 80% del gasto farmacéutico total. Además, en todos los países desarrollados se prevé un importante aumento del número de personas de más de 85 años. Todos los médicos se encontrarán pacientes ancianos, que les plantearán ciertas dudas o situaciones especiales. El envejecimiento es un proceso complejo, que afecta a múltiples esferas vitales y a todos los sistemas del organismo. En general, a mayor edad, mayor morbilidad y comorbilidad, y consecuentemente, mayor consumo de medicamentos. Estas patologías y los propios cambios fisiológicos del envejecimiento tienen gran relevancia en cuanto al uso de medicamentos en el anciano. 1. Problemas al abordar el uso de medicamentos en el anciano. Características especificas de la población mayor Gran heterogeneidad: en el grupo de edad de más de 65 años encontramos desde personas completamente sanas y en plena capacidad funcional hasta dependientes absolutos. Aunque existen recomendaciones generales, cada caso individual precisa una valoración cuidadosa. 121 Los cambios fisiológicos del envejecimiento pueden plantear diagnósticos diferenciales con diferentes patologías, llevando a una prescripción inadecuada, o a confundirlos con reacciones adversas. Con frecuencia los ancianos sufren alteraciones cognitivas (pérdida de memoria, confusión, falta de comprensión) y pérdida de habilidades físicas (deterioro de la visión, de la movilidad, deglución, capacidad de manipulación) que dificultan la toma correcta de la medicación. En términos generales, a mayor edad, mayor prevalencia de patologías, y mayor comorbilidad. Esto suele conllevar un mayor consumo de medicamentos. Se estima que del 55 al 90% de los mayores de 65 años toman habitualmente algún medicamento. Los fármacos más utilizados son los cardiovasculares, psicótropos y laxantes, vitaminas y antibióticos. En consecuencia, la polimedicación, definida como el consumo de más de 4 medicamentos concomitantes, es frecuente (más de un tercio de la población anciana). Lógicamente la polimedicación significa: Dificultad para realizar una correcta historia farmacológica. Cualquier médico ha pasado por la difícil experiencia de tratar de aclarar cuáles son los tratamientos actuales y previos del paciente. A menor capacidad funcional del paciente y más fármacos, mayor dificultad para el clínico. Mayor riesgo de interacciones, no siempre fáciles de reconocer. Los medicamentos pueden interaccionar entre sí o con las diversas patologías presentes. En algunos estudios, la polimedicación por sí misma se ha mostrado como un factor de riesgo para la mortalidad (tablas 1, 2 y 3). 122 Mayor riesgo de reacciones adversas. Cambios farmacocinéticos: -Absorción, en general poco afectada. -Distribución: disminución del agua corporal total (mayor disponibilidad de fármacos hidrosolubles como paracetamol o digoxina), menor masa corporal, aumento de grasa (acúmulo de medicamentos liposolubles), disminución de la masa muscular, disminución de proteínas totales y albúmina, que modifican la biodisponibilidad de los fármacos y complican la interpretación de los resultados analíticos. -Metabolización: debido a factores como la disminución del flujo hepático y de la actividad enzimática. El efecto del primer paso suele estar disminuido, pero los cambios a nivel de metabolización hepática son complejos y difíciles de predecir. -Excreción: los efectos son más marcados, por disminución de la función renal y la filtración glomerular, lo que aumenta la vida media de algunos fármacos, con el riesgo de acumulación. Cambios farmacodinámicos: -Menor número de receptores celulares. -Menor/mayor sensibilidad de receptores. Disminución de los mecanismos homeostáticos: son frecuentes la hipotensión ortostática o arritmias inducidas por fármacos, debido a que el organismo no es capaz de adaptarse correctamente a los cambios (por ejemplo, puede no aparecer taquicardia refleja, etc.). Riesgo de RAM más frecuentes, más graves y más difíciles de reconocer, ya que a menudo son vagos e inespecíficos. Por ejemplo, alteraciones hematológicas con mianserina o cotrimoxazol. Es muy importante monitorizar a menudo los fármacos con estrecho rango terapéutico. No es raro encontrar que un fármaco ha producido una reacción adversa que no se ha reconocido y se ha tratado con otro fármaco, que a su vez ha producido un nuevo efecto secundario y 123 que terminará tratándose con un tercer medicamento (la llamada “prescripción en cascada”). Es mucho más eficiente analizar bien el efecto inicial y simplemente retirar o cambiar el primer fármaco introducido. Frecuente incumplimiento terapéutico, que puede tener graves consecuencias en ciertas patologías. Se estima que entre un 30% y un 50% de los pacientes presenta pobre adherencia al tratamiento pautado. La falta de cumplimiento puede ser involuntaria (por error, por la complejidad del tratamiento, por la dificultad para reconocer fármacos), o deliberada (por desconfianza, por miedo a reacciones adversas, por incomodidad o rechazo). Es recomendable explorar este aspecto en la entrevista clínica y buscar sus posibles causas. Una intervención en este sentido es de gran utilidad: explicar la razón del tratamiento, hacer participar al paciente en la decisión terapéutica y acordar la actitud a seguir mejora el cumplimento. En pacientes ancianos que viven solos, el riesgo de falta de adherencia es mayor. Frecuente automedicación: analgésicos, complementos nutricionales, medicinas alternativas o tradicionales. Es interesante preguntar específicamente por este tipo de medicamentos. Un buen momento para ello es la revisión periódica de tratamientos, en especial si se realiza en el domicilio del paciente y se observa directamente. La prescripción desde varios niveles asistenciales diferentes, aumenta el riesgo de duplicidades, contraindicaciones, incoherencia, falta de información y comunicación. Esta dolencia crónica del sistema puede tener graves consecuencias sobre las personas ancianas. Existen muy pocos ensayos clínicos que incluyan a este grupo de edad, y por tanto a menudo las decisiones se toman extrapolando datos de otras poblaciones. Las recomendaciones de las guías clínicas suelen elaborarse por consenso entre expertos, más que sobre la 124 base de la investigación. Por ello se ha de prestar gran atención a la respuesta y seguridad de los fármacos, mejorar aspectos de farmacovigilancia y restringir el uso de nuevos medicamentos hasta que haya datos suficientes para utilizarlos de forma segura. 2. ¿Cómo podemos mejorar la prescripción en el anciano? Una vez comprendidas las características especiales de la población anciana, es más fácil abordar el tema de la prescripción de una manera práctica. A continuación se indican algunas estrategias que nos ayudarán a adaptarnos mejor a las necesidades de los pacientes mayores, y por tanto a mejorar las indicaciones y la adherencia al tratamiento. 1. Interrumpir los tratamientos no eficaces, duplicados o sin indicación clara. Los tratamientos para procesos vagos, no bien estudiados o no identificados, aunque los encontramos frecuentemente en la práctica, no están justificados. Además, los tratamientos preventivos se han de valorar con cautela en los pacientes ancianos, el concepto de “factor de riesgo” se adaptará al horizonte temporal del paciente. El balance riesgo/beneficio puede ser muy diferente si se refiere a personas mayores o a jóvenes. 2. Prescribir la medicación apropiada. Paradójicamente, a la vez que se dan medicamentos inadecuados, no es raro encontrar pacientes que no están recibiendo un tratamiento de eficacia reconocida para la patología que presentan, bien por miedo a interacciones, bien por evitar polifarmacia, etc. La edad por sí misma no es contraindicación para recibir un tratamiento eficaz. 3. Aplicar los principios generales de buena prescripción, es decir, identificar el problema, definir el objetivo terapéutico, seleccionar el 125 fármaco, valorar la seguridad, la dosis y la duración del tratamiento. Evaluar en un breve periodo la eficacia y toxicidad: a. Ante dos opciones terapéuticas válidas, elegir la más adaptada: posología sencilla, cómoda y simple, presentación líquida, envase fácil de manipular, etc. b. Ajustar la dosis o los intervalos a la función renal u otros cambios farmacocinéticos. Especial cuidado con medicamentos de estrecho margen terapéutico (digoxina, fenitoína, anticoagulantes). c. Iniciar a dosis bajas, incrementar progresivamente en función de la respuesta y tolerancia. Aunque suele ser un proceso más laborioso que en población joven, nos evitará muchos efectos adversos. “Empezar despacio, continuar despacio”. d. Ante la aparición de un nuevo síntoma, sospechar siempre que pueda ser un efecto adverso, aunque sea atípico. “Buscar” las RAM y comunicarlas al Sistema Nacional de Farmacovigilancia. 4. Para mejorar la adherencia al tratamiento: a. Permitir que el paciente y/o cuidador participe en la decisión terapéutica, comprobar que se ha comprendido la prescripción. b. Ofrecer instrucciones por escrito, simples, fáciles de entender. Incluso escribir en el envase del medicamento. SIMPLIFICAR. c. Crear rutinas, dejar los medicamentos a la vista, ajustarlos a horas de comidas, utilizar alarmas como recordatorios. Encargar a alguien la supervisión. d. Facilitar la manipulación: evitar envases “a prueba de niños”, letras muy pequeñas, nombres que se presten a confusión. e. Indicar la duración del tratamiento. A menudo se “olvida” negociar hasta cuándo lo tomará y queda añadido de por vida a la lista de medicamentos. f. Advertir de los cambios de marca o a medicamentos genéricos. El cambio de tamaño, forma y color del fármaco o el envase pueden llevar a confusión. 126 g. Las visitas periódicas del equipo médico para revisar la medicación in situ y la recomendación de unas instrucciones sencillas tienen gran impacto en la adherencia al tratamiento. Además, permiten captar muchas situaciones vitales que en la consulta pasarían desapercibidas. El entorno del paciente y la manera de desenvolverse en él dará una información muy valiosa para adaptar nuestras prescripciones. 5. Restricción del espectro terapéutico: utilizar fármacos seguros, que conozcamos bien, de eficacia demostrada. 6. Revisar periódicamente la medicación, cada 6-12 meses, si es posible en el propio domicilio del paciente. Hablar con él y con su familia. Pactar el plan a seguir (retiradas, introducción de nuevos medicamentos, inclusión de tratamientos no farmacológicos). Incluir también los suplementos y medicamentos naturales y alternativos, tratamientos prescritos por otros médicos, etc. 7. Evitar medicamentos con efectos deletéreos: BZP (somnolencia, confusión, caídas) y anticolinérgicos (visión borrosa, retención urinaria, estreñimiento). 8. Reducir el número de prescriptores al mismo paciente (idealmente, el médico de familia es el mejor situado para coordinar las necesidades del paciente). 3. Herramientas útiles para mejorar la prescripción Algunos expertos han desarrollado herramientas con la intención de definir criterios de prescripción correcta en el anciano. Unos son explícitos (listados de medicamentos indicados o no indicados en diferentes situaciones) y otros implícitos, basados en el juicio clínico. 127 Los más conocidos son los criterios de De Beers y los criterios STOPP/START desarrollados en Europa: Criterios De Beers: desarrollados en EE.UU. por expertos para establecer la calidad de la prescripción y el uso de medicamentos en el anciano. La última actualización se realizó en 2003, e incluye dos listas: la de medicamentos a evitar en general en ancianos, y la de medicamentos a evitar en pacientes mayores con determinadas patologías. Estos criterios, aunque han sido criticados, han tenido un valor importante para identificar riesgos en pacientes ancianos. http://archinte.ama-assn.org/cgi/contentnw/full/163/22/2716/TABLEIOI20821T3 http://archinte.ama-assn.org/cgi/contentnw/full/163/22/2716/TABLEIOI20821T2 STOPP/START (Screening Tool of Older People potentially inapropiate Prescriptions / Screening Tool to Alert doctors to the Right Treatments). Especifica por un lado los medicamentos que no deberían tomarse en ciertas situaciones clínicas (es decir, inapropiados), y por otro lado los que, dada una determinada patología o cuadro, deberían (sería apropiado) prescribirse. Conclusiones La supervisión estrecha del tratamiento es una cuestión clave en pacientes ancianos. Existen algunas herramientas que pueden ayudar a tomar decisiones clínicas y que pretenden aumentar la seguridad de los tratamientos y mejorar el cumplimiento. La participación activa del anciano en la decisión terapéutica es tan importante como en el resto de edades de la vida. 128 Tabla 1: Farmacocinética y respuesta en ancianos Respuesta Cambio Causa Significado clínico Absorción En general escaso Efecto 1er Reducido Reducción Mayor paso flujo y disponibilidad función hepática Distribución Alterado Menor agua Mayores corporal concentraciones medicamentos hidrófilos Mayor masa Aumento vida grasa media lipófilos Transporte Reducida Disminución Aumento de ligado a proteínas fracción libre proteínas totales y albúmina Metabolismo Reducido Disminución Aumento vida oxidativo actividad media, enzimática y acumulación flujo Medicación en el anciano. Boletín INFAC vol. 17, nº 6, 2009. 129 Ejemplo AAS, clorpromazina, nortriptilina Digoxina Paracetamol Diazepam Diazepam Warfarina Diazepam, imipramina, fenitoina, teofilina Tabla 1: Farmacodinámica y respuesta en ancianos (cont.) Respuesta Cambio Causa Significado clínico Conjugación No alterado Excreción Reducida Sensibilidad receptor Aumentada Enzimas conjugación preservadas Disminución flujo y filtrado glomerular Gran sensibilidad al medicamento Respuesta disminuida Disminuida Mecanismos homeostáticos Reducidos Medicamentos que se conjugan, poco afectados Aumento vida media, acumulación Falta de respuesta compensato ria Hipotensión postural, caídas, confusión Medicación en el anciano. Boletín INFAC vol. 17, nº 6, 2009. 130 Ejemplo Lorazepam, tepazepam, AINEs Digoxina litio quinidina algunos antibióticos Diazepam Morfina Betabloqueantes y betaestimulantes Antihiperten sivos, diuréticos, antidepresiv os Tabla 2. Interacciones de algunos fármacos utilizados frecuentemente en ancianos Mecanismo/efecto Medicamento A Medicamento B interacción Atorvastatina Digoxina Eritromicina Digoxina Antiácidos Amiodarona IECAs AINEs Omeprazol Metoclopramida Ketoconazol Fenitoína Warfarina Diazepam Ciclosporina Sales Fe 131 Aumento niveles digoxina Aumento niveles atorvastatina por inhibición CYP3A4 ↓ absorción digoxina ↑ niveles digoxina por desplazamiento de sitios unión y ↓ eliminación ↑ niveles digoxina por alt filtrado glomerular ↑ niveles digoxina por alt filtrado glomerular ↓ absorción digoxina ↓ absorción ketoconazol ↑ niveles fenitoina, mecanismo desconocido ↑ tiempo protrombina, probablemente por inhibición CYP450 ↑ vida media diazepam Inh CY3A4 y ↑ nivel plasmático ciclosporina ↓ absorción sales Fe Tabla 2. Interacciones de algunos fármacos utilizados frecuentemente en ancianos (cont.) Mecanismo/efecto Medicamento A Medicamento B interacción Potasio IECAs Espironolactona Alendronato Naproxeno Antiácidos cálcicos Metformina Cimetidina Nifedipino Clopidogrel AINes Furosemida Colestiramina Propanolol ↑ concentración sérica K ↑ concentración sérica K ↑ riesgo sangrado ↓ absorción alendronato ↑ concentración metformina por competitividad en secreción tubular ↑ absorción metformina ↑riesgo sangrado ↓ absorción furosemida ↑ concentración sérica propanolol -Chamorro García, L. Psicofármacos en el anciano. Rev. Clin. Esp. 2005; 205(10):513-7. -Steinman, M.A., Landefeld, C.S., Rosenthal, G.E., Berthenthal, D., Sen, S., Kaboli, P.J. Polypharmacy and prescribing quality in older people. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54:151623. -Boyd, C.M., Darer, J., Boult, C., Fried, L.P., Boult, L., Wu, A.W. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases; implications for pay for performance. JAMA, 2005; 294:716-24. -Medicación en el anciano. Boletín INFAC, vol. 17, nº 6, 2009. http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/farmacia/usoRacional/documentos/IX_03_Far macoterapiaAnciano.pdf 132 133 ANTIGOTOSOS Alopurinol Colchicina A ANTICONVULSIOANTES ANTICOAGULANTES Warfarina ANTIBIÓTICOS Aminoglucósidos Trimetoprim/sulfametoxazol Opiáceos AINEs Fallo renal, erupción Diarrea Confusión, ataxia, hiponatremia, hepatopatía Hemorragias Pérdida audición o fallo renal Discrasias sanguíneas, reacciones de hipersensibilidad Sangrado digestivo, afectación renal, confusión, retención líquidos Sedación, hipotensión, estreñimiento, depresión respiratoria Reducir dosis Tandas cortas Monitorizar niveles plasmáticos Riesgo alto de interacciones Reducir dosis o evitar Considerar trimetoprim sólo Control función renal y cardiaca y presión arterial Vigilar respuesta cuidadosamente, añadir laxante, ajustar intervalo dosis Tabla 3. Medicamentos de uso común en el anciano. Efectos secundarios y consideraciones especiales Medicamento Efectos secundarios Consideraciones especiales en ANALGÉSICOS 134 Anticolinérgicos Bromocriptina Aamantadina ANTIPARKINSONIANOS L-dopa y derivados IECA Vasodilatadores Antagonistas del calcio ANTIHIPERTENSIVOS Betabloqueantes Confusión, retención urinaria, estreñimiento, hipotensión Confusión, alucinaciones, movimientos involuntarios Similares al anterior Confusión, edema, erupción Alteración renal, hiperkaliemia, tos Depresión, disfunción sexual, broncoespasmo, disfunción sexual, alteración vascular periférica Depresión, hipotensión post Taquicardia refleja, edema No recomendado, si se usa, en bajas dosis En general no apropiado Mejor dosis bajas con frecuencia que dosis altas menos frecuentemente Evitar en EPOC o enf. vascular periférica, puede haber menor respuesta, riesgo hipotensión postural Precaución en depleción de fluidos Precaución con nifedipino, por riesgo hipotensión aguda Iniciar a dosis bajas, monitorizar electrolitos e hidratación Tabla 3. Medicamentos de uso común en el anciano. Efectos secundarios y consideraciones especiales (cont.) Medicamento Efectos secundarios Consideraciones especiales en 135 Ahorradores potasio (amilorida, espironolactona) DIURÉTICOS Tiazidicos y de asa (Furosemida, indapamida) Prednisona,, prednisolona, Dexametasona CORTICOSTEROIDES Digoxina MED CARDIOVASCULARES Antiácidos ANTIULCEROSOS AntiH2 Deshidratación, alteración hidroelectrolítica Hiperkaliemia Debilidad muscular, confusión, depresión, osteoporosis, ulcus péptico, hiperglucemia Confusión, bradicardia, arritmias, alucinaciones, astenia, náuseas Confusión, desorientación, interacciones Disminución absorción otros medicamentos, alteración del ritmo intestinal Monitorizar K, evitar en combinación con IECA Usar la mínima dosis posible durante el menor período posible Monitorizar niveles, controlar función renal y electrolitos Separar de la toma de otros medicamentos al menos 2 h Ranitidina y famotidina más seguros Tabla 3. Medicamentos de uso común en el anciano. Efectos secundarios y consideraciones especiales (cont.) Medicamento Efectos secundarios Consideraciones especiales en 136 Menos efectos anticolinérgicos, más riesgo de discrasias sanguíneas Anorexia, agitación, alteración del sueño Antidepresivos tetracíclicos (mianserina) ISRS Reducir dosis, evitar los de semivida larga, usar en períodos cortos Usar la mínima dosis y el mínimo periodo posible Iniciar bajas dosis, aumento lento y gradual, mejor dosis única nocturna Consideraciones especiales -Chamorro García, L. Psicofármacos en el anciano. Rev. Clin. Esp. 2005; 205(10):513-7. -Steinman, M.A., Landefeld, C.S., Rosenthal, G.E., Berthenthal, D., Sen, S., Kaboli, P.J. Polypharmacy and prescribing quality in older people. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54:1516-23. -Boyd, C.M., Darer, J., Boult, C., Fried, L.P., Boult, L., Wu, A.W. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases; implications for pay for performance. JAMA, 2005; 294:716-24. -Medicación en el anciano. Boletín INFAC, vol. 17, nº 6, 2009. http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/farmacia/usoRacional/documentos/IX_03_FarmacoterapiaAnciano.pdf Neurolépticos Antidepresivos tricíclicos Efectos secundarios Confusión, alteración de la memoria, mareo, caídas, depresión Confusión, mareo, síndrome extrapiramidal, discinesia tardía Efectos anticolinérgicos, arritmias, hipotensión PSICOTROPOS Benzodiazepinas Medicamento Tabla 3. Medicamentos de uso común en el anciano. Efectos secundarios y consideraciones especiales (cont) Bibliografía 1. Chamorro García, L. Psicofármacos en el anciano. Rev. Clin. Esp. 2005; 205(10):513-7. 2. Steinman, M.A., Landefeld, C.S., Rosenthal, G.E., Berthenthal, D., Sen, S., Kaboli, P.J. Polypharmacy and prescribing quality in older people. J. Am. Geriatr. Soc. 2006; 54:1516-23. 3. Boyd, C.M., Darer, J., Boult, C., Fried, L.P., Boult, L., Wu, A.W. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases; implications for pay for performance. JAMA, 2005; 294:716-24. 4. Medicación en el anciano. Boletín INFAC, vol. 17, nº 6, 2009. 5. Milton, J.C., Hill Smith, I., Jackson, S.H. Prescribing for older people. BMJ, 2008; 336:606-609. 6. http://sescam.jccm.es/web1/profesionales/farmacia/usoRacional/ documentos/IX_03_FarmacoterapiaAnciano.pdf 7. www.cedimcat.info/domamPlus/pub/du53/html/es/dir2472/doc2 6652.html 8. www.osanet.euskadi.net/cevime/es 137 Capítulo 9 UTILIZACIÓN DE FÁRMACOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL (IR). NEFROTOXICIDAD POR FÁRMACOS Cristina Vivas Maiques Introducción Entre las características más importantes del paciente, que condicionan una respuesta farmacológica adecuada, está la función renal. Es imprescindible recordar que el riñón es el responsable del mantenimiento del equilibrio hidrosalino normal, de la regulación del equilibrio ácido/básico, de la eliminación de sustancias endógenas y extrañas y de modular el volumen líquido extracelular (distribución y aclaramiento de fármacos). El riñón es el órgano diana en la eliminación (metabolismo y excreción) de un número importante de fármacos que se utilizan en la práctica clínica en atención primaria. Es importante mencionar la insuficiencia renal oculta (IRO), que consiste en la presencia de función renal reducida con creatinina plasmática normal. A veces, se realiza una prescripción inadecuada de fármacos que pueden resultar nefrotóxicos u ocasionar otros efectos secundarios al desconocer el médico prescriptor la verdadera función renal del paciente y no realizar los ajustes necesarios en la dosis o en la indicación. Este problema repercute mayoritariamente en los ancianos, que son los que reciben más medicaciones, y en el ámbito de la atención primaria (AP), pues es ahí donde se asume la mayor carga asistencial de este tipo de población. 139 1. Influencia de la insuficiencia renal sobre la respuesta a los fármacos 1.1. Alteraciones farmacocinéticas La principal modificación de la IR sobre la respuesta a la administración de fármacos se produce al nivel de la excreción, pero también puede afectar al resto de procesos farmacocinéticos: Disminución de la absorción oral, por ejemplo, del sulfato ferroso, debido a la presencia de náuseas, vómitos y diarrea. A veces, esta disminución de la absorción se ve compensada por la disminución de la eliminación. La presencia de otros fármacos utilizados ampliamente en la IR también pueden disminuir la absorción, tanto por la formación de complejos hidrosolubles (resinas de intercambio iónico-ciprofloxacino o sales de calcio, o aluminio-ciprofloxacino) como por el aumento del pH gástrico. El volumen de distribución (Vd) no suele estar alterado en la IR. Algunos fármacos de Vd pequeño, fracción de extracción baja y que se unen en un alto porcentaje a la albúmina plasmática pueden sufrir un aumento de su fracción libre activa (con aumento de la toxicidad) debido a la disminución de la unión a las proteínas plasmáticas. Este hecho puede tener importancia clínica con fármacos ácidos y con otros que se unen fuertemente a la albúmina (clofibrato, cefazolina, diazepam, dicumarínicos, fenitoina, furosemida, penicilina G, sulfametoxazol…). Los fármacos con metabolitos activos de eliminación preferentemente renal pueden dar lugar a toxicidad (neuritis periférica por el metabolismo de nitrofurantoína; náuseas, vómitos y erupción cutánea por el de sulzadiazina). Disminución de la excreción, es de gran importancia clínica en fármacos que se eliminan en su mayor parte en forma inalterada por filtrado glomerular (aminoglucósidos) o por secreción tubular (alopurinol, cefalosporinas, etambutol, morfina, nalidíxico, 140 nitrofurantoína, penicilinas, sulfamidas...). Las alteraciones en la eliminación son las que en la práctica tienen una mayor trascendencia clínica, especialmente cuando la tasa de filtrado glomerular sea <50ml/minuto. 1.2. Alteraciones farmacodinámicas (aumento de la sensibilidad a ciertos medicamentos y mala tolerancia a los efectos adversos) Aumento del riesgo de hemorragia por anticoagulantes orales, antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Aumento de hiperpotasemia por diuréticos ahorradores de K (amiloride, espironolactona) o inhibidores enzima convertidora angiotensina (IECA). Riesgo de hipoglucemia grave por hipoglucemiantes orales. Aumenta la sensibilidad a los efectos anticolinérgicos (neurolépticos, antihistaminicos H1, antidepresivos tricíclicos). La acidosis facilita el paso a través de la barrera hematoencefálica de la penicilina y antibióticos betalactámicos, opioides, benzodiazepinas y neurolépticos, aumentando su toxicidad. Aumento del riesgo de hipotensión postural por antihipertensivos. Aumento del efecto negativo de los fármacos nefrotóxicos. Aumento de las reacciones adversas cutáneas relacionadas con el alopurinol. Disminución de la eficacia de algunos fármacos, como la disminución de la respuesta a los diuréticos de asa (furosemida). El aumento de los niveles plasmáticos de algunos fármacos pueden producir lesiones importantes en otros órganos (ototoxicidad irreversible por aminoglucósidos). 141 2. ¿Qué normas prácticas son aconsejables para la utilización de fármacos en la insuficiencia renal? (tabla 1) Sólo usar fármacos en pacientes con IR cuando haya una indicación precisa. Antes de la prescripción se efectuará una valoración completa del paciente, que incluya historia clínica detallada y exploración física. Los aspectos a destacar son la historia previa de alergia o toxicidad a fármacos, el uso habitual de otros medicamentos, alcohol u otras drogas, la presencia de edemas, ascitis, estigmas de hepatopatía crónica, deshidratación, hipoalbuminemia, o anemia, y el peso/talla. Utilizar aquellas pautas de tratamiento que estén bien estudiadas. Hay múltiples guías, manuales y/o tablas que aportan pautas para ajustar la dosificación de fármacos en la IR. Valorar, al seleccionar entre varios fármacos, los que no tienen eliminación renal. (140 - edad (años) x peso (kg)) Aclaramiento de creatinina (Cr) = x [0,85 si es mujer] 72 x Cr sérica (mg/dl) Conocer previamente el grado de función renal. Antes del tratamiento y durante el mismo, ya que la función renal no es un parámetro estático y puede verse modificada en función del estado del paciente, grado de IR o fármacos que esté recibiendo. Los métodos recomendados para determinar la función renal son: el aclaramiento de creatinina con orina de 24 horas, el aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cocckoft y Gault (ajustada al peso, edad y sexo del paciente) y la fórmula derivada del estudio Modification of Dietin Renal Disease(MDRD) que ha venido a sustituir a la anterior en la actualidad. Determinar la dosis inicial y de mantenimiento. La dosis inicial en un paciente con IR suele ser la misma que la de un paciente con 142 función renal normal, salvo si existen cambios importantes en el volumen de distribución del fármaco, en cuyo caso es aconsejable disminuir la dosis hasta el 75% de la recomendada. La dosis de mantenimiento debe modificarse en pacientes con IR, especialmente si el aclaramiento estimado de creatinina es menor de 50ml/minuto, según dos pautas: i) dosis habitual y aumento del intervalo, si la IR produce un aumento de su vida media, ii) disminución de dosis con intervalo estable, como en caso de los antibióticos, en los que interesa concentraciones plasmáticas constantes (efecto bactericida tiempo-dependiente). Evitar: o fármacos nefrotóxicos (apartado 5) o formas farmacéuticas con acción prolongada o medicamentos con margen terapéutico estrecho (antiepilépticos, digoxina...) o vía oral en la IR con hiperazoemia (preferible vía parenteral) o asociación de medicamentos, por el incremento de interacciones potencialmente peligrosas (por ejemplo, la administración conjunta de un AINE y IECA) o fármacos que produzcan edemas o alteraciones electrolíticas o automedicación Revisar periódicamente la dosis (si es posible en relación con los niveles plasmáticos), sobre todo cuando haya hipoalbuminemia o anemias graves. Realizar un cuidadoso control clínico de las RAM y de la respuesta del paciente, con control de la función renal en los casos que se precise (ej: aminoglucósidos). Controlar la función hepática, pues su alteración obliga a reducir más la dosis. Suspender la administración de un medicamento tan pronto como esté resuelto el problema médico. 143 3. ¿Cuándo existe riesgo de nefrotoxicidad por fármacos? (tabla 2-3) La nefrotoxicidad por fármacos representa la principal causa de iatrogenia renal en los países avanzados. La administración de medicamentos en sujetos con IR puede favorecer la aparición de RAM, secundarias al acúmulo del fármaco o sus metabolitos, efectos tóxicos inesperados y/o nefrotoxicidad, lo que obliga a la individualización del tratamiento tanto en la selección de un fármaco concreto como en la pauta posológica. Se puede considerar la nefrotoxicidad por fármacos según su forma de manifestación clínica (en aguda o crónica); su sustrato histológico (necrosis tubular aguda—NTA), nefritis intersticial aguda (NIA) o crónica (NIC) o cualquier tipo de nefropatía glomerular (NG)); o en función de su etiología. Las tres formas de clasificarla están interrelacionadas y, desde el punto de vista práctico, lo más útil es considerarla en función del grupo farmacológico implicado. ¿Cómo se puede producir la nefrotoxicidad por fármacos? directa (producida por aminoglucósidos, sulfamidas, analgésicos, y contrastes radiológicos), indirecta (como los uricosúricos que precipitan el ácido úrico en el túbulo, o los anticoagulantes que producen hemorragia renal), y/o inmunológica (como penicilina o procainamida que pueden provocar glomérulo-nefritis o nefritis intersticial). Hay que tener en cuenta que un mismo fármaco puede ser nefrotóxico por más de un mecanismo. ¿Qué alteraciones electrolíticas se producen por fármacos, que entrañan un riesgo añadido en el enfermo renal? retención de líquidos (AINE, estrógenos, bicarbonato), hiponatremia (morfina, clorpropamida, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), hipernatremia (dosis altas de ampicilina, penicilina G sódica), hipermagnesemia (sales de magnesio como antiácidos o laxantes), 144 hiperuricemia (tiazidas), y acidosis (acetazolamida, isoniazida, ácido nalidíxico, nitrofurantoína). Ante todo paciente que presenta deterioro de la función renal tendremos que plantear una anamnesis farmacológica detallada, no sólo por los fármacos prescritos sino también por los que se toman por automedicación, las vitaminas, los antigripales y las hierbas medicinales. Los fármacos más nefrotóxicos se utilizan preferentemente en el ámbito hospitalario. Los antibióticos y los AINE, por la frecuencia con que se usan y por su potencialidad nefrotóxica, son los dos grupos de fármacos más importantes a tener en cuenta en el ámbito de la atención primaria. A.- Nefrotoxicidad con el uso de antibióticos: Habitualmente causadas por el cúmulo de la droga o sus metabolitos hasta niveles tóxicos, después de dosis repetidas: Aminoglucósidos: suelen tener un índice terapéutico relativamente bajo y pueden producir toxicidad renal significativa en presencia de IR. Su incidencia aumenta con la duración del tratamiento y, en los que superan los 14 días, llega al 50%. La manifestación clínica típica es un fracaso renal agudo no oligúrico, con elevación lenta de la creatinina, a veces, cuando ha terminado el tratamiento; el curso clínico presenta una lenta recuperación de la función renal de hasta 4-6 semanas. Si éstos están indicados, para prevenir su toxicidad debería administrarse a dosis ajustadas, reevaluar la duración del tratamiento según la respuesta clínica, mantener una expansión de volumen y perfusión renal óptima, evitar la administración concomitante de otros nefrotóxicos (diuréticos, contrastes yodados, amfotericina, etc.) y, finalmente, monitorizar los valores del fármaco y/o de la función renal. Penicilinas y cefalosporinas: sólo precisan ajuste de dosis si hay una IR moderada-severa, ya que tienen un índice terapéutico elevado. Las cefalosporinas tienen excreción renal en un 30-60%, es 145 necesario el ajuste de dosis en las que tienen mayor vida media (cefazolina, cefaloridina y cefamandol) y las de mayor unión a proteínas plasmáticas (cefazolina y cefalotina). Sulfamida: pueden producir fracaso renal agudo obstructivo por precipitación de cristales o nefritis tubulointerticial alérgica. Este mismo problema lo presenta el aciclovir por precipitar en el túbulo renal, lo que obliga a una adecuada hidratación durante el tratamiento. Tetraciclinas: deben evitarse por su efecto catabólico (elevación de urea plasmática y acidosis metabólica); si no hay otra opción, la doxiciclina es la de elección por su excreción extrarrenal (> 60%). B.- Nefrotoxicidad con el uso de AINE: Automedicación: como es bien conocido, la población general hace un uso excesivo de los AINE, en muchas ocasiones sin prescripción médica, que puede conllevar un mayor riesgo de nefrotoxicidad. Pacientes con mayor susceptibilidad: insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis (particularmente con ascitis), IR subyacente, edad avanzada, depleción de volumen o shock, septicemia, hipertensión arterial, tratamiento diurético y/o IECA, y postoperados con secuestro líquido en el tercer espacio. Las RAM renales asociados a la administración de AINE pueden manifestarse de diferentes formas: retención de sal y agua, fracaso renal agudo vasomotor, hiperpotasemia, hiponatremia, IR crónica, nefritis tubulointersticial con síndrome necrótico, rara vez, necrosis papilar. La clínica que aparece ante un fracaso renal agudo por AINE suele presentarse a los pocos días de haber iniciado el tratamiento con oliguria, hiperpotasemia y excreción fraccional de sodio baja; habitualmente no requiere diálisis y suele ser reversible. Para disminuir la toxicidad por AINE: - deben evitarse en pacientes con IR o depleción de volumen y, si el uso es obligado, monitorizar la función renal cuidadosamente, 146 - los envases de AINE deben llevar una etiqueta explícita que advierta a los pacientes que se automediquen sobre el riesgo potencial de daño renal, - no fomentar el empleo de aspirina y combinaciones de AINE, - evitar el empleo prolongado y, si fuera obligado, monitorizar la función renal cuidadosamente, - evitar el tratamiento concomitante con otros fármacos nefrotóxicos, - debe fomentarse una disminución del consumo de AINE. C.- Nefrotoxicidad por otros fármacos: Analgésicos no narcóticos (paracetamol, propoxifeno): se metabolizan en el hígado, aunque una fracción se elimina por riñón, y pueden exigir ajuste de dosis en IR moderada-severa. Metamizol no precisa ajuste de dosis. Analgésicos narcóticos (codeína, pentazocina, meperidina, morfina): ven prolongados sus efectos en IR avanzada y requieren ajuste de dosis. Difenilhidantoína y carbamazepina: metabolizadas por vía hepática y no precisan ajuste de dosis. Benzodiazepinas: no ven alterada su farmacocinética en presencia de IR; sin embargo, sus efectos metabólicos están amplificados por una mayor sensibilidad a su acción. En general, no hay que modificar las dosis de los hipnóticos-ansiolíticos. Antidepresivos: fluoxetina y sertralina no necesitan ajuste de dosis en la IR, paroxetina no debe utilizarse a dosis mayores de 20mg/día en pacientes con IR grave (<30ml/min). Digoxina: se elimina preferentemente por el riñón, necesitando ajuste de dosis en IR. La mayoría de los antihipertensivos se eliminan por el riñón. En la práctica diaria las dosis se ajustan según respuesta terapéutica. En la IR debe evitarse el uso de diuréticos ahorradores de potasio, sobre 147 todo asociados a IECA, por el riesgo elevado de hiperpotasemia. Las tiazidas son ineficaces con valores de aclaramiento de creatinina por debajo de 30ml/min. Antineoplásicos: más evidente en pacientes con IR preexistente, suele ser dependiente de la dosis. Entre los más frecuentemente utilizados destacan: cisplatino (afección tubulointersticial, con hipomagnesemia, hipocalcemia y tetania); ciclofosfamida (hiponatremia), estreptozocina (proteinuria por NIC); mitomicina C (síndrome hemolítico urémico); metrotexato (precipitación intratubular de metabolitos), ciclosporina A y tacrolimus (dosis dependiente, especialmente importante en el trasplante renal y es difícil de distinguir del rechazo crónico). Otros: Nefropatía por contrastes radiológicos; ateroembolismo secundario a angiografía o angioplastia; nefritis por radiación; y anticonceptivos orales y desarrollo de HTA y/o IR por síndrome hemolítico urémico. Conclusiones En resumen, el médico de familia debe conocer el manejo adecuado de los medicamentos en los pacientes con IR, realizar un esfuerzo para disminuir la toxicidad renal relacionada con medicamentos, utilizar las normas prácticas para la utilización de fármacos en pacientes con IR, y conocer los fármacos nefrotóxicos y evitarlos en lo posible, o utilizarlos, si son necesarios, siguiendo las recomendaciones generales expuestas en este texto. 148 Tabla 1. Recomendaciones prácticas para la administración de medicamentos a los pacientes con insuficiencia renal 1. Utilizar un número reducido de fármacos de los que se conozcan sus efectos 2. Evitar al máximo combinaciones cuya nefrotoxicidad pueda potenciarse 3. Evaluación clínica del paciente 4. Monitorización de la función renal mediante el cálculo del aclaramiento de creatinina, mediante: Orina de 24h (no siempre accesible) Fórmula de Cockcroft (ajustado a peso, edad y sexo del paciente): 140 - edad (años) x peso (kg) ClCr = x [0,85 si es mujer] 72 x Cr sérica (mg/dl) 5. Determinar la existencia de hipoalbuminemia (realización de analítica) 6. Ajuste de dosis (en fármacos con estrecho margen terapéutico y excreción renal): Dosis inicial Dosis de mantenimiento 7. Debe monitorizarse “clínicamente” al paciente, así como la concentración sanguínea de los fármacos, sobre todo aquellos con margen terapéutico estrecho. Modificada de: Palop, V., Sancho, A. Martínez-Mir, I., Rodríguez, D. Situaciones especiales. En: J. Arranz, J.M. Cots, M.A. Mayer, M.J. Monedero, A. Pareja, D. Tórtola, eds. Manual de Enfermedades Infecciosas en Atención Primaria. SCMFiC, SVMFyC, SBMFiV. Litofinter S.A, 1999:205-14. 149 150 5-10mg/12h 50-100mg/24h 0.25-1g/24h 20-80mg/dosis 12.5-25g/24h Enalapril Atenolol Acetazolamida Espironolactona Hidroclorotiazida Amicacina 5 mg/kg/8h 1-1,5 mg/kg/8h - 25-50mg/8h Captopril Antimicrobianos Aminoglucósidos Tobramicina D D I I 250mg/8h Metildopa DI DI D I I 300-400mg/24h Procainamida D/I Ajuste 0,250,50mg/24h Dosis FR normal Cardiovascular Digoxina Fármacos Tabla 2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal 70-100% 8-12h 70-100% 8-12h - 100% 100% 6h 6-12h 100% 8h 3-4h 100% -24h FG>50ml/min 30-70% 12-24h 30-70% 12-24h - 75% 50% 12h 12-24h 75% 8-12h 6-12h 50%-24h FG:5010ml/min 20-30% 24-48h 20-30% 24-48h evitar 50% 25% evitar evitar 50% 12-24h 12-24h 48h FG<10 ml/min 151 12h 12h 100% 6h I 7,5mg/kg/6h Metronidazol DI 100% 12h 8h I I 500mg/8h 800/160mg/12h 250mg/6h 100-200mg/24h I 0,75-1,5g/8h 8h 70-100% 8-12h FG>50ml/min D I DI Ajuste 500-750mg/12h 400mg/12h 1-1,5 mg/kg/8h Dosis FR normal Cefalosporinas Cefuroxima Penicilinas Amoxicilina Quinolonas Ciprofloxacino Norfloxacino Sulfamidas Cotrimoxazol Tetraciclina Doxiciclina Gentamicina Fármacos Tabla 2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal (cont.) 12-18h 100% 6h 18h 50% 12-24h 8-12h 8-12h 30-70% 12-24h FG:5010ml/min 18-24h 50% 12h 24h 33% Evitar 12h 12-24h 20-30% 24-48h FG<10 ml/min 152 Propoxifeno Codeína Morfina Ac Acetilsalicílico Alopurinol Antifúngicos Fluconazol Antituberculosos Etambutol Isoniacida Antivíricos Aciclovir Analgésico/AINE Paracetamol Fármacos D+I 5mg/kg/8h I D D I D I D D 15mg/kg/24h 5mg/kg/24h 500-650mg/ 4-6h 65mg/4h 10-60mg/24 h 20 mg/4h 650 mg/4h 200-300 mg/24 h D Ajuste 50-200mg/24h Dosis FR normal 4-6h 100% 100% 4h 100% 6h 8-12h 100% 100% 100% FG>50ml/min Tabla 2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal (cont.) 6-8h 75% 75% 4-6h 50% 6-8h 12-24h 50% 75-100% 50% FG:5010ml/min Evitar 50% 50% evitar 10-25% 8h 2,5mg/kg/24h 25-50% 50% 25% FG<10 ml/min 153 D D D D D 20-60mg/24h 5-40mg/24h 10-15mg/6h Variable 150-300mg/día D D D Ajuste 600 mg/12h 10-80mg/24h 40mg/24h Dosis FR normal 75-100% 100% 50-100% 100% 100% 100% 100% 100% FG>50ml/min 75-50% 50% 50% 100% 100% 50% 75% 75% FG:5010ml/min 50% Evitar 25% Evitar 50% 25% 50% 50-75% FG<10 ml/min FR: función renal; FG: filtrado glomerular; AINE: antiinflamatorios no esteroideos; I: intervalo; D: dosis. Modificada de: Lauzurica, R., Alcázar, R., Martín, G. Fármacos e insuficiencia renal. En: Normas de Actuación clínica en nefrología. Diagnóstico sindrómico y exploraciones. Diagnósticas. Madrid: Harcourt Brace de España S.A.; 1998. p. 173-85. Hipolipemiantes Gemfibrozilo Lovastatina Pravastatina Psicofármacos Citalopram Diazepam Otros Metoclopramida Metrotexato Ranitidina Fármacos Tabla 2. Ajuste de dosis en la insuficiencia renal (cont.) 154 Benzodiazepinas Alprazolam, clonacepam, cloracepato, diazepam, fluracepam, loracepam, midazolam, nitracepam, oxacepam, temacepam Betabloqueantes Labetalol, metoprolol, propanolol, pindolol Broncodilatadores Bitolterol, ipratropio, teofilina Calcioantagonistas Amlodipino, felodipino, diltiacem, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, verapamilo Antineoplásicos Busulfán, cidarabina, daunorrubicina, fluoruracilo, doxurobicina, idarubicina, tamoxifeno, tenipósido, vinblastina, vincristina Antiparkinsonianos Bromocriptina, carbidopa, levodopa Barbitúricos Pentobarbital, secobarbital Modificada de: Lauzurica, R., Alcázar, R., Martín, G. Fármacos e insuficiencia renal. En: Normas de actuación clínica en nefrología. Diagnóstico sindrómico y exploraciones. Diagnósticas. Madrid: Harcourt Brace de España S.A.; 1998. p. 173-85. Agentes neuromusculares Atracurio, etomidato, propofol, vecuronio succinilcolina Analgésicos no narcóticos Metocarbamol Antiarrítmicos Amiodarona, lidocaína, mexiletina, moricizina, propafenona Anticoagulantes y agentes plaquetarios Dipiridamol, heparina, estreptocinasa, ticlopidina, uroquinasa, warfarina Anticonvulsivantes Carbamacepina, acido valproico, fenitoína Antidepresivos Bupropion, fluoxetina Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina, imipramina, doxepina, nortriptilina, clomimipramina, protriptilina Tabla 3. Fármacos que no necesitan ajuste en la insuficiencia renal 155 Modificada de: Lauzurica, R., Alcázar, R., Martín, G. Fármacos e insuficiencia renal. En: Normas de actuación clínica en nefrología. Diagnóstico sindrómico y exploraciones. Diagnósticas. Madrid: Harcourt Brace de España S.A.; 1998. p. 173-85. Inmunosupresores Corticosteroides, ciclosporina Inotrópicos Amrinona, dobutamina, milrinona Diuréticos Bumetanida, indapamida, metolazona Medicación tiroidea L-Tiroxina, metimazol, propiltiouracilo Moduladores adrenérgicos Clonidina, doxazosina, prazosina, reserpina, terazosina AINE Diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, naproxeno, fenilbutazona, piroxicam, sulindaco Gastrointestinales Cisaprida, ondasentron, lansoprazol, misoprostol, omeprazol Hipoglucemiantes Acarbosa, glicacida, tolbutamina Inhibidores de la enzima de conversión Fosinopril Narcóticos y antagonistas narcóticos Fentanilo, naloxona, sufentanilo Nitritos Isosorbida, nitroglicerina Sedantes Haloperidol Vasodilatadores Minoxidil, nitroprusiato Digitálicos Digitoxina Antihistamínicos Astemizol, clorfeniramina, difenhidrmina, terfenadina Tabla 3. Fármacos que no necesitan ajuste en la insuficiencia renal (cont.) Bibliografía 1. Bennett, W.M., Golper, T.A. Uso de fármacos en la Insuficiencia Renal. En: F. Llach, F. Valderrábano, ed. Insuficiencia renal crónica: diálisis y trasplante renal, 2.ª ed. Madrid: Norma Eds., 1997:1327-53. 2. Dueñas Laita, A. Manejo de fármacos en ancianos, enfermos hepáticos, renales y otros procesos patológicos. En: Velasco Martín, A., coor. Introducción a la Farmacología Clínica. Valladolid: Simancas Ediciones, S.A. 1997:111-41. 3. Lauzurica, R., Alcázar, R., Martín, G. Fármacos e insuficiencia renal. En: Normas de actuación clínica en nefrología. Diagnóstico sindrómico y exploraciones diagnósticas. Madrid: Harcourt Brace de España S.A, 1998:173-85. http://www.senefro.org/modules/subsection/files/cap11_copy1.pdf ?check_idfile=518 4. Peña Porta, J.M., Blasco Oliete, M., Vicente de Vera Floristan, C. Insuficiencia renal oculta y prescripción de fármacos en atención primaria. Aten. Primaria. 2009; 41:600-6. http://www.doyma.es/revistas/ctl_servlet?_f=7012&articuloid=1314 2435 156 Capítulo 10 UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL EMBARAZO Mª Asunción Ajenjo Navarro Introducción La prescripción de medicamentos en la mujer embarazada es una práctica muy frecuente. Según datos de Gran Bretaña al menos a un tercio de las mujeres embarazadas se les prescribe algún medicamento a lo largo del embarazo. Sin embargo, para la mayoría de médicos extender una receta a una embarazada supone viajar por un territorio desconocido y oscuro por las sombras que dejan en nuestra memoria los efectos de la talidomina. Las evidencias que existen sobre la efectividad y la seguridad de los medicamentos durante el embarazo y la lactancia son con frecuencia circunstanciales, ya que por razones éticas son escasos los ensayos clínicos realizados con placebo en este grupo de población, salvo alguna excepción tal como el uso de aspirina en la prevención de la “pre-eclampsia” (1,2) y algún estudio sobre antihipertensivos en el embarazo (3,4). Todos los médicos antes de prescribir un fármaco a una mujer en edad fértil se debería tener en cuenta su posible potencial teratógeno, pero al mismo tiempo se debería tener en cuenta que el hecho de no tratar una enfermedad con fármacos puede ser perjudicial para la evolución tanto del feto como de la madre. El asesoramiento antes del embarazo es esencial para todas las mujeres que están recibiendo un tratamiento crónico, así como para aquellas que vayan a iniciar cualquier nuevo tratamiento. Se debe seguir la máxima de que “el tratamiento con un medicamento útil no debe ser 157 suspendido sin una buena razón”. El problema radica en que entre el 1% y el 2% de las mujeres embarazadas de países desarrollados presentan alguna malformación fetal de cualquier origen, y que los medicamentos lo que pueden ocasionar en todo caso es un incremento en este porcentaje, por lo que establecer una relación definida entre la exposición a un determinado fármaco y la aparición de una malformación puede resultar sumamente difícil. Por otra parte, el embarazo ocasiona una serie de cambios fisiológicos que modifican la farmacocinética de algunos medicamentos que conviene tener en cuenta, ya que sus efectos finales pueden diferir de los que ocasiona en condiciones de no gestación (tabla 1). 1. Clasificaciones de los fármacos La clasificación del riesgo de aparición de efectos secundarios por la exposición a fármacos durante el embarazo más utilizada en nuestro medio es la publicada por la FDA y, aunque se usa menos, la del Comité de Evaluación de Fármacos de Australia (ADEC) (tabla 2) , que se basan en el riesgo de cada medicamento para el desarrollo fetal, en los posibles efectos adversos en el momento del nacimiento y en el potencial perjuicio a lo largo de la vida posterior, pero no incluyen las situaciones excepcionales de reacción idiosincrásica que puedan existir entre el medicamento que atraviesa la barrera placentaria y el feto, las sobredosis, ni la exposición ocupacional a los fármacos. 2. Problemática general El riesgo de teratogenia depende del tipo de fármaco, la dosis, la duración de exposición y del período de la gestación en el que se administre. El 92% de las mujeres embarazadas ha tomado algún medicamento y casi el 50% de ellas ha tomado 2 ó 3 fármacos, además, más del 50% de los embarazos no son planificados y cada vez es mayor la edad 158 media de la madre en el embarazo y, por tanto, la probabilidad de que presente alguna enfermedad concomitante que requiera tratamiento farmacológico. Si se añade la mayor supervivencia de mujeres con enfermedades crónicas que requieren tratamiento farmacológico continuado susceptibles de quedarse embarazadas (lupus, asma, diabetes,...) se puede comprender la importancia de conocer los efectos de los fármacos durante este período en la vida de la mujer. La información disponible sobre los efectos de los medicamentos durante el embarazo es escasa. Además, apenas existen ensayos clínicos realizados con embarazadas. Sin embargo, sí se dispone de alguna información contrastada: sólo hay una treintena de teratógenos confirmados a las dosis habituales. El desconocimiento de los riesgos reales de cada medicación en particular puede llevar a las mujeres embarazadas a ser expuestas a un riesgo evitable, o a la decisión equivocada de interrumpir la gestación por miedo a un inexistente aumento del riesgo. Por esto es fundamental informar a toda mujer gestante o que desee concebir: su riesgo basal de malformaciones (1-5%), el aumento de riesgo asociado a la enfermedad de base y el aumento de riesgo por la medicación que debe recibir. Como ya se ha comentado, existe un riesgo de malformaciones en los recién nacidos del 2-5%, del que sólo el 5% se atribuyen a factores ambientales (radiaciones, medicamentos, etc.), existiendo dificultades para establecer relaciones causa-efecto. Las mujeres embarazadas son peores cumplidoras en sus medicaciones, suelen recurrir con más frecuencia a los consejos sobre medicamentos de revistas, amigos y familiares, que al médico o la matrona. 159 Otro punto a tener en cuenta es la influencia del embarazo en los medicamentos, ya que algunos medicamentos son menos efectivos durante el embarazo y pueden precisar mayores dosis: aumento metabolismo (fenitoína), aumento excreción (amoxicilina), (tabla 1) y por ello se debe de modificar la dosis de alguno de ellos. A la hora de instaurar un tratamiento en una mujer embarazada el criterio principal debe ser el de beneficio–riesgo, no es lo mismo asumir un riesgo ante un proceso banal que ante otro que pone en peligro la evolución de una enfermedad crónica o incluso la vida de la madre. 3. Motivos frecuentes de consulta durante el embarazo 3.1. Náuseas, vómitos y mareos Las náuseas suelen aparecer en un 80-85% de las embarazadas durante el primer trimestre y los vómitos en un 52%. Sus causas son desconocidas, aunque se atribuyen al aumento de la gonadotropina coriónica humana. El tratamiento principal debe incluir medidas no farmacológicas como modificaciones en la dieta y el reposo postpandrial. El tratamiento farmacológico de primera elección son los antihistamínicos orales con piridoxina, que reducen la frecuencia de las náuseas y los vómitos, y la piridoxina sola (vitamina B6), que reduce su gravedad, y como alternativa metoclopramida. No se recomiendan dosis superiores a los 10mgr/día de piridoxina en el embarazo. Una revisión sobre la seguridad de los antihistamínicos en el embarazo en relación a la teratogenicidad sugiere que no hay un aumento del riesgo, aunque el uso de los antihistamínicos puede producir un aumento de la somnolencia. Existen informes de una asociación entre la exposición durante las 2 últimas semanas del 160 embarazo a antihistamínicos, en general, y la presencia de fibroplasia retrolenticular en niños prematuros. 3.2. Dispepsia y pirosis La pirosis aumenta durante el segundo y tercer trimestre debido al reflujo gastroesofágico, llegan a presentarlo el 60-70% de las embarazadas en el tercer trimestre. Inicialmente se recomienda a las pacientes medidas no farmacológicas: no comer antes de acostarse, elevar la cabeza al tumbarse unos 10-15 cm y evitar algunos alimentos (grasas, especies picantes, bebidas carbonatadas, azúcares refinados, café...). Como tratamiento farmacológico contamos con: 1- Antiácidos y protectores de la mucosa gástrica, en general son fármacos seguros. Aunque se recomienda no dar antiácidos en el primer trimestre del embarazo ni durante períodos prolongados para evitar alteraciones del calcio y el magnesio. Sucralfato es seguro. 2- Antihistamínicos H. Ranitidina es el único cuya eficacia se ha evaluado con un ensayo clínico controlado. 3- Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se consideraban tradicionalmente menos seguros que los anteriores al existir inicialmente menos experiencia de uso y menos estudios, por ello la FDA habitualmente ha incluido a omeprazol en la categoría C, sin embargo, desde hace años se sabe por diferentes estudios epidemiológicos que el uso de IBP es seguro durante la gestación, hasta el punto que Gran Bretaña en particular ha aprobado la indicación de uso de omeprazol para el tratamiento de la pirosis en la embarazada (Law, T., Maltepe et al). 161 3.3. Fiebre y dolor La mayoría de dolores en el embarazo no requieren tratamiento farmacológico, pero en caso de ser necesario el analgésico y antipirético de elección es paracetamol. Si paracetamol no es suficiente pueden utilizarse algunos AINES, como p.e. ibuprofeno, excepto durante el tercer trimestre. Sólo oxifenbutazona y fenilbutazona están desaconsejadas (tabla 3). Se desaconsejan los ergotamínicos porque pueden producir vasoconstricción potente y afectar a la circulación materno-fetal. Sobre la utilización de los triptanes no existe experiencia, por lo que se desaconseja su uso. En caso de migraña grave se puede considerar la profilaxis con un betabloqueante, como propanolol. La información de los efectos teratógenos de metamizol magnésico es escasa. 3.4. Estreñimiento y hemorroides Debido a la reducción de la motilidad intestinal y a un retraso en la evacuación del intestino por la elevación de los niveles de progesterona, el estreñimiento aparece entre un 20-30% de embarazadas, hecho que se ve favorecido por la común administración de suplementos de hierro durante el embarazo. Cuando las recomendaciones no farmacológicas (dieta rica en fibra, ejercicio, líquidos) no consiguen controlar el estreñimiento, los medicamentos de elección son los laxantes formadores de bolo: plántago ovata, salvado, metilcelulosa, agaragar. Como alternativa cuando no se consigue un control adecuado es necesario utilizar laxantes estimulantes (senósidos FDA: C, ADEC: A) 162 Como laxantes contraindicados en el embarazo figura el aceite de ricino, porque puede ocasionar contracciones prematuras y rotura de los tejidos uterinos, con muerte de la madre y el feto. También están contraindicados los enemas salinos, la parafina, otros estimulantes y los detergentes. Las hemorroides son una enfermedad frecuente durante el embarazo (8% durante el último trimestre). Cuando las medidas no farmacológicas no son suficientes para controlar el dolor debe aplicarse un tratamiento farmacológico. A pesar de que las cremas hemorroidales suelen contener varios principios activos asociados, y a que la mayoría de estos principios activos no tienen asignada ninguna categoría en la FDA, se consideran medicamentos seguros. Los antihemorroidales indicados son: 1. Se recomienda iniciar el tratamiento con los denominados agentes protectores (óxido de cinc, calamina, glicerina en solución acuosa, aceites vegetales, alantoína), ya que previenen la irritación y el picor que producen las heces. 2. Los anestésicos tópicos alivian temporalmente los síntomas, pero pueden producir reacciones locales, además de pasar al torrente sanguíneo, por lo que se reservan para episodios cortos y cuando sean estrictamente necesarios. 3. Corticoides tópicos. 4. Flavonoides orales. Las mujeres tratadas en 2 ensayos clínicos pequeños que evaluaron su eficacia y seguridad experimentaron una mejoría de los síntomas. Están contraindicados: 1- Supositorios y demás preparados intrarrectales y sales de bismuto. 2- Los vasocostrictores, porque presentan riesgo de reacciones adversas, debido a que pueden absorberse a través de las mucosas. 163 3.5. Rinitis alérgica El uso es controvertido, el antihistamínico oral de primera elección es clorfeniramina y en segunda elección: loratadina y ceterizina. Como tratamiento preventivo se prefiere el cromoglicato sódico y como alternativa budesonida (B). Se deben evitar los vasoconstrictores, especialmente pseudoefedrina por el riesgo de gastrosquisis. Respecto a la inmunoterapia, en la mujer que la haya empezado deberá continuar la terapia de mantenimiento, aunque se recomienda no iniciarla durante el embarazo. 4. Enfermedades más frecuentes asociadas al embarazo 4.1. Bacteriuria asintomática e infección de orina La infección de orina es la infección más frecuente durante la gestación. La bacteriuria asintomática está presente en un 4-7% de las gestantes y es de obligado tratamiento por el riesgo de desarrollar una pielonefritis. La pauta que ha demostrado una mayor efectividad es la de 4 a 7 días de duración. Respecto a la utilización de antibióticos durante el embarazo hay que destacar: 1- La dosis de penicilinas y cefalosporinas utilizadas en las embarazadas debe ser más elevadas, porque las concentraciónes de estos fármacos en plasma y tejidos son menores además que su excreción está acelerada. 2- La dosis de eritromicina no debe modificarse. 3- La concentración urinaria de los antibióticos no varía, por lo que no deben modificarse las dosis. 4- La disminución del tono de los uréteres en el embarazo predispone a la pielonefritis. La clasificación de los principales antibióticos en función de su seguridad en el embarazo se muestra en la tabla 4. 164 4.2. Diabetes La diabetes no controlada incrementa el riesgo de aborto, parto prematuro y muerte fetal. La mortalidad fetal es del 1–5% y son más frecuentes las macrosomías, las hipoglucemias, el distrés respiratorio y la hipocalcemia. El tratamiento farmacológico debe realizarse con insulina. Las biguanidas y sulfonilureas están contraindicadas. La utilización de productos como acarbosa y miglitol (FDA: B/ ADEC: B3), replaglinida y nateglinida (FDA: C), rosiglitazona o pioglitazona (FDA: C) no se recomiendan ya que no se dispone de suficiente experiencia. 4.3. Hipertensión arterial En los países desarrollados es el causante del 40% de la mortalidad materna. La HTA no controlada incrementa el riesgo de insuficiencia uteroplacentaria y puede retrasar el crecimiento fetal. Se debe tener en cuenta que los descensos bruscos de la tensión arterial también pueden afectar al feto. El tratamiento de elección es metildopa y, como alternativa, un bloqueador alfa-beta adrenérgico: labetalol. Hay un riesgo del 25% de retraso de crecimiento intrauterino con atenolol, este efecto se asume para el resto de betabloqueadores adrenérgicos por lo que no están recomendados en el embarazo. Los antagonistas del calcio pueden producir hipoxia fetal por hipotensión materna. Nifedipino se ha usado con frecuencia en el embarazo, no habiéndose observado efectos adversos en el feto, pero sólo está indicado en emergencias hipertensivas o cuando otras alternativas sean inefectivas. 165 Los diuréticos tiazídicos pueden causar alteraciones electrolíticas en el feto. La espironolactona puede producir feminización del feto masculino. Ninguno de los dos deben usarse. La hidralazina debe restringirse a casos de emergencias hipertensivas, por el riesgo de trombocitopenias fetales. Los IECAS y los ARAII están contraindicados en el embarazo, porque su uso en el segundo y tercer trimestre se ha asociado a hipotensión, anuria e insuficiencia renal fetal (ésta puede provocar oligohidroamnios, con deformidades faciales e hipoplasia pulmonar) y finalmente producir la muerte fetal en el útero. No existen pruebas de daño fetal en el primer trimestre, pero los datos de exposición son tan escasos que no se puede confirmar. Si una mujer que está tomando IECAS o ARAII se queda embarazada se recomienda retirar el tratamiento lo antes posible, incluso sería importante dar un consejo previo a toda mujer en edad fértil que se le introduzcan estos fármacos. 4.4. Asma El asma no controlada puede reducir el oxígeno en la sangre fetal y amenazar la supervivencia del feto, además conlleva un riesgo aumentado de hipertensión gestacional, preeclampsia, hiperemesis gravídica, hemorragia vaginal o parto inducido o complicado. Para evitar todas estas complicaciones maternas y fetales es importante hacer un buen tratamiento del asma de la madre. El tratamiento de elección son los beta 2 adrenérgicos: terbutalina inhalada (FDA: B) y el salbutamol (C), y los corticoides orales: prednisolona (B) en caso de asma grave no controlada. El uso de los corticoides orales es frecuente en embarazadas con enfermedades autoinmunes, asma grave, enfermedad inflamatoria intestinal y 166 después del trasplante de órganos sin que se haya evidenciado un exceso de anomalías fetales. 4.5. Ansiedad y depresión En el caso de una depresión en tratamiento la retirada del mismo puede suponer una recaída importante de la enfermedad. El embarazo, el parto y el postparto suponen momentos de estrés emocional para muchas mujeres. Las benzodiazepinas durante el primer trimestre de gestación se han relacionado con el labio leporino y otros defectos del paladar y cuando se administran cerca del parto pueden causar depresión, somnolencia y atonía del recién nacido (RN). Se recomienda utilizarlas sólo en la epilepsia y en tratamientos cortos de ansiedad que no ceden con otras medidas, con un control estrecho ecocardiográfico, y una especial atención durante el parto por la posible depresión neurológica o síndrome de abstinencia. No hay evidencia de que el consumo de antidepresivos tricíclicos o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSS) aumente el riesgo de muerte intrauterina o defectos congénitos mayores, aunque se ha relacionado la toma de paroxetina con malformaciones cardiacas, y con otros antidepresivos riesgo de aborto, bajo peso, parto prematuro, síndrome de retirada del fármaco. La mayor experiencia se tiene con la fluoxetina (FDA: C). Durante el embarazo la dosis necesaria para mantener la efectividad de los antidepresivos suele ser mayor por los cambios fisiológicos que aparecen. Se recomienda evitar el uso de antidepresivos en embarazadas donde el apoyo psicológico pueda ser efectivo y reservar su uso en 167 depresiones mayores de intensidad moderada o grave y/o antecedentes de recurrencias al intentar retirar el tratamiento. Tabla 1. Modificaciones fisiológicas de la embarazada Etapa farmacocinética Modificación Efecto Absorción Prolongación vaciado gástrico Aumento del ph gástrico Mayor producción de moco Disminución de la motilidad Poco significativo Aumenta reabsorción intestinal Distribución hipervolemia Aumento de volumen plástico Disminución del albúmina plasmática Inducción enzimática (p450) Aumenta la tasa libre del medicamento (forma activa) Metabolismo embaraza Metabolismo placenta y feto Excreción Capacidad metabolizadora de la placenta Incremento flujo sanguíneo renal Se requieren dosis mas elevadas de ciertos fármacos Pueden producirse metabolitos tóxicos Aumenta la excreción de medicamentos como digoxina y litio Madridejos, R., Tomás, R. Medicamentos y embarazo. FMC, 2004; 11:651-61. 168 Tabla 2. Clasificaciones de los fármacos utilizados durante el embarazo GRUPO A B FDA ADEC Los estudios no han demostrado un riesgo para el feto en el primer trimestre y tampoco hay evidencia de ningún riesgo en trimestres posteriores. La posibilidad de daño fetal es remota. Fármacos cuyos estudios en animales no han demostrado ningún riesgo para el feto, pero no existen datos de estudios en humanos. Fármacos que se han administrado a un gran número de mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil, y no se ha observado un aumento de malformaciones u otros efectos perjudiciales directos o indirectos sobre le feto. Fármacos cuyos estudios en animales han mostrado un efecto teratogénico, pero los realizados en mujeres embarazadas no han demostrado este efecto durante el primer trimestre ni en los posteriores. B1: fármacos que han sido administrados a un pequeño número de mujeres embarazadas y mujeres en edad fértil, y no se ha observado un aumento de malformaciones u otros efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el feto. Los estudios en animales no han mostrado pruebas de efectos perjudiciales sobre el feto. B2: fármacos que han sido administrados a un pequeño número de mujeres embarazadas y/o mujeres en edad fértil, y no se ha observado un aumento de malformaciones u otros efectos perjudiciales directos o indirectos sobre le feto B3: fármacos que han sido administrados a un pequeño número de mujeres embarazadas y/o mujeres en edad fértil, y no se ha observado un aumento de malformaciones u otros efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el feto. 169 Tabla 2. Clasificaciones de los fármacos utilizados durante el embarazo (cont.) GRUPO C D X FDA ADEC Fármacos cuyos estudios realizados en animales han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no existen estudios realizados en mujeres. Fármacos de los que no se dispone de estudios ni en mujeres ni en animales. Fármacos con pruebas de riesgo fetal, pero cuyos beneficios en algunas ocasiones (enfermedad grave) pueden ser superiores al riesgo que supone su utilización. Fármacos que por sus características pueden producir efectos adversos sobre el feto o el neonato (no malformaciones). Estos efectos pueden ser reversibles. Fármacos totalmente contraindicados en el embarazo o cuando existe una posibilidad de embarazo. Los estudios en mujeres y animales aportan pruebas claras de riesgo para el feto, que sobrepasan los beneficios potenciales. Fármacos que no deben utilizarse en el embarazo ni cuando existe una posibilidad de embarazo, debido a que existe un elevado riesgo de que se produzcan daños permanentes en el feto (teratogénicos). Fármacos que pueden causar o existe posibilidad de que causen un aumento de la incidencia de malformaciones o anomalías irreversibles. FDA: Food and Drug Administration. ADEC: Australian Drug Evaluation Committee. 170 Tabla 3. Clasificación analgésicos y AINE durante el embarazo Fármacos aceptados Fármaco Categorías Comentarios Paracetamol FDA: B ADEC: A No se han descrito problemas en humanos. Aunque no se han realizado estudios controlados se ha demostrado que atraviesa la placenta, por lo que se recomienda no administrar salvo en caso de necesidad. Alternativas: AINE Ibuprofeno, Naproxeno, Indometacina, Diclofenaco FDA : B/D* ADEC: C AAS, FDA : Evitar aspirina, salicilatos y AINE en le tercer trimestre oxifenbutazona C/D* por el riesgo de sangrado periparto, hemorragias en el ADEC: C sistema nervioso central fetal, cierre del ductus arterioso y retraso del parto. Estudios controlados en humanos no han demostrado teratogenia. Modificado de: CGCOF: Consejo General de Colegios de Farmacéuticos. D* contraindicados en el tercer trimestre. Fuente de datos: clasificaciones de la Food and Drug Administration (FDA) en Micromedex (2004), Australian Drug Evaluation Committee (ADEC, 1999) y catálogo de especialidades farmacéuticas (2003) (CGCOF). 171 Tabla 4. Clasificación de los antibióticos más utilizados en atención primaria Fármacos aceptados como seguros en el embarazo Amoxicilina (FDA: B/ADEC: A) Fenoximetilpenicilina (FDA: B/ADEC: A) Eritromicina (FDA: B/ADEC: A). (menor experiencia con el resto de macrólidos: Claritromicina (FDA: C/ADEC: B3) y azitromicina (FDA: B/ADEC: B1). Fosfomicina (FDA: B) Nitrofurantoína (FDA: B/ADEC: A) evitar final del embarazo Antibióticos probablemente seguros Cefalosporinas Cefalexina (FDA: -/ADEC: A), cefaclor (FDA: B/ADEC: B1) y cefuroxima (FDA: B/ADEC: -). Amoxicilina-ácido clavulánico (FDA: B/ADEC: B1) Cloxacilina (FDA: B/ADEC: B2) Antifúngicos tópicos Clotrimazol (FDA: B/ADEC: A). Miconazol (FDA: C/ADEC: A) no ha demostrado ningún efecto en animales. Nistatina (FDA: C/ADEC: A). Antibióticos que pueden ser usados en alguna circunstancia Metronidazol (FDA: B/ADEC: B2) Aziclovir (FDA: B/ADEC: B3) Antibióticos nocivos durante el embarazo Tetraciclinas (Producen retraso en el desarrollo óseo) Trimetroprim (Pueden producir malformaciones) Fluorquinolonas (Pueden producir alteraciones del cartílago y retraso crecimiento óseo ) Cloramfenicol (Durante el último trimestre puede producir síndrome gris del recién nacido Aminoglucósidos (Pueden afectar el VIII par craneal. No se ha observado con gentamicina). Tuberculoestáticos Estreptomicina (FDA:D) y rifampicina (FDA:C) están desaconsejados. Los utilizados en el embarazo son etambutol (FDA: B/ADEC: A) e isoniazida (FDA: C/ADEC: A). CGCOF: Consejo General de Colegios de Farmacéuticos. Fuente de datos: clasificaciones de la Food and Drug Administration (FDA) en Micromedex (2004), Australian Drug Evaluation Committee (ADEC, 1999) y catálogo de especialidades farmacéuticas (2003) (CGCOF). 172 Bibliografía 1. Collaborative Low-Dose Aspirin Study in Pregnancy Collaborative Grup. A randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre-eclampsia among 9364 pregnant women. Lancet, 1994; 343:619-29. 2. Sibai, B.M., Caritis, S.N., Thom, E., et al. Prevention of preeclampsia with low-dose aspirin in healthy, multiparous pregnant women. N. Engl. J. Med. 1993; 329:1213-8. 3. Redmand, C.W.G., Beilin, I.J., Bonnar, J., Oustend, M.K. Fetal outcome in trial of anthypertensive treatment in pregnancy. Lancet, 1976; ii:754-6. 4. Rubin, P., Butters I., Clark, D., Reynolds, B., Sumner, D., et al. Placebo controlled trial of atenolol in de treatment of pregnancy associated hypertension. Lancet, 1983; i:431-4. 5. Peter Rubin. Fortnightly review. 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