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LA MEDICINA HOY
Marcadores biológicos de cáncer
X. Filella, R. Molina y A.M. Ballesta
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Unidad de Oncobiología y Citocinas. Servicio de Bioquímica Clínica. Centro de Diagnóstico Biomédico. IDIBAPS (Institut d’Investigacions Biomèdiques
August Pi i Sunyer). Hospital Clínic. Barcelona. España.
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L
de
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os marcadores biológicos de cáncer son sustancias producidas
por el tumor o en estrecha relación con su presencia y que podemos dosificar tanto en el suero como en otros líquidos biológicos. En este sentido podemos definirlos como marcadores tumorales que ofrecen información de interés clínico sobre el estado de la
enfermedad. En la mayoría de las ocasiones los marcadores biológicos de cáncer no son útiles en el diagnóstico de esta enfermedad,
sino únicamente en el seguimiento de pacientes ya diagnosticados.
Si bien en los últimos años su uso se ha generalizado1-4, su empleo
se inició hace más de un siglo. La observación, en la orina de pacientes con mieloma múltiple de una proteína característica, por
parte de Bence-Jones a mitad del siglo XIX puede ser considerada
como la primera descripción de un marcador biológico de cáncer.
Posteriormente, en la década de 1930, se describió la fostafasa
ácida prostática y, más adelante, en la década de 1960, la alfa-fetoproteína (AFP) y el antígeno carcinoembrionario (CEA). La obtención de anticuerpos monoclonales específicos mediante las técnicas de hibridación celular puestas a punto por Milstein y Köhler
en 1975 significó la descripción de nuevos marcadores tumorales,
entre los que se hallan los antígenos CA 125, CA 15.3 y CA 19.9.
En la tabla I aparece una relación de los marcadores biológicos de
cáncer más empleados en la actualidad.
comprensión se han propuesto diversas clasificaciones atendiendo
a diversos criterios. En la tabla II se presenta una clasificación basada en su origen. A grandes trazos, estos marcadores biológicos
podrían subdividirse en dos grandes grupos según fueran producidos por el propio tumor o bien, simplemente, fueran producidos
por células no tumorales en asociación con la presencia del tumor.
Este grupo incluye marcadores de baja especificidad como la beta2-microglobulina, las citocinas o las proteínas de fase aguda. Es
bastante superior el interés clínico de las sustancias producidas por
las propias células tumorales, entre las cuales se encuentran la mayoría de los marcadores tumorales utilizados usualmente en la
práctica clínica.
Desde esta perspectiva tiene mayor interés una clasificación
que tenga en cuenta la especificidad del marcador. Un marcador
tumoral ideal sería aquel que fuera producido tan sólo por las células cancerosas, puesto que en este caso su detección sería indicativa de la presencia de un tumor. No existe, sin embargo, un
marcador biológico de cáncer que responda exactamente a esta
definición, y únicamente en algunos casos disponemos de marcadores de muy elevada o elevada especificidad. Siguiendo como criterio la especificidad del marcador tumoral podemos distinguir
cuatro categorías.
Marcadores tumorales de muy elevada especificidad
CLASIFICACIÓN
Las sustancias que pueden ser definidas como marcadores tumorales son, por tanto, muy numerosas. Con el objetivo de facilitar su
TABLA I Relación de los marcadores tumorales más empleados
en la práctica clínica
Marcador
Tumores en los que está indicada su determinación
AFP
Beta-2-microglobulina
CA 15.3
CA 19.9
CA 72.4
CA 125
Calcitonina
CEA
CYFRA 21-1
Beta-HCG
NSE
PSA
SCC
Tiroglobulina
Tumores germinales, cáncer de hígado
Mieloma múltiple
Cáncer de mama
Cáncer de páncreas, estómago, pulmón
Cáncer de estómago
Cáncer de ovario, endometrio, pulmón
Cáncer medular de tiroides
Cáncer de colon y recto, mama, pulmón, estómago
Cáncer de pulmón
Tumor trofoblástico, tumor de células germinales
Cáncer de pulmón
Cáncer de próstata
Cáncer de cérvix, laringe
Cáncer de tiroides
Se incluyen en este grupo la fracción beta de la hormona gonadotropina coriónica (beta-HCG) y la calcitonina. La beta-HCG en
condiciones normales es producida por la placenta, y se observan
niveles muy elevados durante el embarazo. En ausencia de gestación, la detección de beta-HCG indica la presencia de un tumor
maligno. Así, en tumores trofoblásticos su determinación es útil
tanto para el diagnóstico precoz de la enfermedad como para su
monitorización, mientras que en tumores de células germinales su
sensibilidad oscila entre el 75% en no seminomas y el 25% en seminomas. La calcitonina es producida en condiciones normales
por las células C del tiroides, y se observan niveles elevados de esta
hormona en pacientes con carcinoma medular de tiroides. Su utilidad abarca tanto el diagnóstico de la enfermedad como la monitorización del tratamiento.
Marcadores tumorales de elevada especificidad
Responden a esta definición el antígeno específico de la próstata
(PSA) y la tiroglobulina, marcadores tumorales empleados, respectivamente, en el cáncer de próstata y en el cáncer de tiroides. En
TABLA II Clasificación de los marcadores biológicos de cáncer en función de su origen
Origen
Producido en el propio tumor
Producido en asociación a la presencia del tumor
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Tipo
Antígenos oncofetales
Antígenos tumorales
Hormonas
Enzimas
Citoqueratinas
Respuesta del huésped
Marcador
AFP, CEA
CA 125, CA 15.3, CA 19.9, CA 50, CA 72.4
Beta-HCG, tiroglobulina, calcitonina
NSE, PAP, PSA, LDH, PHI
CYFRA 21-1, TPA, TPS
Ferritina, citocinas, beta-2-microglobulina, proteínas de fase aguda
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pacientes sometidos a una prostatectomía radical o a una tiroidectomía radical estos marcadores se comportan con una muy elevada
especificidad, por lo que su detección en el seguimiento de estos
pacientes define la existencia de una recidiva del tumor.
Marcadores tumorales de especificidad intermedia
Incluye una amplia mayoría de los marcadores tumorales usados
en la práctica clínica, entre ellos la AFP, CEA, CA 19.9, CA 125,
CA 15.3, CA 72.4, la enolasa neuronal específica (NSE) y el antígeno asociado a células escamosas (SCC). No es infrecuente observar incrementos de estos marcadores en pacientes con diversas
enfermedades no cancerosas, enfermedades en las que se observan concentraciones semejantes a las de los pacientes con cáncer.
Por ello, su uso en el diagnóstico de cáncer es limitado y se han
propugnado, si bien con dudas, tan sólo la AFP en el cáncer de hígado y el CA 125 en el cáncer de ovario.
Marcadores tumorales de baja especificidad
En este grupo se incluyen las citoqueratinas (TPA, TPS y CYFRA
21-1) y las enzimas de la vía glucolítica (LDH, PHI), así como las
diversas sustancias producidas por células no tumorales en asociación con la presencia de un tumor. Su elevación es usual en diversas enfermedades no cancerosas, en las que no es infrecuente detectarlas a concentraciones muy elevadas.
Respecto a la especificidad del marcador, debe considerarse
también su especificidad de órgano. En general, los marcadores
biológicos de cáncer no son organoespecíficos, por lo que su aumento se puede producir en presencia de muy distintos tumores.
Así, por ejemplo, el CEA, pese a haber sido identificado a partir de
cáncer de colon, puede elevarse, además de en pacientes con este
tumor, en diversas neoplasias, que incluyen, entre otros, los tumores de mama, estómago, endometrio, pulmón y páncreas. Otros
marcadores empleados de forma característica en algún tumor, como CA 125 en el cáncer de ovario, CA 15.3 en el cáncer de mama
o CA 19.9 en el cáncer de páncreas, tampoco son organoespecíficos, por lo que no debe extrañar observar su aumento en pacientes
con otros tumores.
Únicamente pueden considerarse como organospecíficos la tiroglobulina (sintetizada por las células foliculares de la glándula tiroidea), la calcitonina (producida por las células C del tiroides) y
el PSA (producido por las células epiteliales de la próstata). Debe
añadirse a ello, no obstante, que la organoespecificidad de la calcitonina y del PSA es limitada. La primera puede ser expresada
por algunos cánceres no tiroideos (células pequeñas de pulmón,
cáncer de mama, tumor carcinoide), mientras que el PSA, pese a
lo que indica su nomenclatura, también es expresado por tejidos
muy diversos que incluyen desde las glándulas que recubren la
uretra masculina hasta las lesiones benignas y malignas de la mama.
FACTORES QUE DETERMINAN LA
CONCENTRACIÓN DE LOS MARCADORES
BIOLÓGICOS DE CÁNCER EN LA CIRCULACIÓN
SANGUÍNEA
La concentración sérica de un marcador biológico de cáncer viene
determinada por distintas variables propias del tumor, entre las
que se incluyen el tamaño, el estadio, la heterogeneidad y la diferenciación del tumor, así como su vascularización. La concentración de un marcador es mayor con relación al tamaño y estadio del
tumor, así como en tumores muy vascularizados, hecho que facilita
el acceso del marcador a la circulación general. Por otro lado, debe
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considerarse que los marcadores biológicos de cáncer no son, como ya se ha señalado, específicos de cáncer. Por el contrario, son
sustancias que forman parte de los tejidos normales, por lo que no
debe extrañar que sean precisamente los tumores más indiferenciados los que expresan una menor cantidad de marcador.
Deben conocerse también las diferencias en la expresión de estos marcadores biológicos dentro de un mismo tumor en relación
con diferencias en el subtipo histológico. Estas diferencias son especialmente notables en el cáncer de pulmón, de ovario y de testículo. Así, en el cáncer de pulmón, el aumento de la NSE se asocia
con los carcinomas indiferenciados de células pequeñas, el de SCC
con los carcinomas escamosos y el de CEA y CA 125 con los adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes. En
el cáncer de ovario, el CA 125 se asocia con los tumores serosos,
mientras que en los mucinosos predomina el CA 19.9. En el cáncer de testículo, finalmente, la AFP y la beta-HCG se asocian con
los tumores no seminomatosos.
La presencia del marcador en los tejidos normales se traduce en
la existencia de concentraciones elevadas en diversas enfermedades no cancerosas, entre las que destacan las infecciones, las inflamaciones y los defectos de metabolización. En este sentido deben
considerarse tanto las insuficiencias renales como las diversas hepatopatías que puedan afectar a la metabolización y eliminación
hepática de los marcadores tumorales. Así, por ejemplo, el SCC
aumenta en presencia de insuficiencia renal, mientras que el CA
19.9 se eleva en pacientes con una obstrucción de la vía biliar.
Otros marcadores, como el CEA, aumentan tanto en relación con
hepatopatías como con la insuficiencia renal.
UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES
BIOLÓGICOS DE CÁNCER
El valor diagnóstico de un marcador tumoral se define por su sensibilidad y su especificidad. Para valorar adecuadamente ambas
medidas debe considerarse tanto la influencia del estadio tumoral
en la sensibilidad como las notables diferencias que pueden observarse en la especificidad de cada marcador en función del grupo
de patología no cancerosa que se haya seleccionado. La utilidad
diagnóstica de un marcador tumoral se define también en relación
con el valor predictivo obtenido en la población examinada. El valor predictivo positivo de una prueba indica la probabilidad de que
exista un tumor ante el hallazgo de un resultado positivo, mientras
que el valor predictivo negativo indica la probabilidad de que no
exista tumor cuando el resultado de la prueba es negativo.
La expresión de los marcadores tumorales por parte de las células normales del organismo implica la necesidad de delimitar unos
niveles de referencia a partir de los cuales un resultado será considerado como positivo. El empleo de distintos valores de referencia
para cada marcador tumoral puede motivar diferencias en la evaluación de la sensibilidad, especificidad y valor predictivo de la
prueba. Igualmente, pese a emplearse una misma concentración
como nivel de referencia, pueden encontrarse diferencias en estas
medidas en relación con la distinta metodología utilizada en la dosificación de cada marcador tumoral.
La mayoría de los marcadores biológicos de cáncer no son útiles
en el cribado y diagnóstico de esta enfermedad. A ello contribuyen
dos aspectos: primero, su falta de especificidad; luego, la detección
en pacientes con cáncer locorregional de concentraciones tan sólo
ligeramente elevadas del marcador, superponibles a las que se observan en pacientes con enfermedades no cancerosas. Además, para valorar la utilidad de un marcador tumoral en el cribado de la
enfermedad debe considerarse no sólo su eficacia diagnóstica, sino
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también su incidencia en la supervivencia y mortalidad debida al
tumor.
Todo ello limita el empleo diagnóstico de estas pruebas a tan sólo algunas entidades. Por un lado, la beta-HCG se utiliza en el
diagnóstico de tumores trofoblásticos y de tumores de células germinales, mientras que la calcitonina se emplea en el diagnóstico
del cáncer medular de tiroides. Igualmente se recomienda la utilización de la AFP en grupos de alto riesgo para el desarrollo de un
carcinoma hepatocelular, si bien la sensibilidad de la ecografía es
superior a la de este marcador tumoral. En este sentido, el National Cancer Institute propugna la determinación de AFP en pacientes infectados por el virus de la hepatitis B, aunque no para
otros subgrupos. Para otros tumores no existe unanimidad sobre su
utilidad diagnóstica, si bien algunas sociedades o grupos la avalan.
Así, la determinación del PSA en el cribado del cáncer de próstata
es controvertida, y así, existen sociedades, como la American Cancer Society y la American Urological Association, que recomiendan su determinación anual en sujetos de más de 50 años, mientras que otras sociedades desestiman su uso. Finalmente, tampoco
el empleo del CA 125 para el cribado del cáncer de ovario dispone
de datos consistentes que lo avalen.
Existe una relación entre la concentración de los marcadores
tumorales y el estadio de la enfermedad, de manera que los pacientes en estadios avanzados presentan niveles más elevados del
marcador. Sin embargo, su utilidad en la estadificación del tumor
es limitada. Cabe consignar, no obstante, que el PSA define el estadio T1c del cáncer de próstata, subgrupo caracterizado por el
tacto rectal negativo.
La principal aplicación de los marcadores biológicos de cáncer
consiste en el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado
el tratamiento del tumor primitivo5. Así, tras la realización de un
tratamiento con finalidad curativa debe observarse una disminución en la concentración sérica del marcador hasta llegar a su normalización en un tiempo que dependerá de la vida media de cada
marcador. En líneas generales puede señalarse que la disminución
del marcador alcanza su mínimo nivel al cabo de un mes de la exéresis quirúrgica del tumor, si bien para otros tipos de tratamiento
la disminución del marcador puede ser mucho más lenta. En
pacientes tratados con radioterapia o quimioterapia puede observarse, asimismo, un aumento transitorio del marcador durante los
primeros días del tratamiento en relación con la destrucción de células tumorales causada por la propia terapia.
La detección, en el seguimiento de pacientes sometidos a un
tratamiento radical, de un incremento en la concentración del
marcador es sugestiva de la existencia de una recidiva local o a distancia. Desde esta perspectiva, los marcadores biológicos de cáncer permiten diagnosticar precozmente la recidiva del tumor en
más de la mitad de los casos, con una antelación de entre 1 y 6 meses con respecto a otros métodos diagnósticos. La existencia de
enfermedades intercurrentes como causa de elevaciones no relacionadas con el cáncer puede dificultar la interpretación de un incremento del marcador. Puede obtenerse una considerable mejora
en su especificidad basando la indicación bioquímica de recidiva
en un doble criterio. En primer lugar, la detección de una concentración superior al límite de referencia de la prueba, que en la mayoría de los casos coincide con su nivel de normalidad. En segundo
lugar, la observación de un incremento en la concentración del
marcador en una ulterior determinación realizada en el plazo de
15-30 días. En aquellos casos en que el aumento del marcador sea
causado por una recidiva del tumor deberá detectarse en este plazo un incremento en su concentración. En cambio, su estabilización o disminución se relacionaría con una enfermedad intercurrente no neoplásica.
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Los marcadores de muy elevada especificidad permiten un
seguimiento más sencillo de la enfermedad. Así, por ejemplo, la
beta-HCG permite realizar el seguimiento de la enfermedad
trofoblástica con gran certeza, si bien, ante un resultado elevado
de esta hormona, hay que descartar la posibilidad de un embarazo. De igual manera, marcadores de elevada especificidad como
la tiroglobulina y el PSA, permiten efectuar con gran fiabilidad
el seguimiento de pacientes tratados con tiroidectomía o prostatectomía radical. En estos casos, una vez realizado el tratamiento, la concentración del marcador debe ser indetectable. En el
caso del PSA, no obstante, no puede excluirse, pese a que el tratamiento haya sido curativo, que se detecte una cierta cantidad
del marcador que tendría su origen en un tejido extraprostático.
En estos casos, la concentración detectada debería ser inferior a
0,1 ng/ml.
La cinética de aumento del marcador tumoral puede orientar
sobre el lugar en que se produce la recidiva. Así, las metástasis hepáticas se caracterizan por una rápida velocidad de ascenso del
marcador que, además, podrá presentar concentraciones bastante
elevadas. Mayor importancia puede tener distinguir entre si el tumor recidiva a nivel local o a distancia. De esta manera, por ejemplo, en pacientes tratados por un cáncer de próstata con una prostatectomía radical, la velocidad de ascenso de PSA orientará hacia
una recidiva a distancia si la concentración del marcador se duplica
en el intervalo de 6 meses. En cambio, si el incremento es más discreto deberá pensarse en una recidiva local.
La dosificación seriada de los marcadores biológicos de cáncer
permite, por tanto, efectuar el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento. La facilidad de su determinación, así como su precocidad diagnóstica, los convierten en un
excelente método de seguimiento para detectar precozmente la
aparición de recidivas. En su interpretación es importante considerar la posibilidad de que el incremento sea causado por enfermedades benignas intercurrentes, así como tener en cuenta qué
cambios en la metodología pueden dar lugar a importantes modificaciones en la detección de un marcador que pueden imposibilitar la interpretación de la evolución de sus resultados. La ausencia de tratamientos adecuados para la recidiva tumoral limita, en
parte, la utilidad clínica de los marcadores biológicos de cáncer,
por lo que su eficacia clínica también debe ser valorada en relación con sus consecuencias en la supervivencia y con la calidad
de vida de los pacientes6.
En los tumores diseminados, finalmente, los marcadores tumorales ofrecen información sobre la eficacia del tratamiento aplicado. La observación de un descenso en la concentración del marcador en las sucesivas determinaciones es indicativa de respuesta al
tratamiento. En cambio, la observación de concentraciones crecientes del marcador sugiere el fracaso del tratamiento y, por tanto, la necesidad de modificar, en aquellos casos en que sea posible,
la terapia empleada.
CONCLUSIONES
Debido a que se trata de sustancias que no son específicas de la
transformación neoplásica, no debe extrañar que los marcadores
biológicos de cáncer puedan detectarse, si bien generalmente en
muy baja concentración, en sujetos sanos. Tampoco debe sorprender que puedan observarse niveles elevados en pacientes
con diversas enfermedades no neoplásicas que en muchas ocasiones se superponen a los que se hallan en pacientes con cáncer en
estadio locorregional. Todo ello excluye su empleo generalizado
en el cribado y diagnóstico de esta enfermedad, objetivo para el
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cual sólo tiene utilidad un número muy reducido de marcadores
tumorales. Indudablemente, su principal aplicación consiste en
el control evolutivo de la enfermedad una vez realizado el tratamiento del tumor primitivo, así como en la valoración de la terapia en pacientes con enfermedad avanzada. El conocimiento del
comportamiento del marcador frente a las enfermedades benignas que puedan aparecer en el curso del seguimiento de los pacientes oncológicos, así como la valoración seriada de su concentración, son las herramientas que fundamentan su interpretación
en estos pacientes y que permiten obtener la máxima eficacia en
su manejo. Bibliografía
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