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Fundamentos
de genética humana
Reed E. Pyeritz, MD, PhD
e2
INTRODUCCIÓN
Los médicos se preocupan con lo que pueden descubrir junto a la cabecera del paciente y la investigación
de laboratorio al mismo tiempo. En el lenguaje genético, los signos y síntomas del paciente constituyen su
fenotipo. En la actualidad, los recursos están a la mano para definir el genotipo de una persona, el contenido
de información real inscrito en los dos metros del DNA enrollado presente en cada célula corporal, o la mitad de
esa cantidad en cada óvulo o espermatozoide maduro. La mayoría de las características fenotípicas —lo que
incluye enfermedades y rasgos humanos como la personalidad, altura del individuo adulto e inteligencia—
está determinada en alguna medida por los genes. La importancia de la contribución genética varía con
amplitud entre los fenotipos humanos, y apenas ahora se hallan en desarrollo los métodos para identificar los
genes que participan en rasgos complejos y en las enfermedades más comunes. Más todavía, la importancia
de las interacciones entre ambiente y genotipo en la producción de fenotipos no puede sobreestimarse debido
al desconocimiento existente sobre los mecanismos reales, como el del epigenoma.
El DNA está compuesto de cuatro nucleótidos —adenina (A), guanina (G), citidina (C) y timidina (T)—
ordenados de forma lineal a lo largo de una cadena, la cual se entrelaza en una hélice doble con una cadena
complementaria, de tal manera que cada A se parea con una T y cada G con una C. Cada núcleo humano
contiene 6.4 mil millones de estos pares de nucleótidos. Alrededor de 2% del DNA nuclear está organizado en
unidades funcionales llamadas genes, y cada uno de los cerca de 23 000 genes humanos está acompañado
de varios elementos reguladores de control cuando se encuentra activo en la producción de RNA mensajero
(mRNA) por un proceso llamado transcripción. En la mayoría de las situaciones, el mRNA es transportado
desde el núcleo hacia el citoplasma, donde su información genética es traducida en proteínas, las cuales
llevan a cabo las funciones que acaban por determinar el fenotipo. Por ejemplo, las proteínas actúan como
enzimas que facilitan el metabolismo y la síntesis celular; como elementos que se unen al DNA para regular
la transcripción de otros genes; como elementos estructurales de las células y la matriz extracelular, y
como moléculas receptoras de la comunicación intracelular e intercelular. El DNA también codifica muchas
moléculas pequeñas de RNA cuyas funciones todavía están por definirse, como la regulación de la
transcripción génica y la interferencia con la capacidad traductora de algunos mRNA.
Los cromosomas son los vehículos donde se transportan los genes de generación en generación. Cada
cromosoma es un complejo de proteína y ácido nucleico en el cual una doble hélice de DNA intacta es
enrollada y superenrollada dentro de un espacio muchas veces menor que la longitud extendida del DNA.
Dentro del cromosoma tienen lugar procesos integrados de una gran complejidad, como la replicación,
recombinación y transcripción del DNA. En el núcleo de cada célula somática, de manera habitual, los
seres humanos tienen 46 cromosomas, los que se hallan ordenados en 23 pares. Uno de estos pares, los
cromosomas sexuales X y Y, determina el sexo del individuo; las mujeres tienen el par XX y los varones
el par XY. Los 22 pares restantes se denominan autosomas (figura e2-1). Además de estos cromosomas
nucleares, cada mitocondria —se encuentran en números variables en el citoplasma de todas las células—
contiene múltiples copias de un cromosoma pequeño. Este cromosoma mitocondrial codifica algunas de las
proteínas del metabolismo oxidativo y todas las de los RNA de transferencia que intervienen en la traducción
de las proteínas internas de este organelo.
Los cromosomas mitocondriales se heredan casi por completo del citoplasma del óvulo fertilizado, y por
consiguiente, son de origen materno.
En todas las células somáticas, los 44 autosomas y uno de los cromosomas X son activos desde el punto
de vista transcripcional. En los varones, el X activo es el único X; porciones del cromosoma Y también son
Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis
and Treatment 2011, 50th Edition: http://www.accessmedicine.com
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Figura e2–1. Cariotipo normal de un macho humano. Preparado de células amnióticas cultivadas y teñidas
con tinción de Giemsa. Son detectables cerca de 400 bandas por conjunto haploide de cromosomas.
activas. En las mujeres, el requerimiento de la dosis compensatoria (para ser equivalente a la situación en
varones) es satisfecho mediante la inactivación de la mayoría de un cromosoma X durante la embriogénesis
temprana. Este proceso de inactivación de un cromosoma X, no obstante que no se comprende del todo,
sucede al azar, de manera que, en promedio, en 50% de las células de una mujer, uno de los cromosomas
X estará activo, y en el otro 50% estará activo el miembro homólogo del par. El fenotipo de la célula está
determinado por cuáles genes de los cromosomas están activos en la producción de mRNA en un momento
específico.
El control transcripcional es de una complejidad muy alta. Entre otros procesos, se impide que un alelo
de algunos genes transcriba mRNA a través del proceso de marcaje. El marcaje tiene lugar en el gameto,
y lo típico es que suceda mediante la adición de un grupo metilo a los nucleótidos citosina en la región
reguladora del alelo. La metilación produce una regulación a la baja del alelo y es específica de gameto. En
consecuencia, el alelo de algunos genes heredado del padre se desactiva de modo permanente, en tanto que
los alelos de otros genes heredados de la madre se inhiben de forma similar. Otros procesos pueden afectar
la expresión de alelos específicos, como la modificación bioquímica de ciertas histonas y la organización
espacial de los cromosomas dentro del núcleo. Aunque sorprendente, la mayoría de estos efectos puede
persistir a través de generaciones y ser influenciado por el ambiente. Un ejemplo de esto último es la
reducción en la marcación que ocurre en tiempos de hambruna, cuando los grupos metilo son deficientes en
la dieta. Este campo de herencia no mendeliana se denomina epigenética.
GENES Y CROMOSOMAS
En todos los genes, la información está contenida en parcelas llamadas exones, los cuales se intercalan con
tramos de DNA llamado intrones, que no codifican ninguna información relacionada con la secuencia de la
proteína. Sin embargo, los intrones pueden contener secuencias genéticas reguladoras, y algunos intrones
son tan extensos que codifican un gen por completo diferente.
La localización exacta de un gen en un cromosoma es su locus, y la disposición de los loci constituye el mapa
génico humano. Una variación de este mapa, mediante la identificación de loci seleccionados que se sabe
participan en la enfermedad humana, se muestra en la figura e2-2. La diferencia en la resolución más alta
del ordenamiento de genes conseguible por técnicas moleculares (como el análisis de enlaces) comparadas
con las técnicas citogenéticas (como la visualización de defectos pequeños) es sustancial, aunque la brecha
se está estrechando. Los cromosomas del cariotipo “estándar” que se muestran en la figura e2-1 tienen
alrededor de 450 bandas visibles; bajo las mejores condiciones citológicas y microscópicas, puede observarse
un total cercano a 1 600 bandas. Empero, incluso en esta configuración extendida, cada banda contiene
docenas —y en ocasiones centenas— de genes individuales. Por consiguiente, la falta (deleción) de una
pequeña banda representa la pérdida de muchas secuencias de codificación y ejerce efectos diversos en el
fenotipo. Las técnicas citogenéticas de rutina para visualización de cromosomas han sido sustituidas en gran
medida por métodos que se basan en la disposición.
p
Ictiosis ligada a X
Albinismo ocular
Distrofia muscular de Duchenne
2 22
21
1 11
Retinitis pigmentosa 3
Síndrome de Wiskott-Aldrich
1
Insensibilidad a los andrógenos
Deficiencia de PGK (anemia hemolítica)
Neuropatía de Charcot-Marie-Tooth
13
21
q
Agammaglobulinemia tipo 1
Síndrome de Alport
Gota secundaria a PRPP
2
25
28
X
p
1 11
q
1
Gota relacionada con HPRT
Hemofilia B
Síndrome de X frágil
Hemofilia A
Ceguera al color (diversas formas)
Deficiencia de G6PD: favismo
Disgenesia gonadal XY
Síndrome exclusivo de la célula de Sertoli
11
12
Y
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Figura e2–2. “Mapa mórbido” parcial del genoma humano. Junto al ideograma de los cromosomas humanos
X y Y muestra los trastornos mendelianos representativos causados por mutaciones en ese locus. Más de 460
fenotipos han sido mapeados en el cromosoma X y ocho en el cromosoma Y. (Tomada con autorización de V.
McKusick y J. Strayer.)
El número y disposición de los genes en los cromosomas homólogos son idénticos aunque las secuencias
de codificación reales de tales genes, o el número de copias de esos genes, puedan no serlo. Las copias
homólogas de un gen se llaman alelos. En la comparación de alelos debe especificarse a qué nivel de análisis
se hizo ésta. Cuando los alelos son idénticos —en que sus secuencias de codificación y el número de
copias son invariables— el individuo es homocigoto en dicho locus. A un nivel más general, los alelos pueden
ser idénticos desde el punto de vista funcional pese a variaciones sutiles en la secuencia de nucleótidos, con
el resultado de que las proteínas producidas desde los dos alelos son idénticas o que cualquier diferencia que
pueda presentarse en la secuencia de aminoácidos no repercutirá en la función de la proteína. Si el individuo
se analiza a nivel del fenotipo de la proteína, la homocigosidad alélica sería otra vez un descriptor apt. Sin
embargo, si el análisis fuera a nivel del DNA —como sucede en la secuenciación de nucleótidos— entonces, a
pesar de la identidad funcional, los alelos se verían diferentes y el individuo se clasificaría como heterocigoto
para ese locus. La heterocigosidad basada en las diferencias en los productos proteínicos de los alelos se ha
detectado por décadas y constituyó la primera evidencia de peso respecto al alto grado de la variabilidad
biológica humana. En el decenio pasado, el análisis de las secuencias de DNA exhibió que la variabilidad
genética es mucho más común, las diferencias en la secuencia de nucleótidos entre individuos ocurren
alrededor de una vez cada 1 100 nucleótidos. Secuencias mucho más largas también pueden estar presentes
en números variables de copias, o pueden ser por entero deficientes, con frecuencia sin efectos obvios en el
fenotipo. La identificación de tal número variable de copias ha sido uno de los descubrimientos más excitantes
y útiles de la genética humana en años pasados. Debido a la selección evolutiva contra cambios deletéreos
en la secuencia, la variación del DNA en las regiones codificantes de los genes se produce una vez cada 2 000
nucleótidos, y menos de la mitad de tales variaciones causa un cambio en un aminoácido. Sin embargo, el
nivel de variación de la secuencia entre humanos, no obstante sus orígenes étnicos, es mucho menos común
(tres a diez veces) que en nuestros ancestros primates.
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MUTACIÓN
Casi toda la heterocigosidad alélica suele producirse cuando se heredan alelos diferentes con el huevo y
el espermatozoide, pero también ocurre como consecuencia de alteraciones espontáneas en la secuencia
de nucleótidos (mutación). El cambio genético que se produce durante la formación de un huevo o un
espermatozoide se llama mutación germinal. Cuando el cambio sucede después de la concepción —desde las
etapas más tempranas de la embriogénesis hasta la división de células en el cuerpo del adulto mayor— se le
denomina mutación somática. Como se explica después, el papel de la mutación somática en la etiología de
la enfermedad humana se reconoce ahora cada vez más.
El tipo de mutación más generalizado es la alteración en el número o estructura física de los cromosomas.
Por ejemplo, la falta de disyunción (falla del par de cromosomas para separarse) durante la meiosis —la
división de reducción que lleva a la producción de huevos y espermatozoides maduros— determina que el
embrión tenga demasiados cromosomas o menos que los necesarios, una situación llamada aneuploidía.
El reordenamiento de los brazos del cromosoma, como el que se presenta en la traslocación o inversión,
es una mutación incluso si la rotura y nueva unión no interrumpen ninguna secuencia codificante. En
consecuencia, el efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas más obvias puede ser profundo (como en
la aneuploidía) o nulo.
Un poco menos obvias, pero todavía detectables con recursos citológicos, son las deleciones de partes de un
cromosoma. Tales mutaciones casi siempre alteran el fenotipo, debido a que se pierde cierto número de
genes; sin embargo, una deleción puede incluir sólo un nucleótido, mientras que debe perderse cerca
de uno a dos millones de nucleótidos (una a dos megabases) antes de que el defecto pueda visualizarse con
la mayoría de los métodos citogenéticos sensibles excepto la hibridación in situ o los análisis del conjunto.
Las deleciones y duplicaciones de regiones sustanciales de secuencias de nucleótidos son usuales en los seres
humanos. En apariencia, muchas son anodinas y se pasan de los padres a los hijos en un patrón hereditario
autosómico dominante. Otras incluyen uno o más genes y pueden tener consecuencias clínicas sutiles o
profundas. Estas últimas suelen producirse de novo, lo que significa que ninguno de los padres tiene la copia
con la variación del número, que debe haberse originado durante la meiosis de uno de los gametos.
Las mutaciones de uno o unos pocos nucleótidos en los exones provocan numerosas consecuencias potenciales.
Los cambios en un nucleótido pueden alterar qué aminoácido se codifica; si el aminoácido está en una
región crítica de la proteína, la función puede alterarse de forma pronunciada (p. ej., enfermedad de células
falciformes). Por otro lado, algunas sustituciones de aminoácidos no ejercen un efecto detectable en la función,
y, por tanto, el fenotipo permanece intacto pese a la mutación. De manera similar, a raíz de que el código
genético está degenerado (dos o más secuencias de tres nucleótidos diferentes llamadas codones codifican
el mismo aminoácido), la sustitución de nucleótidos no altera de manera forzosa la secuencia de aminoácidos
de la proteína. Tres codones específicos señalan la terminación de la traducción; por ello, la sustitución de
un nucleótido de un exón que genera uno de los codones de detención causa por lo regular una proteína
truncada, que suele ser disfuncional. Otras sustituciones de nucleótidos pueden interrumpir las señales que
dirigen el corte y empalme de la molécula del mRNA y en general alteran el producto proteínico. Para finalizar,
las inserciones y deleciones de uno o más nucleótidos pueden causar efectos devastadores —cualquier cambio
que no es un múltiplo de tres nucleótidos interrumpe el marco de lectura del exón restante— o por el contrario
efectos mínimos (si la proteína puede tolerar la inserción o pérdida de un aminoácido).
Las mutaciones en los intrones pueden interrumpir las señales de corte y empalme del mRNA o los
elementos reguladores, o pueden resultar por completo silenciosas con respecto al fenotipo. Una gran parte
de las variaciones en la secuencia de nucleótidos entre los individuos (en promedio, una diferencia cada
pocos cientos de nucleótidos) reside en los intrones. Las mutaciones en el DNA entre genes adyacentes
también pueden ser silenciosas o ejercer un efecto profundo en el fenotipo si las secuencias reguladoras
se interrumpen; estas secuencias reguladoras pueden afectar genes que están millones de bases más
lejos, a causa quizá del plegamiento intrincado de la molécula de DNA dentro de la cromatina. De manera
alternativa, el DNA situado entre genes, 97% del genoma que no codifica RNA mensajero, codifica en cambio
una variedad de moléculas de RNA pequeñas, no codificantes, que desempeñan funciones en el control de
la expresión génica. Las mutaciones en las secuencias codificantes de estos pequeños RNA de interferencia
(siRNA), microRNA (miRNA), y RNA que interactúa con piwi (piRNA) apenas comenzaron a estudiarse.
Un novedoso mecanismo de mutación, que también ayuda a explicar la variación clínica entre familiares, ha
sido descubierto en la distrofia miotónica, la enfermedad de Huntington, síndrome de retardo mental por X
frágil, ataxia de Friedreich, y otros trastornos. Una región de secuencias de trinucleótidos repetidas cercanas
a un gen o dentro de éste puede ser inestable en algunas familias; la expansión del número de unidades
repetidas dentro de este segmento más allá de un umbral crítico representa enfermedad, ya sea por la
regulación a la baja de ese alelo o la producción de una proteína defectuosa. Cuanto más larga la repetición
de trinucleótidos, más grave el fenotipo, un fenómeno llamado anticipación, porque la afección empeora de
una generación a la siguiente.
Las mutaciones se pueden producir de manera espontánea o pueden ser inducidas por factores ambientales
como la radiación, medicación o infecciones virales. Tanto la edad avanzada materna como la paterna
favorecen las mutaciones, aunque de diferentes tipos. En la mujer, la meiosis se completa sólo cuando
el huevo es ovulado, y la falta de disyunción cromosómica se incrementa a medida que el huevo es más
viejo. El riesgo de que resulte un huevo aneuploide aumenta de forma exponencial y se convierte en una
preocupación clínica importante en mujeres mayores de 30 años. En varones, las mutaciones de carácter
sutil —que afectan las secuencias de nucleótidos— son más frecuentes conforme aumenta la edad. La
descendencia de hombres mayores de 40 años está en un riesgo cada vez mayor de sufrir afecciones
mendelianas, en primer lugar las de tipo autosómico dominante.
Barsh G. Genetic Disease. In: McPhee SJ et al. Pathophysiology of disease: An introduction to clinical
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GENES EN INDIVIDUOS
Para algunos rasgos cuantitativos, como la estatura del adulto o la concentración de glucosa sérica en los
individuos normales, es difícil distinguir las contribuciones de genes individuales, esto se debe, en general,
a que los fenotipos son el producto de múltiples genes que actúan de manera concertada, además de recibir
la influencia del ambiente y del azar. Sin embargo, si uno de los genes del sistema es aberrante, puede
originarse un cambio importante desde el fenotipo “normal” o esperado. Si el fenotipo aberrante es serio
(p. ej., una enfermedad) o incluso reconocido, depende de la naturaleza del producto del gen defectuoso y de
qué tan resiliente sea el sistema a la alteración. Este último aspecto destaca la importancia de la homeostasis
en fisiología y desarrollo, muchas mutaciones son pasadas por alto porque el sistema puede hacerles frente,
incluso aunque la tolerancia para alteraciones adicionales pueda reducirse.
En otras palabras, la mayoría de las características humanas y de las enfermedades comunes es poligénica,
mientras que muchos de los fenotipos alterados y considerados por tradición como “genéticos” son en
realidad monogénicos, pero incluso en ese caso influenciados por otros loci en el genoma de una persona.
Los fenotipos debidos a alteraciones en un solo gen también se caracterizan como mendelianos, por Gregor
Mendel, el monje y biólogo de dedicación parcial que estudió la reproducibilidad y recurrencia de variaciones
en chícharos de jardín. Él mostró que algunos rasgos eran dominantes sobre otros, a los que llamó recesivos.
Los rasgos dominantes requirieron sólo una copia de un “factor” para expresarse, con prescindencia de lo
que fuera la otra copia, mientras que los rasgos recesivos necesitaron las dos copias para que la expresión
sucediera. En términos modernos, los factores mendelianos son genes, y las copias alternativas del gen son
alelos. Por ejemplo, tómese a A como el alelo común (normal) y a a como el alelo mutante en un locus: si el
mismo fenotipo está presente cuando el genotipo es A/a o a/a, el fenotipo es dominante, mientras que si el
fenotipo está presente sólo cuando el genotipo es a/a, es recesivo.
En medicina es importante tener en mente dos consideraciones: primero, dominancia y recesividad son
atributos del fenotipo, no del gen; segundo, los conceptos de dominancia y recesividad dependen de cómo se
defina el fenotipo. Para ilustrar ambos conceptos se recurrirá a la enfermedad de células falciformes.
Esta afección aparece cuando una persona hereda dos alelos de globina β (S), en la cual el glutamato normal
de la posición 6 de la proteína fue sustituido por valina; el genotipo del locus de la globina β es HbS/HbS,
comparado con el normal, que es HbA/HbA. Cuando el genotipo es HbS/HbA, el individuo no padece la
enfermedad de células falciformes, de manera que esta condición satisface el criterio para ser un fenotipo
recesivo. Ahora considérese el fenotipo de los eritrocitos falciformes. Los glóbulos rojos con el genotipo HbS/
HbS son falciformes, pero si la tensión de oxígeno es reducida, también lo hacen las células con el genotipo
HbS/HbA. Por consiguiente, lo falciforme es un rasgo recesivo, y los síntomas sólo surgen en ocasiones en
individuos heterocigotos cuando el oxígeno atmosférico es reducido, en especial durante el ejercicio.
Un fenotipo mendeliano se caracteriza no sólo en términos de dominancia y recesividad, sino también de
acuerdo con si el gen determinante está en el cromosoma X o en uno de los 22 pares de autosomas. En
consecuencia, los rasgos o enfermedades se llaman autosómicos dominantes, autosómicos recesivos,
recesivos ligados a X, y dominantes ligados a X.
GENES EN FAMILIAS
Desde la primera década del siglo veinte, los patrones de recurrencia de fenotipos humanos específicos
fueron explicados en términos de los principios descritos en primer lugar por Mendel en la planta de
chícharos de jardín. El segundo principio de Mendel —referido de manera usual como su primero— se
llama ley de segregación y establece que un par de factores (alelos) que determinan algunos rasgos
se separan (segregan) durante la formación de los gametos. En términos simples, un individuo heterocigoto
(A/a) producirá dos tipos de gametos con respecto a un locus determinado, uno contendrá sólo A y el otro
contendrá sólo a, en proporciones iguales. La descendencia de esta persona tendrá una probabilidad de
50-50 de heredar el alelo A y una probabilidad similar de heredar el alelo a.
Los conceptos de genes en individuos y en familias pueden combinarse para especificar qué rasgos
mendelianos serán heredados.
Herencia autosómica dominante
Las características de la herencia autosómica dominante en humanos puede resumirse como sigue: 1) Hay
un patrón vertical en el pedigrí, con múltiples generaciones afectadas (figura e2-3). 2) Los heterocigotos
para el alelo mutante muestran un fenotipo anormal. 3) Varones y mujeres se afectan con igual frecuencia y
gravedad. 4) Sólo uno de los padres debe afectarse para que la descendencia esté en riesgo de desarrollar el
fenotipo. 5) Cuando una persona afectada se aparea con una sana, cada descendiente tiene una probabilidad
de 50% de heredar el fenotipo afectado. Esto es cierto pese al sexo del padre afectado, de manera específica,
la transmisión se produce de varón a varón. 6) La frecuencia de casos esporádicos se vincula de forma positiva
con la gravedad del fenotipo. Para ser más precisos, cuanto mayor sea la capacidad reproductiva de la persona
afectada, es menos probable que cualquier caso dado resulte de una nueva mutación. 7) La edad promedio de
los padres es avanzada para los casos aislados (esporádicos o una nueva mutación).
Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis
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Figura e2–3. Un pedigrí donde se ilustra la herencia autosómica dominante. Los símbolos cuadrados indican
varones y los círculos mujeres; los símbolos vacíos indican que el fenotipo de la persona está indemne, y los
símbolos rellenos indican que el fenotipo está presente en cierta medida.
Por lo general, los fenotipos autosómicos dominantes dependen de la edad, son menos graves que los
autosómicos recesivos, y se manifiestan por malformaciones u otra característica física. Son pleiotrópicos
por el hecho de que múltiples manifestaciones clínicas, e incluso algunas sin relación aparente, derivan de la
misma mutación, y variables en que la expresión de la misma mutación en las personas puede diferir.
La penetrancia es un concepto relacionado con condiciones mendelianas —en especial las dominantes— y el
término suele emplearse mal. Se lo debería definir como una expresión de la frecuencia de aparición de un fenotipo
(dominante o recesivo), cuando uno o más alelos mutantes están presentes. En los individuos, penetrancia es un
fenómeno de todo o nada, el fenotipo está presente (penetrante) o no (no penetrante). El término variabilidad
—no “penetrancia incompleta”— se debe utilizar para denotar diferencias en la expresión de un alelo.
La causa más frecuente de falta de penetrancia aparente es la insensibilidad de los métodos para detectar el
fenotipo. Si un padre en apariencia normal de un niño con una afección dominante es de hecho heterocigoto
para la mutación, dicho padre debería tener una probabilidad de 50% en cada concepción subsecuente de
tener otro hijo afectado. Una causa habitual de falta de penetrancia en enfermedades mendelianas que
aparecen en el adulto es la muerte de la persona afectada antes de que el fenotipo se haga evidente, pero
después de la transmisión del alelo mutante a la descendencia. Por tanto, la asesoría genética precisa demanda
una atención cuidadosa de los antecedentes médicos de la familia y un escrutinio de alta resolución de ambos
padres de un niño con una afección que se sabe corresponde a rasgos dominantes mendelianos.
Cuando ambos alelos se expresan en el heterocigoto, como en el grupo sanguíneo AB, en los rasgos
falciformes (HbS/HbA), en los antígenos de histocompatibilidad principal (es decir, A2B5/A3B17), o en la
enfermedad falciforme C (HbS/HbC), el fenotipo se denomina codominante.
En fenotipos humanos dominantes, el alelo mutante en homocigotos es casi siempre más grave que en
heterocigotos.
La primera ley de Mendel establece que —desde la perspectiva del fenotipo— no importa de cuál padre se
heredó un alelo mutante particular. Durante años se consideró que este principio era demasiado obvio para
codificarlo como la “ley” de cualquiera y en consecuencia se lo ignoró. Sin embargo, en los hechos, evidencia
reciente de estudios de trastornos humanos sugiere que ciertos genes se “procesan” (marcan) a medida que
se mueven a través de las gónadas y que el procesamiento en los testículos es diferente al de los ovarios.
De allí que el primer principio mendeliano no sólo es importante, sino que cuando se lo formuló de manera
original mediante la observación de los chícharos fue incorrecto.
Herencia autosómica recesiva
Las características de la herencia autosómica recesiva en los seres humanos puede resumirse como sigue:
1) ocurre un patrón horizontal en el pedigrí, con una sola generación afectada (figura e2-4). 2) Varones
y mujeres se afectan con igual frecuencia y gravedad. 3) La herencia es de ambos padres, cada uno un
heterocigoto (portador) y por lo regular sin ninguna afectación clínica. 4) Cada descendiente de dos
portadores tiene una probabilidad de 25% de resultar afectado, una probabilidad de 50% de convertirse
en portador, y una probabilidad de 25% de no heredar ningún alelo mutante. Por lo tanto, dos terceras partes
de todos los descendientes están libres de manifestaciones clínicas y son portadores. 5) En apareamientos
entre individuos que tienen el mismo fenotipo recesivo, toda la descendencia resultará afectada. 6) Los
individuos afectados que se aparean con individuos sin afecciones y que tampoco son portadores sólo tienen
descendencia sana. 7) El más raro es el fenotipo recesivo, donde lo más probable es que los padres son
consanguíneos (familiares).
A menudo, los fenotipos autosómicos recesivos se relacionan con actividad deficiente de algunas enzimas
y en consecuencia se denominan errores congénitos del metabolismo. Entre dichos trastornos se incluye la
fenilcetonuria, la enfermedad de Tay-Sachs, y diversas enfermedades por almacenamiento de glucógeno, que
tienden a ser más graves, menos variables, y menos dependientes de la edad que las afecciones dominantes.
Cuando una afección autosómica recesiva es demasiado rara, la probabilidad de que los padres de la
descendencia afectada sean consanguíneos se incrementa. Como consecuencia, la prevalencia de afecciones
recesivas raras es alta entre grupos endogámicos como la Vieja Orden Amish. Por otro lado, cuando la
afección autosómica recesiva es común, la probabilidad de consanguinidad entre los padres de los casos no
es más alta que en la población general.
Dos alelos mutantes diferentes en el mismo locus, como en HbS/HbC, forman un compuesto genético
(compuesto heterocigoto). El fenotipo suele fluctuar entre los que produce cualquiera de los alelos en
el estado homocigoto. A raíz del gran número de mutaciones posibles en un gen determinado, muchos
fenotipos autosómicos recesivos se deben probablemente a compuestos genéticos. La enfermedad de células
falciformes es una excepción. La consanguinidad es una evidencia presuntiva fuerte de homocigosidad
verdadera de los alelos mutantes y otra vez de un compuesto genético.
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Figura e2–4. Un pedigrí donde se ilustra la herencia autosómica recesiva. (Los símbolos equivalen a los de
la figura e2–3.)
Herencia ligada al X
Las características generales de la herencia ligada al X en seres humanos pueden resumirse como sigue:
1) No hay transmisión del fenotipo de varón a varón (figura e2-5). 2) Los varones sin manifestaciones
no transmiten el fenotipo. 3) Todas las hijas de un varón afectado son portadoras heterocigotas. 4) Los
varones suelen afectarse con más gravedad que las mujeres. 5) Si una mujer heterocigota se considera
afectada —y si el fenotipo es “recesivo” o “dominante”— depende con frecuencia de la sensibilidad del
ensayo o examen. 6) Algunas madres de varones afectados pueden no ser heterocigotas (esto es, ellas
son homocigotas normales) pero tienen una mutación germinal. La proporción de madres heterocigotas
(portadoras) se relaciona negativamente con la gravedad de la afección. 7) Las mujeres heterocigotas
transmiten el gen mutante a 50% de sus hijos, quienes resultan afectados, y a 50% de sus hijas, que
son heterocigotas. 8) Si un varón afectado se aparea con una mujer heterocigota, 50% de la descendencia
masculina resultará afectada, y dará la falsa impresión de una transmisión de varón a varón. De la
descendencia femenina de tales apareamientos, 50% será afectada con tanta gravedad como el promedio
de los varones homocigotos; en pedigrís pequeños, este patrón puede simular una herencia autosómica
dominante.
Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis
and Treatment 2011, 50th Edition: http://www.accessmedicine.com
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Figura e2–5. Un pedigrí donde se ilustra la herencia ligada al X. (Los símbolos equivalen a los de la figura e2-3.)
Las características de la herencia ligada al X dependen de la gravedad fenotípica. En algunos trastornos,
los varones afectados no sobreviven hasta reproducirse. En estos casos, alrededor de dos terceras partes
de los varones afectados tienen una madre portadora; en el tercio restante, el trastorno se origina en una
nueva mutación germinal en un cromosoma X de la madre. Cuando el trastorno se produce, casi siempre se
manifiesta en mujeres heterocigotas (herencia dominante ligada al X), las mujeres tienden a estar afectadas
alrededor de dos veces más que los varones, y en promedio una mujer afectada transmite el fenotipo a 50%
de sus hijos y 50% de sus hijas.
A menudo, los fenotipos ligados al X presentan variabilidad clínica —en particular en mujeres heterocigotas—
y se sospecha que son autosómicos dominantes con falta de penetrancia. Por ejemplo, la enfermedad de
Fabry (una deficiencia de galactosidasa αA) puede ser silenciosa en el terreno clínico en mujeres portadoras
o puede causar un accidente vascular cerebral, insuficiencia renal, o un infarto del miocardio en sujetos de
edad media.
El mosaicismo germinal se presenta en madres de hijos con afecciones ligadas al X. La probabilidad de que
tal madre tenga un segundo hijo afectado o una hija heterocigota depende de la fracción de sus ovocitos que
contenga la mutación. En la actualidad, dicha fracción es imposible de determinar. Sin embargo, la presencia
de mosaicismo germinal puede detectarse en algunas afecciones (p. ej., distrofia muscular de Duchenne) en
una familia por análisis del DNA, y este conocimiento es crucial para la asesoría genética.
Herencia mitocondrial
Las mutaciones en los genes que codifica el cromosoma mitocondrial causan una variedad de enfermedades
que afectan (en particular) órganos muy dependientes del metabolismo oxidativo, como retina, cerebro,
riñones, y corazón. Debido a que las mitocondrias de una persona derivan casi por entero del huevo, el patrón
hereditario es distinto del de los trastornos mendelianos y se denomina “maternal” o, de manera más apropiada,
“mitocondrial”. Una mujer afectada puede pasar el cromosoma de la mitocondria defectuosa a toda su
descendencia, mientras que un varón afectado tiene un riesgo bajo de pasar su mutación a sus hijos
(figura e2-6). Ya que cada célula y el huevo contienen muchas mitocondrias y como cada mitocondria contiene
numerosos cromosomas, son posibles dos situaciones: si cada cromosoma en cada mitocondria contiene la
misma mutación, se dice que la persona es homoplásmica para la mutación. Por otro lado, si sólo algunos
de los cromosomas mitocondriales contienen la mutación, la persona es heteroplásmica. En este último caso,
la descendencia puede heredar relativamente pocas mitocondrias que posean la mutación y sufrir
una enfermedad leve o ninguna.
Fuente: McPhee SJ, Papadakis MA: Current Medical Diagnosis
and Treatment 2011, 50th Edition: http://www.accessmedicine.com
Copyright © The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved.
Figura e2–6. Herencia mitocondrial (“maternal”). Una mutación genética mitocondrial, indicada por
los símbolos coloreados, es pasada por la mujer (círculo) a toda su descendencia, incluidos los varones
(cuadrados). En la descendencia subsecuente, los varones no transmiten la mutación, pero las mujeres
la continúan transmitiendo a toda su descendencia porque las mitocondrias pasan a través de los huevos,
no de los espermatozoides. Para simplificar, aunque los padres que se muestran pertenecen a la primera
generación, las generaciones subsecuentes no muestran a las parejas genéticas, ya que se asume que
carecen de la mutación.
Nota: todas o sólo algunas de las mitocondrias pueden contener la mutación, una variable que afecta
la expresión clínica de la mutación. (Véase el texto con respecto a individuos homoplásmicos y
heteroplásmicos.)
Más de 16 000 genes humanos han sido identificados o implicados a través de sus fenotipos y sus patrones
hereditarios familiares. Este total representa 60-70% de todos los genes que se cree son codificados por los
22 autosomas, dos cromosomas sexuales, y el cromosoma mitocondrial. En el decenio de los años 60, Victor
McKusick y colegas comenzaron un esfuerzo internacional para catalogar la variación mendeliana humana. El
proyecto persiste como Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM).
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TRASTORNOS DE CAUSA MULTIFACTORIAL
Muchos trastornos se agrupan en familias, pero no se acompañan de aberraciones cromosómicas evidentes o
patrones hereditarios mendelianos. Los ejemplos incluyen malformaciones congénitas como el labio hendido,
la estenosis pilórica y la espina bífida; la enfermedad de la arteria coronaria; la diabetes mellitus tipo 2, y
varias formas de neoplasia. A menudo se caracterizan por frecuencias variables en diferentes grupos raciales
o étnicos, disparidad en la predilección sexual, y mayor frecuencia (pero menos que concordancia total) en
gemelos monocigotos que en dicigotos. Este patrón hereditario se llama “multifactorial” para destacar que
múltiples genes interactúan con diversos agentes ambientales para producir el fenotipo. Se asume que el
agrupamiento familiar se debe a que se comparten alelos y ambiente.
En la mayoría de las afecciones multifactoriales existe una comprensión escasa de cuáles son los genes
particulares que se afectan, cómo interactúan ellos y sus productos, y en qué forma los diferentes factores
extragenéticos contribuyen con el fenotipo. En algunos trastornos, los estudios bioquímicos y genéticos han
identificado afecciones mendelianas dentro del fenotipo general: defectos del receptor de las lipoproteínas
de baja densidad como hecho significativo para una pequeña fracción de casos de cardiopatía isquémica (la
fracción es mayor si sólo se consideran los pacientes menores de 50 años); la poliposis familiar del colon
predispone al adenocarcinoma; y algunos pacientes con enfisema tienen deficiencia hereditaria del inhibidor
de la proteinasa α-1 (antitripsina α-1). Pese a estos ejemplos notables, es improbable que esta preocupación
reduccionista con los fenotipos mendelianos explique la gran mayoría de las enfermedades humanas; pero
incluso así, en un último análisis, gran parte de la patología humana demostrará estar asociada con factores
genéticos en su causa, patogenia, o ambas.
La ignorancia existente acerca de los mecanismos genéticos fundamentales en desarrollo y fisiología no ha
restringido por completo la elaboración de enfoques prácticos para entender la genética de los trastornos
multifactoriales. Por ejemplo, los riesgos de recurrencia se basan en datos empíricos derivados de la observación
de muchas familias. El riesgo de recurrencia de trastornos multifactoriales se incrementa en numerosas
circunstancias: 1) en familiares cercanos (hermanos, descendencia, y padres) de un individuo afectado; 2)
cuando dos o más miembros de una familia padecen la misma afección; 3) cuando el primer caso familiar se
presenta en el sexo que menos se afecta (p. ej., la estenosis pilórica es cinco veces más común en niños; una
mujer afectada tiene un riesgo tres a cuatro veces mayor de tener un hijo con estenosis pilórica), y 4) en
grupos étnicos en los cuales existe una alta incidencia de una afección particular (p. ej., la espina bífida es 40
veces más común en blancos —e incluso más frecuente entre los irlandeses— que en asiáticos).
Para muchos trastornos en apariencia multifactoriales se han examinado muy pocas familias para
establecer datos empíricos del riesgo. Una aproximación útil del riesgo de recurrencia en familiares cercanos
se obtiene al usar la raíz cuadrada de la incidencia. Por ejemplo, muchas malformaciones congénitas
comunes muestran una incidencia de 1:2 500 a 1:400 nacimientos vivos; por tanto, el riesgo de
recurrencia calculado se sitúa en valores de 2-5%, valores que corresponden en forma cercana a los que se
extraen de la experiencia.
Se ha realizado un gran esfuerzo en identificar los contribuyentes genéticos de la enfermedad multifactorial.
Estudios asociados del genoma (GWAS) han incluido extensas cohortes de pacientes con una enfermedad
determinada. Tales pacientes exhiben cientos de miles y hasta un millón de polimorfismos de un solo
nucleótido que se documentan y comparan con una cohorte de individuos sin evidencia de la enfermedad, de
tamaño, edad y caracteres étnicos similares. De esta forma, cientos de trastornos usuales se han vinculado
con marcadores incluso más específicos del genoma humano. A pesar de estos resultados impactantes,
la realidad es que el cambio de un nucleótido dado sólo altera el riesgo relativo para una enfermedad
determinada de forma ligera (es decir, un riesgo relativo de 1.2-1.4), con muy pocas excepciones. Más
importante todavía, muy pocos de los polimorfismos de los nucleótidos suceden dentro de los genes o, si se
producen, no alteran la función del gen en ninguna forma reconocible. Por consiguiente, resta por realizar
mucho trabajo para definir a los contribuyentes genéticos de las enfermedades más frecuentes, y la historia
familiar persiste como una herramienta clínica importante en la predicción del riesgo.
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ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
Cualquier desviación de la estructura y número de cromosomas, como se muestra en la figura e2-1, es,
desde el punto de vista técnico, una aberración cromosómica. No todas las aberraciones causan problemas en
el individuo afectado, pero algunas que lo hacen pueden conducir a problemas en la descendencia. Alrededor
de 1:200 recién nacidos vivos tiene una aberración cromosómica que se detecta a causa de algún efecto en
el fenotipo. Esta frecuencia se incrementa muchas veces cuanto más temprano en la vida fetal se examinan
los cromosomas. Para finales del primer trimestre de gestación, la mayoría de los fetos con número anormal
de cromosomas se pierde a través del aborto espontáneo. Por ejemplo, el síndrome de Turner —debido a la
ausencia de un cromosoma sexual y la presencia de un solo cromosoma X— es una afección que se considera
entre las usuales, pero se estima que sólo 2% de los fetos con esta forma de aneuploidía sobrevive hasta el
término. Incluso más sorprendente entre los niños nacidos vivos es la ausencia completa de la mayoría de las
trisomías y monosomías autosómicas a pesar de su ocurrencia frecuente en los fetos jóvenes.
Tipos de anomalías cromosómicas
Suceden cambios estructurales importantes tanto en forma balanceada como desbalanceada. En este último
caso hay una ganancia o pérdida de material genético; en el primero, no hay cambio en la cantidad de material
genético, sólo un reordenamiento del mismo. En los sitios de roturas y nuevas fijaciones de los fragmentos
cromosómicos, puede producirse daño estructural o funcional permanente a un gen o sólo a unos pocos genes.
No obstante, pese a la pérdida invisible de material, la aberración puede ser reconocida como desbalanceada a
través de un fenotipo anormal y de los defectos cromosómicos confirmados por análisis molecular del DNA.
La aneuploidía resulta de la falta de disyunción, la falla de un par de cromátides de separarse en una célula
en división. La falta de disyunción en la primera o segunda división meiótica produce gametos con composición
cromosómica anormal. En la aneuploidía están presentes un poco más o menos que 46 cromosomas (cuadro
e2-1). Las siguientes son todas las posibilidades de aneuploidía: 1) monosomía, en la cual sólo un miembro
de un par de cromosomas está presente; 2) trisomía, en la que están presentes tres cromosomas en lugar de
dos, y 3) polisomía, en la cual un cromosoma está representado cuatro o más veces.
Cuadro e2–1. Fenotipos clínicos derivados de la aneuploidía
Afección
Cariotipo
Incidencia al nacer
Trisomía 13
47,XX o XY,+13
1:15 000
Trisomía 18
47,XX o XY,+18
1:11 000
Trisomía 21 (síndrome de Down)
47,XX o XY,+21
1:900
Síndrome de Klinefelter
47,XXY
1:600 varones
Síndrome XYY
47,XYY
1:1 000 varones
Síndrome de Turner
45,X
1:2 500 mujeres
Síndrome XXX
47,XXX
1:1 200 mujeres
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Si la falta de disyunción ocurre en la mitosis, se originan patrones en mosaico en los tejidos somáticos, con
algunas células que tienen un cariotipo y otras células del mismo organismo con otro cariotipo. A menudo
los pacientes con una constitución genética en mosaico tienen manifestaciones de cada uno de los síndromes
genéticos propios de los diversos cariotipos anormales.
La traslocación resulta de un intercambio de partes de dos cromosomas.
La deleción es la pérdida de material cromosómico.
La duplicación es la presencia de dos o más copias de la misma región de un cromosoma determinado. La
redundancia se puede suscitar en el mismo cromosoma o en un cromosoma que no sea homólogo. En el
último caso, también debió ocurrir una traslocación.
Un isocromosoma es un cromosoma en el cual los brazos a cada lado del centrómero tienen el mismo
material genético en el mismo orden, es decir que en algún momento el cromosoma se dividió de forma tal
que adquirió una dosis doble de un brazo y perdió el otro.
En una inversión, una región cromosómica se reorienta 180 grados con respecto a la fase ordinaria. Presenta
el mismo material genético, pero en diferente orden.
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TÉCNICAS DE LA GENÉTICA MÉDICA
Los trastornos hereditarios afectan múltiples sistemas orgánicos y gente de todas las edades. Muchos
de éstos son crónicos, aunque las crisis agudas ocurren con frecuencia. Las preocupaciones de pacientes
y familias abarcan un amplio abanico de problemas médicos, psicológicos, sociales y económicos. Estas
características subrayan la necesidad de médicos que proporcionen servicios médicos genéticos a sus
pacientes. Esta sección revisa los servicios de laboratorio y consulta disponibles por parte de genetistas
clínicos y las indicaciones para acceder a los mismos.
HISTORIA FAMILIAR Y ANÁLISIS DEL PEDIGRÍ
El primer paso al considerar qué factores genéticos importantes pueden participar en la situación clínica
de un paciente es obtener una historia familiar detallada. Como mínimo, un paciente debe consultarse con
detalle acerca de todos los familiares en primer grado —padres, hermanos y descendencia— (edad, sexo,
estado de salud, si están vivos, e incluir las principales enfermedades; asimismo, la causa de alguna muerte)
y de los familiares más lejanos con referencia a la afección en estudio particular. La etnicidad de ambos lados
de la familia debe tenerse en cuenta; ningún trastorno conocido por tener prevalencia especial en un grupo
étnico particular debe plantearse de manera específica. Una vez que se obtiene la historia familiar, debe
analizarse; los médicos genetistas y los consejeros genéticos son entrenados en esta tarea y son de gran
valor cuando el médico ocupado carece del tiempo y del equipo para atender la información. Un diagrama
de pedigrí (p. ej., el de la figura e2-3) con los símbolos marcados para indicar la presencia de una afección
puede resultar instructivo para sugerir un modo de herencia. Cuando la prueba genética específica del
probando produce un resultado, el diagrama también muestra su utilidad en la identificación de familiares
que podrían beneficiarse con la asesoría acerca de pruebas similares.
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CITOGENÉTICA Y CITOGENÓMICA
La citogenética es el estudio de los cromosomas mediante el microscopio de luz. La constitución cromosómica
de una sola célula o de un individuo completo se especifica con una notación estandarizada. La cuenta total de
cromosomas se determina primero, seguido por el complemento del cromosoma sexual y luego por alguna
anomalía. Todos los autosomas se designan por números del 1 al 22. Un signo más (+) o menos (−) indica,
respectivamente, la ganancia o pérdida de material cromosómico. Por ejemplo, un varón normal es 46,XY,
mientras que una niña con síndrome de Down causado por trisomía 21 es 47,XX,+21; un niño con síndrome
de Down causado por traslocación del cromosoma 21 al cromosoma 14 en un espermatozoide o un huevo es
46,XY,−14,+t(14;21).
Los análisis cromosómicos se hacen mediante células humanas en crecimiento en cultivos tisulares, inhibición
química de la mitosis, y por último tinción, observación, fotografía, clasificación, y conteo de los cromosomas.
La visualización de todos los cromosomas constituye el cariotipo (figura e2-1) y es el resultado final del
aspecto técnico de la citogenética.
Los especímenes para los análisis citogenéticos de rutina pueden obtenerse de la sangre periférica, en cuyo
caso se examinan los linfocitos T; del líquido amniótico para cultivo de amniocitos; de células trofoblásticas para
las vellosidades coriónicas; de la médula ósea, y de fibroblastos cultivados, en general obtenidos de una biopsia
de piel. Deben examinarse suficientes células, de manera que la posibilidad de pasar por alto una línea celular
citogenéticamente diferente (una situación de mosaicismo) sea baja desde el punto de vista estadístico. Para la
mayoría de las indicaciones clínicas, se examinan y cuentan 20 mitosis bajo visualización microscópica directa,
de las cuales se preparan los cariotipos y se fotografían dos. La observación de aberraciones suele incitar un
escrutinio más extenso y en muchos casos análisis adicionales del cultivo original.
Puede usarse una variedad de métodos para revelar el patrón de bandeo —exclusivo para cada par de
cromosomas— en el análisis de aberraciones. El número de bandas que pueden visualizarse es una función
de qué tan “extendidos” estén los cromosomas, lo cual en primer lugar depende del momento de la metafase
(o incluso la profase para la mayoría de los bandeos extensos) en que se detuvo la mitosis, ya que cuanto
más temprano ocurra es mejor. El cariotipo “estándar” revela alrededor de 400 bandas por conjunto de
cromosomas, mientras que un cariotipo en profase puede revelar hasta cuatro veces ese número. En ciertas
circunstancias clínicas, los cariotipos son tan invaluables como extendidos estén, por lo que con frecuencia su
interpretación resulta difícil, en términos del tiempo y el esfuerzo que se requieren, de la ambigüedad acerca
de lo que es anormal, lo que son las variaciones normales y de lo que es un artefacto técnico. La hibridación in
situ con sondas de DNA para cromosomas o regiones específicas de cromosomas puede etiquetarse y usarse
para identificar aberraciones sutiles. Con la técnica adecuada, la hibridación in situ fluorescente (FISH) produce
sensibilidad y especificidad de casi 100%. Los extremos de los cromosomas se denominan telómeros. Un área
de particular relevancia se refiere al uso de FISH para detectar lesiones hasta ese momento indetectables en
las regiones de los cromosomas situadas justo proximales a sus puntas (subteloméricas).
Cada vez más, la citogenética clásica está siendo reemplazada por la citogenómica, en la cual el DNA de un
paciente se analiza en una plataforma matriz (“chip”). En el uso comercial actual, Los chips muestran una
evolución por demás rápida. Los chips originales usaban sólo 400-600 sondas, que incluían todos los sitios de
deleciones e inserciones de importancia clínica conocidos así como regiones de significancia incierta. Hoy en
día, se usan millones de sondas que abarcan todo el genoma.
La hibridación genómica comparativa (matriz CGH) requiere un espécimen de control contra el cual se
compara el DNA del paciente. Las deleciones y duplicaciones se detectan con facilidad y los programas
bioinformáticos pueden ajustarse para llamar “anormal” a cualquier grado de desviación con respecto
al control. Las matrices basadas en polimorfismos de un solo nucleótido no requieren un control porque
examinan el DNA del paciente de regiones donde hay una variación inesperada en la relación con la
heterocigosidad esperada de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Estas matrices también pueden
usarse para genotipificar loci específicos. En la actualidad, la única aberración citogenética clásica que puede
pasarse por alto en los análisis con matrices es una traslocación balanceada que no incluya la pérdida de la
secuencia de nucleótidos.
Indicaciones para análisis citogenómico
Las indicaciones actuales se listan en el cuadro e2-2. Se ha encontrado que una matriz amplia de síndromes
clínicos se vincula con aberraciones cromosómicas, y el análisis del genoma es útil en cualquier momento en
un paciente en el que se descubren las manifestaciones de uno de tales síndromes. Cuando se revela una
aberración cromosómica, no sólo hace que el médico del paciente obtenga información valiosa acerca del
pronóstico, sino que los padres obtienen conocimiento sobre la causa de los problemas de su hijo y la familia
puede asesorarse con precisión —y en general reasegurarse— respecto a los riesgos de recurrencia.
El retardo mental es un componente habitual de los síndromes de malformaciones congénitas. Cualquier
persona con retardo mental inexplicado debe estudiarse mediante análisis del genoma.
Hace una década, los estudios que usaban sondas fluorescentes para secuencias genéticas subteloméricas
mostraron reordenamientos o deleciones sutiles en cerca de 6% de los pacientes que por otra parte tenían
retardo mental inexplicado, con o sin características dismórficas. Estos cambios ocurren por mutaciones de
novo o a causa de reordenamientos debidos a traslocaciones parentales balanceadas. La mayor parte de las
aberraciones son demasiado pequeñas para detectarse mediante los análisis citogenéticos de rutina. De esta
manera, la evolución de las tecnologías de matrices mejoró la detección en gran medida.
Las anomalías de la diferenciación sexual pueden entenderse sólo después que se esclarece el sexo genético del
paciente. El tratamiento hormonal y la cirugía plástica pueden determinar en alguna extensión el sexo fenotípico,
pero el sexo genético es dictado por el complemento de los cromosomas sexuales. El ejemplo mejor conocido
de dicotomía entre sexo genético y sexo fenotípico lo representa el síndrome de feminización testicular, en el
cual la constitución cromosómica es 46,XY pero, debido a un defecto en la proteína receptora de testosterona
(especificada por un gen del cromosoma X), el fenotipo externo es femenino por donde se lo mire.
Cuadro e2–2. Indicaciones de análisis citogenómico
Los pacientes de cualquier edad que tienen un retardo físico o mental grave, en especial si se asocia
con anomalías
Cualquier paciente con genitales internos o externos ambiguos o sospecha de hermafroditismo
Niñas con amenorrea primaria y niños con desarrollo puberal retrasado. Hasta 25% de los pacientes
con amenorrea primaria tiene una anomalía cromosómica
Los varones con trastornos de aprendizaje o de la conducta que son más altas de lo esperado (basado
en la estatura parental)
Ciertas enfermedades malignas y premalignas (véanse cuadros e2-7 y e2-8)
Los padres de un paciente con traslocación cromosómica
Los padres de un paciente con una sospecha de síndrome cromosómico, si hay una historia familiar
de niños afectados de manera similar
Parejas con antecedentes de múltiples abortos espontáneos de causa desconocida
Parejas que son infértiles después que las causas obstétricas y urológicas más comunes se excluyen
Diagnóstico prenatal (véase cuadro e2-6)
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La falla o el retraso en el desarrollo de las características sexuales secundarias se producen en el síndrome de
Turner (la causa más común es una forma de aneuploidía, es decir, monosomía para el cromosoma X, 45,X.),
en el síndrome de Klinefelter (el cariotipo más común es 47,XXY; véase cap. 40), y en otras aberraciones
cromosómicas mucho más raras.
La estatura es quizá la única característica fenotípica consistente relacionada con tener un cromosoma
Y extra (cariotipo 47,XXY). La mayoría de los varones con esta aberración cromosómica lleva una vida
normal y, por tanto, la estatura alta en un varón no es por sí misma una indicación para un análisis
cromosómico. Sin embargo, alguna evidencia sugiere que una prevalencia incrementada de dificultad para
aprender puede relacionarse con esta aberración. De manera adicional, el síndrome de Klinefelter determina
con frecuencia una estatura alta, aunque con un hábito eunucoide y problemas de aprendizaje y de
conducta. Por consiguiente, la combinación de dificultades en el aprendizaje, en la conducta y una estatura
inesperadamente alta en un varón deberían estimular la consideración de un análisis citogenético.
Como se explica después, la mayoría de los tumores se relaciona con aberraciones cromosómicas, algunos de
los cuales son muy específicos para ciertas enfermedades malignas. El análisis genómico del tejido tumoral
puede ayudar en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento.
Cuando una persona muestra una traslocación cromosómica —si es balanceada y asintomática o
desbalanceada y causa un síndrome—, el médico debe considerar la importancia de identificar la fuente de
la traslocación. Si el probando es un niño y los padres están interesados en tener más hijos, ambos padres
deben estudiarse desde el punto de vista genómico, y si se comprueba la posibilidad de una traslocación
balanceada, también se los debe estudiar desde el punto de vista citogenético. Qué tan lejos debe ir el
médico o consultante primario en el seguimiento de una traslocación a través de una familia es una cuestión
pendiente con implicaciones legales y éticas así como médicas. Por cierto, el probando (si es un adulto) o
los padres del probando necesitan asesoría y discutir el riesgo potencial de los familiares. El médico debe
documentar tanto en el expediente médico como por correspondencia que el peso de la divulgación de datos
relevantes para la familia extendida ha sido asumido por individuos nombrados de manera específica.
La incapacidad para obtener descendientes a través de la falla para concebir o como resultado de abortos
repetidos es un problema frustrante y desalentador para las parejas afectadas y sus médicos. El progreso
considerable en la comprensión urológica y ginecológica de la infertilidad ha beneficiado a muchas parejas.
Sin embargo, las aberraciones cromosómicas permanecen como un problema importante en la medicina
reproductiva, y en algunas etapas deben utilizarse los análisis genómicos en evaluaciones extensas. La
infertilidad es común tanto en el síndrome de Klinefelter como en el de Turner, y cualquiera de ellos puede
acompañarse de signos externos leves, en particular si la aberración cromosómica es un mosaico. Cualquier
aborto espontáneo temprano puede deberse a una aneuploidía fetal. La recurrencia puede deberse a una
traslocación parental que predispone a un cariotipo fetal desbalanceado.
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GENÉTICA BIOQUÍMICA
La genética bioquímica no sólo trata de los defectos enzimáticos sino también de las proteínas de todas las
funciones, como las de las estructuras citoesquelética y extracelular, regulación y señalización. Las principales
funciones del laboratorio genético bioquímico son determinar la presencia o ausencia de proteínas, valorar las
características cualitativas de las proteínas, ensayar metabolitos y verificar la efectividad de las proteínas in
vitro. Desde la perspectiva del médico de referencia, los elementos más importantes son: 1) indicar cuáles
son los diagnósticos clínicos sospechados, y 2) verificar que el espécimen apropiado se obtenga y transporte
al laboratorio de manera oportuna.
Indicaciones para las investigaciones bioquímicas
Algunos errores congénitos son bastante usuales en la población general, por ejemplo, hemocromatosis,
defectos del receptor de las lipoproteínas de baja densidad, y la fibrosis quística (cuadro e2-3). Otros, aunque
raros en toda la población, son comunes en ciertos grupos étnicos, como la enfermedad de Tay-Sachs en
los judíos asquenazíes, la enfermedad de células falciformes en los africoestadounidenses, y las talasemias
en poblaciones situadas alrededor de la cuenca del Mediterráneo y en Asia. Varios de estos trastornos son
autosómicos recesivos, y la frecuencia de heterocigotos supera muchas veces a la de la enfermedad que
se expresa por completo. La detección del estado de portador puede ser efectiva si se satisfacen ciertos
requerimientos (cuadro e2-4). Por ejemplo, todo Estados Unidos y el Distrito de Columbia requieren detección
de recién nacidos para prevenir cetonuria y con frecuencia otras enfermedades metabólicas. Tales programas
son efectivos para el costo incluso para afecciones raras como la fenilcetonuria, la cual sucede en sólo uno
de cada 11 000 nacimientos. Desafortunadamente, no todos los trastornos que alcanzan los requerimientos
del cuadro e2-4 se detectan en todos los estados. De manera adicional, el cumplimiento de los programas
es muy variable, y las pruebas diagnósticas de seguimiento, tratamientos y asesorías son en algunos casos
inadecuados. Los recién nacidos que pueden pasarse por alto con más probabilidad son los nacidos en el
hogar y aquellos dados de alta antes de que hayan digerido suficiente leche o fórmula. En algunos estados,
los padres pueden rechazar los estudios a sus hijos. Numerosos laboratorios han comercializados más de 35
pruebas de detección de errores del metabolismo en los hospitales. Estas detecciones suplementarias del
recién nacido incluyen análisis espectroscópicos de masa en tándem de las mismas manchas sanguíneas de
los programas obligatorios de los estados. En 2014 se exploró la utilidad de secuenciar el exoma completo
de los recién nacidos en varios proyectos financiados con fondos federales en Estados Unidos.
Cuadro e2–3. Errores congénitos (o innatos) del metabolismo más representativos
Clase o defecto general
Ejemplo
Defecto bioquímico
Herencia
Aminoacidopatía
Fenilcetonuria
Hidroxilasa de fenilalanina
AR
Tejido conjuntivo
Osteogénesis imperfecta tipo 2
Procolágena α-1 (I) y α-2 (I)
AD
Gangliosidosis
Enfermedad de Tay-Sachs
Hexosaaminidasa A
AR
Enfermedad por
almacenamiento de glucógeno
Tipo I
Glucosa-6-fosfatasa
AR
Función inmunitaria
Enfermedad granulomatosa
crónica
Citocromo b, cadena β
LX
Metabolismo lipídico
Hipercolesterolemia familiar
Receptor de lipoproteínas de
baja densidad
AD
Mucopolisacaridosis (MPS)
MPS II (síndrome de Hunter)
Sulfatasa de iduronato
LX
Porfiria
Aguda intermitente
Desaminasa de porfobilinógeno
AD
Transporte
Fibrosis quística (CF)
Regulador de la conductancia
transmembrana de la CF
AR
Ciclo de la urea
Citrulinemia
Sintetasa de argininosuccinato
AR
AR, autosómica recesiva; AD, autosómica dominante; LX, recesiva ligada al X.
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Cuadro e2–4. Requerimientos para la detección efectiva en la población de errores congénitos (innatos)
del metabolismo
1. L
a enfermedad debe ser grave desde el punto de vista clínico o tener consecuencias potencialmente graves
2. La historia natural de la enfermedad debe conocerse
3. E
n general, el tratamiento efectivo debe estar disponible y depender del diagnóstico temprano
para obtener resultados óptimos
4. La incidencia de la enfermedad debe ser lo suficientemente alta para garantizar la detección
5. L
a prueba de detección debe tener especificidad (tasa baja de falsos positivos) y sensibilidad (tasa baja
de falsos negativos) favorables
6. La prueba de detección debe estar disponible y usarse por toda la población en riesgo
7. Debe proveerse un adecuado sistema de seguimiento de los resultados positivos
8. El análisis económico de costo-beneficio debe favorecer la detección y el tratamiento
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El uso del laboratorio de genética bioquímica para otros propósitos de detección debe justificarse por la
necesidad de datos sobre los cuales basar un diagnóstico de trastornos o clases específicas de afecciones
relacionadas. Lo único que limita las posibilidades es la extensión del conocimiento, el entusiasmo de los
médicos o consultante primarios, la disposición de la familia del paciente para facilitar el diagnóstico y
para que se tomen los especímenes necesarios, y la disponibilidad de un laboratorio para examinar los
especímenes.
Como muchos defectos innatos son tan sutiles que escapan a la detección, hay varias situaciones clínicas en
las cuales un error innato debe ser parte del diagnóstico diferencial. La urgencia con la cual la investigación
se lleva a cabo varía en dependencia de la gravedad del trastorno y de la disponibilidad del tratamiento. El
cuadro e2-5 lista varias presentaciones clínicas.
Cuadro e2–5. Forma de presentación de los errores congénitos (innatos) del metabolismo
Presentación y curso
Ejemplos
Enfermedad metabólica aguda del neonato
Galactosemia, trastornos del ciclo de la urea
Trastornos crónicos con escasa progresión
después de la infancia
Fenilcetonuria, hipotiroidismo
Trastornos crónicos con progresión insidiosa
e incesante
Enfermedad de Tay-Sachs
Trastornos que causan anomalías de estructura
Displasias esqueléticas, síndrome de Marfan
Trastornos del transporte
Cistinuria, deficiencia de lactasa
Trastornos que determinan susceptibilidades
Deficiencia del receptor de lipoproteína de baja
densidad, agammaglobulinemia
Trastornos episódicos
La mayoría de las porfirias, deficiencia de glucosa-6-fosfato
Trastornos que causan anemia
Deficiencias de cinasa de piruvato, esferocitosis
hereditaria
Trastornos que interfieren con la hemostasia
Hemofilias A y B, enfermedad de von Willebrand
Trastornos congénitos sin posibilidad
de reversión
Feminización testicular
Trastornos con manifestaciones diversas
Seudohipoparatiroidismo, amiloidosis hereditaria
Errores innatos sin efectos clínicos
Pentosuria, histidinemia
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La posibilidad de una enfermedad metabólica aguda del neonato es la indicación más importante debido
a que el diagnóstico y tratamiento expeditos pueden, con frecuencia, hacer la diferencia entre la vida y
la muerte. Las características clínicas son inespecíficas debido a que el recién nacido tiene un repertorio
limitado de respuestas a las agresiones metabólicas graves. El médico debe ser incluyente y sistemático en la
evaluación de tales neonatos enfermos.
Erbe RW et al. Neonatal screening. En: Rimoin DL et al. (editors): Emery and Rimoin’s principles and practice
of medical genetics. 6th ed. Churchill Livingstone, 2014
Valle D et al. (editors): Online metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, 2014. http://
www.ommbid.com/
Análisis del DNA
La inspección directa de los ácidos nucleicos —llamada con frecuencia “genética molecular” o “diagnóstico
del DNA”— ha alcanzado un lugar destacado que cada vez crece más en varias áreas clínicas como la
oncología, las enfermedades infecciosas, el campo forense y el estudio general de la fisiopatología. Un
impacto más importante ha tenido en el diagnóstico de los trastornos mendelianos. Las pruebas moleculares
están disponibles para más de 3 000 afecciones hereditarias diferentes. Cuando se demuestra que un
gen determinado es defectuoso para una afección específica, la naturaleza de la mutación del paciente puede
determinarse por la secuenciación de nucleótidos de los exones de codificación y los sitios de corte y empalme.
Entonces puede recurrirse a una variedad de técnicas para determinar si la misma mutación está presente
en otros pacientes con idéntico trastorno. La heterogeneidad genética es tan extensa que la mayoría de las
afecciones mendelianas se vincula con numerosas mutaciones en un solo locus —o con frecuencia múltiples
loci— que producen el mismo fenotipo. Las mutaciones en numerosos cientos de genes diferentes causan
trastornos vitreorretinianos como la retinitis pigmentosa, y los cambios en varias docenas de genes causan
miocardiopatía hipertrófica familiar. Este hecho complica el diagnóstico por DNA de los pacientes y la
detección de portadores de defectos en genes específicos.
Son pocas las afecciones que se relacionan con relativamente pocas mutaciones o con una sola mutación
muy prevalente. Por ejemplo, toda enfermedad de células falciformes siempre es causada por el mismo
cambio del glutamato por valina en la posición 6 de la globina β, y esta sustitución a su vez se debe a un cambio
de un nucleótido en el sexto codón del gen de la globina β. Pero, tal uniformidad es la excepción. En la
fibrosis quística, alrededor de 70% de los heterocigotos de ancestros europeos del noreste presenta una
deleción de tres nucleótidos idéntica que causa la pérdida de un residuo fenilalanina de una proteína que
transporta cloruro; sin embargo, el restante 30% de las mutaciones de esa proteína es diverso (varios
cientos han sido descubiertos), de manera que ninguna prueba de detección sencilla detectará a todos los
portadores de fibrosis quística.
Las revisiones técnicas actuales del estado en que se halla el análisis del DNA aparecen con frecuencia
regular en la bibliografía médica. Estudios como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) revolucionaron
muchos aspectos de la biología molecular, y el diagnóstico de DNA incluye esta técnica. Si se conocen las
secuencias finales de 10-20 nucleótidos de una región de DNA de interés, como una porción de un gen,
entonces pueden sintetizarse “cebadores” complementarios de estas secuencias. Cuando incluso una cantidad
diminuta de DNA de un paciente (p. ej., de unos pocos leucocitos, de células de la mucosa bucal, o de bulbos
pilosos) se combina con los cebadores en una reacción mixta que replica el DNA —y después se realizan
varias docenas de ciclos—, la región de DNA comprendida entre los cebadores se amplifica de manera
exponencial. Por ejemplo, la presencia de una infección inicial de VIH puede detectarse después de amplificar
una porción del genoma viral.
La velocidad de secuenciación del DNA se ha acelerado de forma notable y su costo se ha desplomado
debido a la llegada de la “secuenciación de la siguiente generación”. El “Santo grial” del análisis de DNA
se definió hace más de una década como el genoma humano de $1000” y ese punto de referencia se
alcanzó en 2014. Por consiguiente, ya es factible para un investigador secuenciar sólo las secuencias de
codificación (secuenciación del exoma completo) o los 6.4 mil millones de pares de bases de nucleótidos
de cualquier individuo. Ahora es menos caro secuenciar el exoma completo de una persona que secuenciar de
manera selectiva todos los genes que se sabe intervienen en una afección, por ejemplo, la miocardiopatía
hipertrófica. El almacenamiento e interpretación de la masa de datos que surge de la secuenciación de un
genoma completo son tareas agotadoras y caras, pero tal vez sean superables. Han sido analizadas las
secuencias completas de cientos de individuos y unas pocas de éstas fueron publicadas, y están disponibles
para su uso en Internet. La mayor parte de estos individuos acordó asumir las implicaciones clínicas de que
sus genomas sean analizados públicamente. El esfuerzo internacional para secuenciar los genomas completos
de cuando menos mil individuos de diversos grupos étnicos fue superado en 2011.
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Indicaciones para el diagnóstico del DNA
Los requerimientos básicos para el uso de ácidos nucleicos en el diagnóstico de afecciones hereditarias
específicas es que haya una sonda disponible para el gen en cuestión. La sonda puede ser una parte del
final del gen real, una secuencia cercana al gen, o sólo unos pocos nucleótidos de la mutación real. Cuanto
más cerca de la mutación real esté la sonda, más exacta y más útil será la información que se derive. El
diagnóstico del DNA incluye uno de dos métodos generales: 1) detección directa de la mutación o, 2)
análisis del enlace, donde la presencia de una mutación se infiere a partir de la naturaleza de la secuencia
de la sonda de DNA alejada de la mutación. En este último método, a medida que la sonda se mueve más
lejos de la mutación, se incrementan las probabilidades de que la recombinación separe las dos secuencias y
confunda la interpretación de los datos.
El diagnóstico de DNA encuentra una aplicación frecuente en la detección presintomática de individuos con
trastornos dependientes de la edad como la enfermedad de Huntington y la enfermedad renal poliquística
del adulto, la detección de portadores de afecciones autosómicas recesivas como la fibrosis quística y las
talasemias, la detección de mujeres heterocigotas de afecciones ligadas al X como la distrofia muscular de
Duchenne y las hemofilias A y B, y en el diagnóstico prenatal (véase después). Para algunas afecciones en
las cuales se producen complicaciones serias en la adolescencia o en la etapa adulta temprana —como
en el síndrome de von Hippel-Lindau, la telangiectasia hemorrágica hereditaria y la poliposis familiar cólica—,
las pruebas genéticas en una edad temprana pueden identificar a aquellos familiares que necesitan vigilancia
clínica frecuente y tratamiento profiláctico; casi tan importante, a los familiares que presenten pruebas
negativas para la mutación se les puede evitar la inconveniencia, costo y riesgo de las pruebas clínicas. En
todas las instancias de las pruebas de DNA, los proveedores de cuidado primario y los especialistas deben
tener en cuenta por igual qué aspectos sustantivos de naturaleza ética, psicológica, legal y social siguen sin
resolverse. Por ejemplo, algunas afecciones para las cuales la susceptibilidad hereditaria puede definirse con
facilidad (como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington y muchos cánceres) no tienen
por el momento un tratamiento efectivo. Para estas dos afecciones, los proveedores de seguros de salud y
de seguridad pueden tener un interés especial en aprender quién entre sus clientes actuales o futuros está
en un riesgo más alto. Muchos estados han promulgado leyes para proteger a la gente identificada de tener
un riesgo genético alto de enfermedad. En el Genetic Information Nondiscrimination Act federal (GINA),
que cobró efecto en 2009 y 2010, se prohíbe la discriminación injusta en seguros de salud y empleo. Las
protecciones se limitan para aquellos individuos en quienes se detecta una susceptibilidad genética a una
enfermedad que todavía no es evidente en el terreno clínico.
Varias firmas comerciales ofrecen genotipificación dirigida o extensa a cualquiera que quiera enviar un
espécimen de saliva y pagar el servicio. Algunas de las razones sugeridas para hacer esto incluyen la
identificación de antecedentes ancestrales, certificación de relaciones y, lo más común, la detección de
susceptibilidad genética a alguna enfermedad. Estos últimos se basan casi siempre en el GWAS que tiene
asociado un SNP específico, con una probabilidad mayor (o menor) de desarrollar una enfermedad común
determinada. En casi todos los análisis basados en GWAS, la asociación con la enfermedad tiene una
significancia estadística muy alta, pero un valor predictivo muy pequeño. En otras palabras, de manera típica,
el riesgo relativo de desarrollar una enfermedad basada en tener uno de estos marcadores se encuentra
entre límites de 1.1-1.4. Más todavía, de manera virtual no se ha realizado ninguna investigación que
examine la utilidad clínica de poseer uno de tales marcadores de riesgo. Por ejemplo, en alguien con un
SNP vinculado a 9p21, que no tiene una función biológica conocida pero que se lo relaciona con un riesgo
ligeramente mayor de desarrollar una afección vinculada con la ateroesclerosis, ¿es más probable que altere
su estilo de vida, cambie su dieta o deje de fumar? También existen esfuerzos de comercialización dirigidos al
consumidor para pruebas genéticas específicas que deben ser ordenadas por un médico, como aquellas que
sugieren que cualquier mujer con una historia familiar de cáncer de mama debería considerar someterse a
pruebas para mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2.
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Logística del diagnóstico de DNA
Los linfocitos son una fuente lista de DNA; 10 ml de sangre completa producen hasta 0.5 mg de DNA,
suficiente para docenas de análisis, cada uno de los cuales requiere sólo 5 µg. Si el análisis se enfoca de
forma muy estrecha en una mutación específica (como en un estudio familiar, el cual se dirige a un solo
cambio de nucleótido específico), en el cual puede utilizarse con frecuencia el análisis por PCR, para lo cual
la cantidad necesaria de DNA es en realidad infinitesimal, unos pocos bulbos pilosos o espermatozoides son
adecuados. La fuente más simple es la saliva. Una vez aislada, la muestra de DNA debe dividirse en alícuotas
y congelarse. De manera alternativa, por medio de virus, los linfocitos pueden transformarse en linfoblastos;
estas células son inmortales, pueden congelarse, y —si se necesita DNA— pueden descongelarse,
propagarse, y aislarse sus DNA. Estos especímenes almacenados dan acceso a largos genomas personales
después que el individuo muere. Ésta es una ventaja clínica tan importante que muchos centros de genética
clínica y laboratorios comerciales constituyen “bancos” de DNA de pacientes y familiares informativos incluso
si las muestras no pueden usarse de inmediato. Más adelante, los especímenes pueden ser de gran valor
para los familiares u otros pacientes que se evalúen. En algunas circunstancias, el DNA se vuelve más
confiable que los registros médicos.
La sangre para aislar DNA debe colocarse con anticoagulante de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) (tubos
con extremo superior lavanda); la sangre para cultivar linfoblastos debe colocarse con heparina (tubos con
el extremo superior verde). Ninguno debe congelarse. Los especímenes para aislamiento de DNA pueden
almacenarse o mantenerse a la temperatura de la habitación durante un periodo de unos pocos días. Los
cultivos de linfoblastos deben establecerse dentro de 48 horas, de manera que resulta esencial su envío
rápido. Para uno o algunos análisis específicos de DNA, hay laboratorios que aceptan un hisopo que se colocó
entre la mejilla y la encía durante un minuto (hisopo bucal); como hay suficientes células que se adhieren a
las fibras, puede aislarse DNA del sujeto. De manera alternativa, pueden usarse 20-30 ml de saliva.
El DNA fetal puede aislarse de las células amnióticas, de células trofoblásticas tomadas por muestreo de
vellosidades coriónicas, o de células en crecimiento en cultivo. Las muestras necesitan procesarse a la
brevedad posible, pero pueden enviarse por correo urgente y no deben congelarse.
Fragmentos de DNA fetal también circulan en la sangre materna. El análisis de estos fragmentos permite
realizar diagnósticos de trisomía fetal con una sensibilidad y especificidad mucho más altas y de una manera
mucho menos invasiva que a través de la amniocentesis.
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DIAGNÓSTICO PRENATAL
Es posible diagnosticar in utero, antes de la mitad del segundo trimestre, varios cientos de trastornos
mendelianos, todas las aberraciones cromosómicas, y un buen número de malformaciones congénitas que no
son mendelianas. El primer paso del diagnóstico prenatal se toma cuando la pareja que espera, el responsable
de los cuidados primarios, o el obstetra contemplan la necesidad de hacerlo. Encuestas recientes sugieren que
incluso para la mayoría de las indicaciones usuales de este servicio —edad materna avanzada— < 50% de todas
las mujeres de 35 años y mayores reciben la oferta de someterse a pruebas prenatales en Estados Unidos.
Técnicas usadas en el diagnóstico prenatal
El diagnóstico prenatal depende de la capacidad de realizar pruebas fetales directas (muestreo sanguíneo
fetal, fetoscopia), indirectas (análisis de líquido amniótico, amniocitos o células trofoblásticas, ultrasonido),
o remotas (análisis de suero materno). Algunas de estas técnicas satisfacen los requerimientos de detección
(cuadro e2-4) y deben ofrecerse a todas las mujeres embarazadas; otras implican riesgo considerable
y han de reservarse para circunstancias específicas. Diversos centros han desarrollado el diagnóstico de
preimplantación del embrión; una sola célula se desprende del blastocisto de seis a ocho células, el cual
se cultiva después de una fertilización in vitro, en general sin exponer el futuro desarrollo. El genoma de la
célula puede estudiarse por FISH, ensayos citogenómicos, o por análisis del DNA. Otro método con validación
clínica es el aislamiento del DNA fetal que circula en cantidades diminutas en la circulación materna.
El rastreo ultrasonográfico del feto es un procedimiento seguro y no invasivo que permite diagnosticar
malformaciones esqueléticas burdas así como malformaciones extraóseas conocidas por formar parte de
enfermedades específicas como, por ejemplo, la medición de la traslucidez nucal del síndrome de Down
(véase después). Algunos obstetras practican ultrasonido fetal de rutina cuando menos entre las 12 y 20
semanas de gestación.
Otros procedimientos diagnósticos prenatales —fetoscopia, fetografía y amniografía— son más invasivos y
representan un riesgo concreto para la madre y el feto. Sólo se indican si el riesgo de la anomalía sospechada
es alto y no puede obtenerse información por otros medios.
El suero materno puede someterse a ensayos para múltiples marcadores que predicen el riesgo de que el
feto tenga un defecto en el tubo neural (fetoproteínas α elevadas) o una de las trisomías autosómicas más
usuales. Esta detección se ofrece en el primer trimestre, de manera que los resultados puedan emplearse,
junto con el ultrasonido y la edad materna, para asesorar a la pareja sobre la utilidad de efectuar pruebas
adicionales, como el muestreo de vellosidades coriónicas o la amniocentesis.
Todas las técnicas citogenómicas, bioquímicas y analíticas del DNA citadas en los párrafos precedentes
pueden aplicarse a especímenes fetales. Junto a la detección de las fetoproteínas alfa en el suero materno
para detectar defectos en el tubo neural, el análisis de los cromosomas fetales es la prueba que se
practica con más frecuencia. El análisis cromosómico puede realizarse en células amnióticas y en células
trofoblásticas en crecimiento en cultivo y de forma directa en cualquier célula trofoblástica que se espere
que entrará en mitosis. Las células de líquido amniótico proceden en primer lugar del sistema urinario fetal.
La amniocentesis puede practicarse durante las semanas gestacionales 16-18 para permitir un análisis de la
muestra sin prisa, transmisión de resultados y decisiones reproductivas. El momento para obtener la muestra
para realizar una lectura final de potenciales desequilibrios del genoma se acortó ahora a unos pocos días.
El muestreo de vellosidades coriónicas (CVS) para células trofoblásticas (derivadas embriológicamente tanto
del mismo huevo fertilizado como del feto) se practica de manera habitual durante las semanas gestacionales
10-13. Si es posible analizar el tejido en forma directa, los resultados citogenómicos pueden obtenerse en
unos pocos días. La ventaja del CVS es que los resultados están disponibles temprano en el embarazo, de
manera que si se decide eliminarlo es factible proceder al comienzo del embarazo, cuando las complicaciones
obstétricas de la terminación son menores.
El riesgo del CVS es algo más alto que el de la amniocentesis, aunque ambos son relativamente seguros.
Entre 0.5 y 1% de los embarazos se pierde como una complicación del CVS, mientras que < 1 en 300
amniocentesis resulta en una pérdida fetal. Algunos centros ofrecen “amniocentesis tempranas”, que se
practican durante las semanas gestacionales 12-14; la magnitud de los riesgos es similar a la del CVS. Estas
cifras son más bajas que —pero se suman a— el 2-3% de la tasa de abortos espontáneos después que el
primer trimestre concluye.
Cuando el DNA fetal se analiza mediante ensayos, el hallazgo de una deleción o duplicación que no guarda
una relación clara con un fenotipo clínico (p. ej., trisomía 21) requerirá el análisis del DNA parental, y el
tiempo para realizarlo agregarse al tiempo requerido para obtener una interpretación y a la complejidad de la
asesoría genética.
Fragmentos de DNA fetal circulan en la sangre materna durante gran parte del embarazo. Esto posibilita
realizar pruebas “no invasivas” del DNA fetal. Estudios recientes muestran que el uso de DNA fetal libre para
efectuar pruebas para las trisomías 21 y 18 tiene tasas más bajas de falsos positivos y mejora los valores
predictivos positivos comparado con el uso de analitos séricos maternos. El genoma fetal completo ha sido
secuenciado desde estos fragmentos circulantes, lo que abre la posibilidad de detectar trastornos sobre los
que se sabe que el feto está en riesgo, para afecciones que pueden pasar desapercibidas hasta la adultez, y
para el estado de portador de cualquier trastorno metabólico.
Indicaciones para el diagnóstico prenatal
Las indicaciones para el diagnóstico prenatal se listan en el cuadro e2-6. Algunos merecen un comentario.
Cuadro e2–6. Indicaciones para el diagnóstico prenatal
Indicaciones
Métodos
Edad materna avanzada, un padre portador
de una traslocación, hijo previo con aberración
cromosómica, retraso del crecimiento intrauterino
Citogenómica (amniocentesis, muestreo
de vellosidades coriónicas, plasma materno para
el DNA fetal)
Trastorno bioquímico (se sabe que uno o ambos
padres son portadores)
Ensayo de proteínas, diagnóstico de DNA
Anomalías congénitas (observadas en la detección
por ultrasonido)
Ultrasonido de resolución alta, citogenómica fetal
Detección de defectos del tubo neural y trisomía
Detección materna de múltiples marcadores, ultrasonido
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La mayoría de los estudios realizados para edad materna avanzada no detecta ninguna aberración
cromosómica. Sin embargo, siempre es apropiado destacar que el riesgo promedio de producir un hijo con
un defecto evidente al nacer, como una malformación física o algunos errores congénitos del metabolismo,
es cercano a 3%, y que el riesgo se incrementa con la edad de cualquiera de los padres. El simple examen
de los cromosomas reduce este riesgo en forma mínima. Por otro lado, salvo que alguna de las otras
indicaciones esté presente, es imposible someter a un embarazo a la “detección” de la mayoría de los
defectos del nacimiento (los defectos del tubo neural son una excepción).
Los individuos que contemplan tener un embarazo —en especial los judíos asquenazíes o de otras etnias
blancas— deben recibir la propuesta de detección para la mayoría de las mutaciones más usuales del
gen CFTR que causan fibrosis quística. Si se detecta que ambos miembros de la pareja son portadores, el
diagnóstico prenatal de un feto debería ser una opción para ellos.
Los factores que vuelven a algunas parejas, sin anomalías cromosómicas evidentes, susceptibles a episodios
reiterados de aneuploidía son inciertos, y se justifica recurrir a las pruebas prenatales de rutina cuando existe
el antecedente de defectos en un concepto.
El análisis citogenómico del feto suministrará información relacionada con los cromosomas sexuales.
Algunas parejas no desean conocer de forma anticipada el sexo de sus hijos, y la persona que transmite los
resultados a la pareja siempre debe tener presente este detalle. En el otro extremo, algunas parejas sólo
desean conocer el sexo del feto y un plan para terminar el embarazo si se detecta el sexo no deseado. Pocos
centros de Estados Unidos consideran que la selección del sexo constituya una indicación apropiada para el
diagnóstico prenatal.
En tanto que la determinación del cariotipo fue adecuada para detectar trisomías así como reordenamientos
y deleciones/duplicaciones de extensas regiones de los cromosomas, el análisis de microordenamientos del
genoma fetal abrió la oportunidad de detectar no sólo estas grandes aberraciones, sino también deleciones
y duplicaciones mucho más sutiles. Esta sensibilidad incrementada se equilibra de alguna manera con la
incapacidad actual para comprender el significado real de estas aberraciones.
El nivel de fetoproteína α en el suero materno cambia con la edad gestacional, con el estado médico de la
madre, y con las anomalías del feto. Si los primeros dos factores pueden controlarse, es posible emplear
este ensayo para proporcionar información sobre el feto. Los niveles se expresan como múltiplos del valor
mediano de una edad gestacional particular. Niveles más altos que los normales se relacionan con defectos
del tubo neural abierto (las afecciones por las cuales se desarrolló la prueba), muerte fetal reciente o
inminente, gastrosquisis, y enfermedad renal fetal. Los niveles extremadamente altos son muy específicos
de anomalías fetales —tres veces el valor mediano aumenta 20 veces el riesgo de meningomielocele o
anencefalia. Los niveles bajos de fetoproteína α en el suero materno se vinculan con trisomía fetal, en
especial síndrome de Down; la explicación de este vínculo se desconoce. La adición de otros analitos en
el suero materno —gonadotropina coriónica humana (hCG), estriol libre (uE3), e inhibina dimérica A— al
ensayo de fetoproteína alfa (para producir la “detección de múltiples marcadores”) aumenta varias veces
la capacidad para detectar un feto con trisomías 21 y 18. La medición en el primer trimestre de proteína
plasmática A en el suero del embarazo y la traslucidez del cuello fetal por ultrasonido —seguido de la
detección triple de rutina del segundo trimestre— mejora la tasa de detección del síndrome de Down en
alrededor de 85%, al tiempo que reduce los resultados falsos positivos a cerca de 1%. Un resultado positivo
en alguno de estos protocolos de detección de trisomía debe ir seguido del ofrecimiento de la amniocentesis
de la mujer para confirmar el diagnóstico.
La capacidad para detectar y secuenciar el DNA fetal circulante en el plasma materno ha abierto nuevas
perspectivas al diagnóstico prenatal. Las trisomías pueden detectarse con alta sensibilidad y especificidad,
incluso en casos de mosaico. Además, son posibles de secuenciar grandes porciones del genoma fetal,
con inclusión de la mayoría de las regiones codificantes. Esto permitirá cada vez más la detección de muchos
trastornos en el feto, incluido el estado de portador y las predisposiciones a trastornos que podrían no ser
evidentes hasta la etapa adulta.
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NEOPLASIAS: CITOGENÓMICA Y ANÁLISIS DE DNA
Estudios de cromosomas y ácidos nucleicos apoyan la hipótesis que emitió Boveri en 1914 respecto de que
un cambio en el material genético a nivel celular es lo que causa el cáncer. Tres clases de genes pueden
afectarse en la transformación neoplásica.
Los oncogenes surgen de genes normales preexistentes (protooncogenes) que han sido alterados por
factores virales y extravirales. Como resultado, las células sintetizan ya sea proteínas normales en cantidades
inapropiadas o proteínas aberrantes en estructura y función. Muchas de tales proteínas son factores de
crecimiento celular o receptores de factores de crecimiento. La consecuencia neta de la activación oncogénica
es la división celular desregulada. Las mutaciones que activan oncogenes casi siempre se originan en células
somáticas y no suelen heredarse. Aunque es más probable que algunos oncogenes se activen en ciertos
tumores, en general las mismas mutaciones pueden encontrarse en neoplasias que se originan en diferentes
células y tejidos.
Los genes supresores de tumores pueden verse como la antítesis de los oncogenes. Su función normal
es suprimir la transformación; se requiere la mutación de ambos alelos para obstruir esta importante
función. El primer alelo mutante de cualquier gen supresor tumoral puede originarse de manera espontánea
o puede heredarse; la mutación del otro alelo (el “segundo golpe”) casi siempre se produce de forma
espontánea, pero por cualquiera de una serie de mecanismos moleculares. Estos genes muestran mucha
mayor especificidad tumoral que los oncogenes; sin embargo, aunque algunas mutaciones específicas son
necesarias para que ciertos tumores se originen, la pérdida de la función supresora tumoral sola es suficiente.
Con toda claridad, una persona que hereda una copia de un gen supresor tumoral mutante se halla en un
riesgo mayor de que en alguna célula susceptible, en algunos momentos de la vida, la función de dicho gen
se pierda. Esta susceptibilidad se hereda como un rasgo autosómico dominante. Por ejemplo, la mutación
en un alelo del locus p53 resulta en el síndrome de Li-Fraumeni (151623), en el cual la susceptibilidad a los
sarcomas y otros tumores antes de la edad de 45 años se presenta en varones y mujeres de generaciones
sucesivas. Las mutaciones heredadas en este locus también incrementan el riesgo de que se desarrolle un
segundo tumor después de una radioterapia o quimioterapia para el primer tumor, lo que sugiere que el
tratamiento inicial puede inducir un “segundo golpe” en el locus p53 de otro tejido. Sin embargo, heredar
una mutación p53 no asegura que se desarrollará un cáncer a una edad temprana. Se necesita aprender
mucho más acerca de la patogenia de las neoplasias antes de que la asesoría genética a las familias con
una predisposición molecular al cáncer se esclarezca. El BRCA1, un gen que predispone a las mujeres a los
cánceres de mama y ovario, es otro ejemplo de un gen supresor tumoral. Las mujeres que heredan un alelo
mutante de BRCA1 tienen, en promedio, un 60-80% de riesgo de por vida de desarrollar cáncer de mama, y
la edad promedio de la detección tumoral es en la quinta década. Su riesgo de desarrollar cáncer de ovario
es de 34-45%. Para mujeres y varones con ciertas mutaciones en BRCA1, los riesgos de cáncer de colon y
páncreas se incrementan varias veces por encima del de la población general.
En casos seleccionados, el DNA de un paciente puede analizarse por la presencia de un gen mutado y de este
modo puede valorarse el riesgo de un individuo para desarrollar un tumor. Son ejemplos el retinoblastoma
(189200), ciertas formas de tumor de Wilms (194070), cáncer de mama (114489), y cáncer de colon familiar
(114500). Para ilustrar en qué medida la metodología dejó de ser invasiva y adquirió mayor sensibilidad, es
posible analizar heces para rastrear la presencia de mutaciones en genes supresores de tumor que pueden
indicar la presencia de un adenocarcinoma del colon que pasó desapercibido durante el estudio clínico. El
análisis —que todavía no es de uso general— depende de la capacidad de la PCR para amplificar cantidades
diminutas del DNA mutante presente en las células epiteliales desprendidas del tumor.
Una tercera clase de genes que predisponen a las enfermedades malignas es la de los llamados genes
mutadores. De manera habitual, los genes mutadores reparan el daño al DNA que se produce a causa
de agresiones ambientales como la exposición a carcinógenos y la radiación ultravioleta. Cuando un gen
mutador se muta, el DNA dañado se acumula y termina por afectar los oncogenes y los genes supresores
de tumor, lo que aumenta la probabilidad de que surja un cáncer. El cáncer de colon no poliposo hereditario
(HNPCC) es un síndrome familiar debido a mutaciones en uno u otro de los cinco genes mutadores
identificados hasta ahora (MSH2 y MLH1 son la causa más frecuente del HNPCC).
Este trabajo excitante sobre la naturaleza molecular de la oncogénesis estuvo precedido por años de estudio
de la citogenética de los tumores. El primer descubrimiento importante fue el del “cromosoma Philadelphia”,
un cromosoma del grupo G aparentemente acortado en muchos linfocitos de pacientes con leucemia
mielógena crónica. Al final, se demostró que esto era el resultado de una traslocación entre el brazo largo
del cromosoma 22 y el brazo largo del cromosoma 9. Esto lleva al reconocimiento de que el oncogén Abelson
(cromosoma 9) muestra una expresión altísima debido a la yuxtaposición de la región BCR del cromosoma 9.
De manera adicional, hace poco se aisló el gen supresor tumoral del retinoblastoma debido a que un pequeño
número de pacientes con este tumor tiene una deleción constitucional del cromosoma 13 donde se ubica este
gen. Se ha encontrado que otras aberraciones cromosómicas son muy características —o incluso específicas—
de ciertos tumores (cuadro e2-7). Por tanto, la detección de una de estas aberraciones citogenéticas puede
resultar de utilidad en el diagnóstico.
Cuadro e2–7. Aberraciones cromosómicas relacionadas con tumores sólidos representativos
Tumor
Aberración cromosómica
Meningioma
del(22)(q11)1
Neuroblastoma
del(1)(p36), del(11)(q23)
Carcinoma de célula renal
del(3)(p14.2-p25) o traslocación de esta región
Retinoblastoma, osteosarcoma
del(13)(q14.1) o traslocación de esta región
Carcinoma pulmonar de célula pequeña
del(3)(p14-p23)
Tumor de Wilms
del(11)(p15)
Significado de la nomenclatura, “una deleción en la banda q11 del cromosoma 22”.
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Las enfermedades malignas hematológicas son susceptibles de estudio debido a la relativa facilidad de
acceder a las células tumorales para análisis citogenómico. Estas enfermedades malignas guardan relación
con más de 100 reordenamientos genómicos específicos, en primer lugar traslocaciones. La mayor parte de
tales reordenamientos se restringe a tipos de cáncer específicos (cuadro e2-8), y los restantes se producen
en muchos cánceres.
Cuadro e2–8. Aberraciones cromosómicas de enfermedades malignas hematológicas representativas
Tumor
Aberración cromosómica
Leucemia
Aguda mieloblástica
t(8;21)(q22;q11)1
Aguda promielocítica
t(15;17)(q22;q11-q12)
Aguda monocítica
t(10;11)(p15-p11;q23)
Crónica mielógena
t(9;22)(q34;q11)
Linfomas
de Burkitt
t(8;14)(q24.1;q32.3)
de célula B
t(1;14)(q42;q43)
de célula T
inv, del, y t de 1p13-p12
Premalignidad
Policitemia verdadera
Del(20)(q11)
Significado de la nomenclatura, “una traslocación con la unión en la banda q22 del cromosoma 8 y q11 del cromosoma 21”.
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En las leucemias, la aberración cromosómica es la base de una de las subclasificaciones de la enfermedad.
Cuando la información citogenómica se combina con la clasificación histológica, es posible definir subgrupos
de pacientes en quienes la respuesta al tratamiento, el curso clínico y el pronóstico son predecibles. Si
en el momento del diagnóstico no hay cambios cromosómicos en las células de la médula ósea, el tiempo
de sobrevida es más largo que si alguna o todas las células de la médula ósea tienen características
citogenómicas anormales. A medida que se producen cambios cromosómicos secundarios, la leucemia se
vuelve más agresiva, a menudo porque adquiere resistencia a los fármacos y una probabilidad reducida
de remisión completa o prolongada. El cambio cromosómico menos ominoso es la alteración numérica sin
anomalías morfológicas.
Hay menos información citogenómica disponible de los linfomas y los trastornos hematológicos premalignos
que de la leucemia. En la enfermedad de Hodgkin, la baja producción de células en división y el número
escaso de clones aneuploides claros han limitado los estudios, de manera que están disponibles análisis
citogenómicos completos para muchos menos pacientes con enfermedad de Hodgkin que para ningún
otro tipo de linfoma. En la enfermedad de Hodgkin, el número cromosómico modal tiende a ser triploide
o tetraploide. Alrededor de un tercio de las muestras tiene un cromosoma 14q+. En linfomas no de
Hodgkin, las anomalías citogenómicas se producen en 95% de los casos. En estos momentos, los hallazgos
citogenómicos se están correlacionando con las características inmunitarias e histológicas y con el pronóstico.
En el linfoma de Burkitt, un tumor sólido que se origina en las células B, 90% de los pacientes presenta una
traslocación entre el brazo largo del cromosoma 8 y el brazo largo del cromosoma 14, con sitios de roturas
cromosómicas en o cerca de los loci de inmunoglobulinas y oncogenes.
La inestabilidad de los cromosomas también predispone al desarrollo de algunas enfermedades malignas.
En ciertas enfermedades autosómicas recesivas como la ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom y la
anemia de Fanconi, las células muestran una tendencia a la inestabilidad genética, es decir, a la rotura
y reordenamiento cromosómicos in vitro. Estas enfermedades se acompañan de una alta incidencia de
neoplasias, en particular leucemias y linfomas.
Algunas aberraciones cromosómicas, mejor conocidas por sus efectos en el fenotipo, también predisponen a
tumores. Por ejemplo, los pacientes con síndrome de Down (trisomía 21) tienen un incremento del riesgo de
leucemia de la infancia de 20 veces, los varones 47,XXY (síndrome de Klinefelter) tienen un incremento del
riesgo de cáncer de mama de 30 veces, y los individuos XY con fenotipo femenino tienen un riesgo mucho
más alto de desarrollar cáncer ovárico, de manera particular un gonadoblastoma.
Las indicaciones para el análisis citogenómico de las neoplasias continúa en evolución. No todos los tumores
requieren estudio. Sin embargo, en casos de tumores de tipo inespecífico (en especial leucemias y linfomas),
con una historia familiar marcada de neoplasias tempranas, o de ciertos tumores vinculados con potenciales
defectos cromosómicos generalizados (presentes en células que no son neoplásicas), el análisis citogenómico
debe tomarse en cuenta con firmeza.
Cada vez más, las mutaciones genéticas específicas que están presentes en el tejido tumoral de una persona
se utilizan no sólo para el pronóstico, sino también para guiar el tratamiento. Entre muchos ejemplos se
incluyen las mutaciones en BRAF en el melanoma, la expresión de HER-2/neu en el cáncer de mama, y la
mutación de EGFR en el cáncer pulmonar de células no pequeñas.
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