Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV

Sarcoma de Kaposi en
pacientes con HIV
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
CARRERA DE POSTGRADO
EN DERMATOLOGÍA
ROSARIO, SANTA FE, ARGENTINA
JUNIO DE 2010
Autor: Dr. Diego Martín Maniscotti
Tutor: Dr. Anibal Maciá
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Índice
Página
 Objetivos………………………………………………………………………..3
 Introducción…………………………………………………………………….4
 Clasificación de Sarcoma de Kaposi
o Sarcoma de Kaposi Clásico……………………………………………..6
o Sarcoma de Kaposi Africano o Endémico……………………………..7
o Sarcoma de Kaposi en pacientes con Inmunocompromiso o
Iatrógenico…………………………………………………………………9
o Sarcoma de Kaposi asociado a Sida o Epidémico……………………..10
 Sarcoma de Kaposi asociado a Sida o Epidémico
o Epidemiología……………………………………………………….....10
o Etiopatogenia…………………………………………………………..14
o Clínica………………………………………………………………….21
o Histología……………………………………………………………....25
o Tratamiento…………………………………………………………….27
 Conclusión……………………………………………………………….…….37
 Bibliografía…………………………………………………………………….39
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Objetivos
El interés que motivó a escribir esta monografía sobre el tema Sarcoma de Kaposi
(SK) en pacientes HIV surge debido a la gran cantidad de interconsultas clínicas de
pacientes internados o ambulatorios con Sarcoma de Kaposi y HIV en el Servicio de
Dermatología del Hospital Intendente Carrasco. Las mismas proceden de diferentes
Servicios del hospital y, en varias oportunidades, desde el Servicio de Dermatología
surgen también dado la complejidad de la enfermedad y fundamentalmente debido al rol
del dermatólogo como parte de un equipo multidisciplinario.
Dichas interconsultas fueron las disparadoras en la motivación a estudiar el tema en
profundidad y actualizar el enfoque clínico, epidemiológico, fisiopatogénico y
terapéutico de la enfermedad.
Son varios los objetivos que intentan buscar una visión clínica de la enfermedad
desde la óptica dermatológica. El presente escrito va a apuntar específicamente a:
 Conocer el origen epidemiológico de la asociación Sarcoma de Kaposi y
HIV.
 Reconocer la clínica que presenta la asociación de ambas enfermedades.
 Actualizar la mirada sobre el tratamiento.
No serán objeto del mismo el abordaje de la clínica ni el tratamiento del HIV en
forma independiente del Sarcoma de Kaposi.
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Introducción
En 1872 el dermatólogo Moritz Kaposi, de origen austrohúngaro, describió
neoplasias cutáneas y extracutáneas. Dichas lesiones crónicas aparecían diseminadas,
generalmente en miembros inferiores, y se caracterizaban por su crecimiento lento y su
evolución a través de tres estadios: macular, papular y noduloso verrucoso, afectando
fundamentalmente a individuos de edad avanzada. (9) Al principio esta enfermedad
recibió el nombre de “Idiopathisches Multiplex Pigmentsarkom Der Haut”
(Pigmentaciones Múltiples Idiopáticas de la piel) o “Sarcoma Pigmentado Idiopático
Múltiple.” (3) (6) (7)
Luego Köbner fue el primer dermatólogo que sugirió la denominación “Sarcoma de
Kaposi” para referirse a dicha enfermedad que en la actualidad se conoce como
“Sarcoma de Kaposi Clásico.”(8)
En la década de 1950 se describieron casos de Sarcomas Endémicos en niños de
raza negra que habitaban en el continente africano, especialmente los de la tribu
bantúes, los cuales se encuentran en la región subsahariana y principalmente en la
República del Congo. (8) Estos niños comenzaban con adenopatías cervicales gruesas
que precedían a la dermatosis, además presentaban afecciones oculares y de glándulas
salivales, conformando un verdadero Mikulicz. (Sarcoma de Kaposi Endémico).
(3)(6)(7)(8)
En la década del 60 se observa una mayor incidencia de Sarcoma de Kaposi entre
los pacientes trasplantados renales, así como en aquellos que recibían terapia
inmunosupresora. (Sarcoma por inmunocompromiso)
El Sarcoma de Kaposi carecía de interés dentro de la comunidad médica en general,
hasta que en el año 1981 se comunicó el primer caso de neumonía por Pneumocystis
Carinii en un paciente homosexual. Hasta ese momento esta bacteria era muy poco
frecuente salvo en sujetos con inmunosupresión. Casi simultáneamente se publicaron
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
varios casos de Sarcoma de Kaposi en pacientes jóvenes homosexuales y, a partir de
allí, los acontecimientos se sucedieron vertiginosamente. Ambas eran enfermedades
raras que aparecían sólo en sujetos inmunodeprimidos, es decir, sin capacidad para
defenderse de las infecciones y de algunos tumores. En pocos meses se describieron
casos similares en otros países occidentales, fundamentalmente europeos, y cundió la
alarma. Entonces se reconoció que su diseminación epidémica entre hombres
homosexuales jóvenes era una característica
distintiva de la nueva enfermedad
conocida como SIDA, recibiendo el nombre de “Sarcoma Kaposi Epidémico”. (6) (7)
Sin embargo, el primer caso conocido del virus VIH en África se remonta al año
1959, cuando durante el análisis de sangre y de tejido linfático almacenado en un
individuo del Congo se detectó el virus. (10)
El Sarcoma de Kaposi presenta cuatro variantes clínicas bien definidas: clásico,
endémico, epidémico, iatrogénico y asociado a sida. Si bien las formas clínicas son
diferentes entre sí, las características fenotípicas de los elementos vasculares
proliferativos son muy uniformes en todas ellas. (6) El descubrimiento de un nuevo
herpes virus humano 8 (HHV-8), en todas las variantes clínicas del Sarcoma de Kaposi,
junto con la identificación de una respuesta inmune humoral contra este agente
infeccioso, han aportado nuevas evidencias sobre la etiología infecciosa de la
enfermedad. (6)(7)(9) Luego, se identificaron varios mecanismos moleculares
relacionados con la manera en que el herpes virus humano 8 inicia y mantiene el
crecimiento y la proliferación de las células del Sarcoma de Kaposi. No obstante, aún se
debe determinar si el herpes virus humano 8 es el único agente etiológico y cuál es la
manera en que, los factores genéticos, sociales, inmunológicos y endócrinos influyen
sobre la patogenia y la evolución de esta enfermedad. (6)(7)(9)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Clasificación de Sarcoma de Kaposi
Existen diferentes variantes del Sarcoma de Kaposi, según: Karen Antman, M.D y
Yuan Chang, M.D.: (Kaposi´s Sarcoma N Eng J Med vol.342:1027-1038, April, 2000)
Variante
Clásico
Africano o Endémico
Inmunosuprimidos
Transplantados
Epidémico o asociado
al SIDA
Grupo de riesgo
Varones mayores del este
europeo o mediterráneas
Niños y adultos africanos
Receptores trasplantes
Supervivencia media
Años o décadas
Afectados por HIV homo
o bisexuales
Semanas o meses
Meses o años
Meses o años
Sarcoma de Kaposi Clásico
La afectación del Sarcoma de Kaposi Clásico afecta predominantemente a pacientes
mayores de 65 años, con una relación hombre/mujer 15:1. (3)
Debido a que existe una mayor preponderancia en varias poblaciones judías
(askenazis), y mediterráneas, se sugiere que los factores genéticos desempeñan un papel
esencial en la patogenia de la misma, si bien, todavía no se ha podido identificar un
marcador del antígeno leucocitario humano (HLA) que defina la enfermedad. (6) (7) (9)
El comienzo de esta patología se da generalmente en forma de máculas de color rojo
azuladas, únicas o múltiples y del tamaño de una lenteja. La clínica indica que con
mayor frecuencia están ubicadas a nivel distal de las extremidades inferiores. La
progresión de estas lesiones es de forma lenta y pueden unirse para formar grandes
placas, luego nódulos y hasta tumoraciones verrugosas. (6)(7) (9)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
En el comienzo de la enfermedad el compromiso es unilateral, luego se transforma
en bilateral y, más tarde, en un patrón diseminado multicéntrico centrípeto. A medida
que las lesiones avanzan adquieren un color marrón, y pueden presentar una superficie
verrugosa e hiperqueratósica. (6)(7)(9) En casos graves existen placas o tumores
erosionados y ulcerados que comprometen los pies, las manos e incluso toda una
extremidad. Las lesiones angiomatosas inicialmente son blandas y esponjosas al tacto,
en cambio, los tumores que son más antiguos son de una consistencia firme. En el tejido
aledaño suele presentarse edema al inicio, en particular en las extremidades inferiores.
Con el tiempo las lesiones pueden
infiltrarse, originando fibrosis y considerables
molestias. (6)(7) Puede afectar diversas mucosas con predilección en cavidad oral y
dentro del tracto gastrointestinal. Las lesiones gastrointestinales generalmente son
asintomáticas por lo cual, solo se descubren en las autopsias de las personas fallecidas.
Los estudios que se realizan para la afección gastrointestinal son gastroscopías,
radiografías y prueba de sangre oculta en materia fecal, con una sensibilidad del 90%
sumando los distintos métodos.
El desarrollo del Sarcoma de Kaposi suele ser benigno, presentando una evolución
lenta, de tres a ocho años y, en raras ocasiones, puede evolucionar en forma rápida con
compromiso de pulmones, bazo, hígado, glándulas adrenales, conjuntivas, corazón y
aparato gastrointestinal. En raras ocasiones compromete cerebro y nervios periféricos.
(6) La muerte de los pacientes con este tipo de Sarcoma generalmente no ocurre por la
propia patología sino por otra afección. (6)
Sarcoma de Kaposi Africano o Endémico
El Sarcoma de Kaposi Africano o Endémico se presenta en forma frecuente en
individuos de raza negra en la zona subsahariana de África. Hace alrededor de 70 años
el 9% de todas las neoplasias malignas en estos individuos eran provocadas por esta
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
patología. Con el incremento del sida este tumor representa en África el 49% de los
tumores en los varones y el 18% de los mismos en mujeres. (7) (3)
Se presenta con mayor frecuencia en hombres que mujeres (3/1) y prevalece en
niños sobre adultos (18/1). La edad media de comienzo es de 36 años en las mujeres y
48 en los varones. La evolución de esta enfermedad es más rápida y se generaliza en
forma más temprana en las mujeres en comparación con los hombres. La evolución
fulminante se observa más frecuentemente en niños, en los que se manifiesta con
diseminación rápida hacia vísceras.
De acuerdo a las características clínicas y anatomopatológicas el Sarcoma de
Kaposi Africano o Endémico se clasifica en cuatro subvariantes: nodular, florido,
invasor y linfadenopático. (6)(7)
El Sarcoma nodular es el más parecido al Sarcoma de Kaposi Clásico presentando
una evolución bastante benigna, con un tiempo de evolución de cinco a ocho años.
(6)(7)
Las variantes florida e invasora tienen un comportamiento más agresivo pudiendo
extenderse en profundidad hacia la dermis, hipodermis, músculos y huesos. (6)(7)
En el caso del Sarcoma linfadenopático predomina en adultos jóvenes y niños. En
estos últimos, tiene una relación varón y mujer 1:1 cuando son menores de 10 años y
se confunde fácilmente con linfomas. Clínicamente se caracteriza por afección de los
ganglios linfáticos, siendo típica la localización en los párpados y conjuntivas con
masas hemorrágicas, así como también en las glándulas lagrimales, parótidas y
submandibulares, que pueden recordar al Síndrome de Mikulitz. (8) Las lesiones óseas
son raras. Es muy agresivo y fatal, con una supervivencia de 2 años después del
diagnóstico. Hay menor compromiso de piel y mucosas, y en el 90 % de los casos hay
una afección intestinal asintomática. (3)(6)(7)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Sarcoma de Kaposi en pacientes con Inmunocompromiso o Iatrogénico
Esta variante de Sarcoma de Kaposi se manifiesta con alta frecuencia en pacientes
postransplantados. También se han comunicado casos en individuos tratados en forma
crónica con drogas inmunosupresoras debido a enfermedades autoinmunes y, en forma
esporádica, en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia citotóxica. (3)(6)
Los hombres tienen una relación 3:1 con respecto a las mujeres.
En los pacientes que han recibido tratamiento inmunosupresor el riesgo de
desarrollar Sarcoma de Kaposi varía de acuerdo a la droga utilizada. Pacientes
medicados con ciclosporina han tenido un riesgo 4 veces mayor de padecer Sarcoma de
Kaposi que quienes han sido tratados con corticoides y azatioprina, y el establecimiento
de la enfermedad ocurre en forma más temprana. (6)(9)
La suspensión o reducción de las drogas inmunosupresoras pueden lograr una
regresión completa de las lesiones y, por el contrario, un aumento en la dosis puede
desencadenar una progresión tumoral rápida. (6)
La clínica en esta variante del Sarcoma de Kaposi es muy parecida a la forma
clásica aunque con algunas diferencias. Es un tumor más agresivo, ya que afecta los
ganglios linfáticos y vísceras. El sitio inicial de presentación es muy variable. Las
lesiones en mucosas son más frecuentes y, en algunos casos, se manifiesta sin
afectación cutánea. (6)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Sarcoma de Kaposi asociado a Sida o Epidémico
Epidemiología
Diferentes reportes no consideran al Sarcoma de Kaposi como un verdadero
sarcoma debido a que no es una neoplasia maligna, es decir, con capacidad de matar por
destrucción local o metástasis, sino que es una afección proliferativa de origen vascular
con manifestaciones cutáneas y/o viscerales frecuentes.(4)
Antes de que se descubriera el sida el Sarcoma de Kaposi era una neoplasia de
baja frecuencia, como dijimos anteriormente en su forma clásica se observaba
principalmente en países mediterráneos y, en la forma endémica, en la zona
subsahariana de África. (4)
El inicio de la epidemia del sida a principios de los 80 fue acompañado por un
dramático incremento en la incidencia de esta neoplasia, denominándose Sarcoma de
Kaposi Epidémico (3) y se la incorporó al grupo de neoplasias indicadoras de sida como
linfomas no Hodkinianos. (18)
En Europa entre los años 1988 a 1997 los registros de Sarcoma de Kaposi en
pacientes HIV mostraban una incidencia global de aproximadamente un 10%. El
porcentaje más alto fue en el año 1988 el cual fue de 13.6% luego fue disminuyendo al
7% en el año 1997 y continuó descendiendo hasta un 6,5% en el año1999. (21)
La incidencia del Sarcoma de Kaposi se incrementa a un
40% cuando se
consideran únicamente a hombres homosexuales y bisexuales con HIV. (18) (20) En el
año 2000 bajó al 3,9% en la población HIV general y en los pacientes HIV
homosexuales y bisexuales descendió hasta un 21%; en el año 2006 continuó en baja.
(21)
EuroSIDA es uno de los mayores observadores en estudios de cohortes de pacientes
con HIV, incluye a los pacientes de toda Europa y los diferencia en distintos grupos,
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
según el modo de contagio de la enfermedad. Las primeras estadísticas de la EuroSIDA
(20) referentes a pacientes HIV vuelcan un riesgo de desarrollar Sarcoma de Kaposi
20.000 veces mayor en pacientes HIV respecto a la población en general, y 70 veces
superior al de otras poblaciones de pacientes inmunodeprimidos.(18-20) Otros estudios
de la EuroSIDA mostraron que la incidencia de Sarcoma de Kaposi en pacientes HIV en
la época pre-HAART (Terapia Antirretroviral de alta eficacia) era 30/1000 significando
que, por cada mil pacientes HIV, 30 presentaban Sarcoma de Kaposi. Dicha relación
disminuyó con la aparición del tratamiento HAART a 24,7/1000 en el año 1994. La
relación del Sarcoma de Kaposi ha disminuido en aproximadamente un 80% de los
valores iniciales en el año 1997, con una relación de 4,7/1000 pacientes, y en el año
2009 a 0,3/1000 pacientes. (19) (20)
La incidencia del Sarcoma de Kaposi en la actualidad es inferior al 10% de la
incidencia registrada en 1994.
Los resultados del estudio realizado por EuroSIDA son muy contundentes y han
observado la disminución de la incidencia del Sarcoma de Kaposi como consecuencia
de la recuperación del sistema inmune y el aumento de los CD4 luego del tratamiento
antirretroviral de alta eficacia. Este hallazgo sugiere claramente que el factor principal
asociado con la susceptibilidad a Sarcoma de Kaposi es el grado de inmunodeficiencia.
(20) La disminución de la incidencia del Sarcoma de Kaposi como enfermedad
indicativa de sida desde el año 1997 se debe principalmente a la terapia HAART. (20)
Desde el inicio de la epidemia del sida, el hecho de que la incidencia de esta
neoplasia siempre haya sido mayor en el grupo de la población de homosexuales y
bisexuales ha sugerido que un agente infeccioso podría estar involucrado en su
desarrollo. (4) (18)
En el año 1994 Chang y More identificaron por PCR secuencias de ADN de un
nuevo virus de la familia herpes, estas fueron halladas en las muestras de tejido cutáneo
del Sarcoma de Kaposi y se denominó virus herpes tipo 8 (HHV-8). (3) (4) (18) A
partir de este descubrimiento numerosos estudios encontraron una correlación entre esta
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
infección y el Sarcoma de Kaposi en todas sus formas clínicas (4) (18). Las evidencias
que hay respecto al virus del herpes 8 parecen indicar que la infección esta restringida a
los humanos, y que dicha transmisión se produce principalmente por contacto sexual ya
que se han identificado algunas conductas de riesgo que favorecen su transmisión.
(3)(4)(18)
Desde su descubrimiento en 1994, se estudia la seroprevalencia del HHV-8 en los
HIV, y en los pacientes HIV que presentan Sarcoma de Kaposi. En estos últimos,
diferentes estudios han encontrado una seroprevalencia que oscilaba entre el 90% y el
95%, y se sospecha que en HIV con Sarcoma de Kaposi puede aproximarse al 100%.
(18)(4)(3). En los infectados homosexuales pero sin Sarcoma de Kaposi la
seroprevalencia del HHV-8 disminuía hasta el 30-35%, mientras que, en los infectados
HIV (no homosexuales), ya sea mujeres, hemofílicos o adictos a drogas endovenosas la
seroprevalencia no superaba el 10% de los mismos. (19)(4)
Hay que tener en cuenta la zona donde se ha realizado el estudio, ya que existe
variabilidad en la seroprevalencia según el área geográfica involucrada. (4) Utilizando
diversos análisis serológicos, muchos estudios han encontrado que la prevalencia de
infección por HHV-8 es muy variable, desde aproximadamente el 1-3% de los donantes
de sangre en América del Norte, a más de 70% en las regiones de África, donde el
VHH-8 es endémico. (18)
En países desarrollados, por lo general la seroprevalencia en niños es inexistente,
y, en los adolescentes, muy baja. Este hecho refuerza la hipótesis de que el mecanismo
de transmisión del virus es por vía sexual. (4) (18)
En estudios realizados en países subdesarrollados se ha visto que la incidencia en
niños es más elevada, por lo que se sospecha que la forma de contagio puede ser
horizontal, por la lactancia materna (4) y, en menor medida, por vía vertical. Otras
formas de contagio sospechadas son por secreciones salivales, y transfusiones
sanguíneas. (4) (3)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
También se ha demostrado que la seroprevalencia de HHV-8 es mayor entre los
miembros de la familia de las personas con seropositividad para el HHV-8.
En las
regiones donde el virus es endémico, hay concordancia familiar en la seropositividad
entre madre e hijos y hermanos, esta seropositividad es inusual antes de los 5años. En
conjunto, estos estudios han sugerido que la transmisión vertical o parenteral de HHV-8
es rara e ineficaz. Sin embargo, la alta prevalencia de HHV-8 en los niños en la mayoría
de las regiones endémicas desacredita al contacto sexual como el modo predominante
de transmisión. (18) (4).
Durante 10 años se realizaron estudios sobre el riesgo de desarrollar Sarcoma de
Kaposi en los pacientes HIV infectados por el HHV-8, y se determinó, que el riesgo era
de alrededor del 50%. (22) También, como resultado se observó que los títulos de
anticuerpos para HHV-8 eran un factor preeditor en el desarrollo de la neoplasia (23).
Se han realizado diferentes investigaciones en homosexuales para evaluar los
distintos factores de riesgo en la transmisión del virus herpes 8. Se halló como dato
positivo una relación directa entre probabilidad de infección del HHV-8 y número de
parejas sexuales previas a contraer la infección por el HIV. También se relacionaron a
determinadas prácticas sexuales como el sexo oral y anal receptivo, sin el uso del
preservativo, como favorecedoras de dicha transmisión. Otros de los factores que
aumentaron el riesgo de contagio fueron pacientes con antecedentes de enfermedad de
transmisión sexual previa y un nivel bajo de CD4. (18) (4) (3)
Luego del análisis de distintos estudios de casos y controles, donde se evaluaron
cuales eran los factores de riesgo de padecer Sarcoma de Kaposi, se encontró que los
niveles de CD4 menores de 100 y la presencia de infección por el HHV-8 eran los
principales causantes. (3)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Etiopatogenia
En el desarrollo del Sarcoma de Kaposi en el paciente con VIH se han distinguido
dos tipos de promotores, por un lado un agente viral y por el otro la intervención de
citoquinas
proinflamatorias
y
desde
hace
tiempo,
distintas
observaciones
epidemiológicas han hecho pensar, en la participación de un agente de transmisión
sexual, debido a que su presentación es prácticamente exclusiva en homosexuales
masculinos, y su incidencia ha disminuido al cambiar las prácticas sexuales por formas
más seguras. Por otra parte, cuando se presenta en mujeres, éstas en la inmensa mayoría
han tenido una pareja bisexual. (3) (4)
El Sarcoma de Kaposi se caracteriza por una hiperplasia proliferativa de células
mediada por citoquinas proinflamatorias, probablemente inducidas por el HHV-8, y por
factores angiogénicos. (1) (3) (4) (5) La proteína TAT del VIH-1 actúa en sinergismo
con el bFGF (factor de crecimiento básico de fibroblastos) siendo éste un factor que
por un lado induce la angiogénesis y se expresa en abundancia en las lesiones de SK, y
por el otro favorece la formación de la lesión. (1)(3) (5) La proteína TAT aporta a las
células del SK una señal de adhesión, necesaria para el crecimiento celular en respuesta
a los señalados estímulos angiogénicos. (1) (5)
En las lesiones de SK se expresan en abundancia citoquinas proinflamatorias
fundamentales para inducir la producción y liberación de TNF (factor de necrosis
tumoral), VEGF: (factor de crecimiento del endotelio vascular), factor de crecimiento
básico de fibroblastos (bFGF) y para la expresión de receptores de integrinas. (3) (5)
Las integrinas se expresan también por las células endoteliales y las células fusiformes
de las lesiones, y se tiñen en conjunto con la TAT extracelular, lo que indica que estos
mecanismos operan in vivo. (1) (5) Figura 1
Autor: Diego Martín Maniscotti
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Etiopatogenia del Sarcoma de Kaposi
Figura 1: una hipótesis. HVH-8, herpervirus humano-8; HVSK, herpervirus asociado con el
Sarcoma de Kaposi; HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; CE, célula endotelial; FB,
fibroblasto; LC, linfocito; MC, monocito; IL, interleuquina; VEGF, factor de crecimiento del
endotelio vascular; FGF, factor de crecimiento derivado de las plaquetas; IFN, interferón; TNF,
factoral de necrosis tumoral.
Dermatología en medicina general (fitzpatrick), 6ta edición 2005, tomo 2, capitulo 104 pag. 1145-
53.
Todo esto ha aportado la base científica de la etiopatogenia lo cual es fundamental
para darle un abordaje terapéutico preciso. De esta forma se ha podido bloquear la
producción o la actividad de las citoquinas proinflamatorias, tales como la interleuquina
6 (IL-6), inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular, emplear agentes antiTAT o componentes que puedan bloquear la interacción entre bFGF y las integrinas,
Autor: Diego Martín Maniscotti
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
dando como resultado la disminución de lesiones tumorales de Sarcoma de Kaposi en
pacientes HIV. (3)(4)(5)
HERPES VIRUS HUMANO 8 (HVH-8) O HERPES VIRUS ASOCIADO AL
SARCOMA DE KAPOSI (HVSK)
En 1994 Chang et al. consideraron al virus herpes humano 8 como uno de los
agentes causantes del Sarcoma de Kaposi mediante un análisis de representación de las
diferencias (RDA) Éste es un procedimiento nuevo que consiste en (3)(4) la
amplificación selectiva de secuencias virales, y, la posterior fragmentación del ADN
con enzimas de restricción. Este método hace que el virus herpes 8 sea el primero en
ser demostrado por técnicas moleculares. Se lo clasifica como un herpes virus de la
familia Gammaherpesvirinae, del género Rhadinovirus. (3)(4)
In vitro, todos los herpes virus se replican en células linfoblastoides, pudiendo
producir alguno de ellos infección lítica en algunas células epitelioides y fibroblásticas.
(3)(4) Suelen ser específicos de células B o T y en los linfocitos la infección se produce
sin la producción de progenie infecciosa. En general producen infección latente en el
tejido linfoide. (2).
El HVH-8 está muy relacionado con el HVH-4 o virus de Eps-tein-Barr, otro
gammaherpesvirus y ambos virus infectan las células B, CD19 (+) y a las células
fusiformes, las cuales son específicas de las lesiones de SK. (3) (4)
El virus HVH-8 produciría también otro tipo de afecciones como el linfoma de
células B (linfoma primario de cavidades y linfoma primario de derrame), trastornos
linfoproliferativos de células B, un sub-tipo específico de la enfermedad de Castleman y
la Linfadenopatía Angioinmunoblástica con Disproteinemia (LAID), lo que sugiere,
que el SK podría ser parte de un grupo más importante de manifestaciones neoplásicas
debido a su vinculación con el virus del herpes 8. (2)(4)
Autor: Diego Martín Maniscotti
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
CARACTERÍSTICAS DEL GENOMA
El virus del herpes 8 está presente de forma predominantemente latente en las
células fusiformes de las lesiones del Sarcoma de Kaposi. Dicho virus se ha podido
cultivar a partir de una línea celular procedente de un linfoma primario de cavidades
(LPC), visualizándose las partículas del mismo al microscopio electrónico.(3) (4). El
genoma pudo ser secuenciado dos años después de su descubrimiento, habiéndose
identificado varios genes virales, con homología de secuencias de los genes celulares,
que codifican citoquinas y proteínas reguladoras del ciclo celular. Esta copia molecular
realizada durante su evolución hace que se considere a este virus capaz de influir sobre
el ciclo de división celular. (3) (4) El virus codifica proteínas homólogas a
oncoproteínas humanas, una ciclina viral que inhibe la proteína de retinoblastoma que
controla el paso de la fase G1 a S del crecimiento celular y una proteína similar a Bcl-2
que previene la apoptosis. (3) (5) Otras proteínas reguladoras por el virus herpes 8, son
una proteína G unida a receptor, un inhibidor de la apoptosis mediada vía FELICE un
inmunoreceptor activo y un inhibidor de vía de interferón. Todos ellos pueden alterar el
control de la proliferación celular. (1) (3) (4) (5) El herpes virus 8 codifica también una
interleuquina 6 y tres quimoquinas funcionales que pueden ser secretadas por las células
infectadas y afectan la replicación y la migración de las células no infectadas. (3) (4) (5)
Por último, otra proteína reguladora es la denominada LANA o (ORF73) , la cual es el
principal antígeno nuclear asociado a latencia y puede interaccionar con la proteína p53
e inhibir la actividad transcripcional mediada por la misma, y la actividad supresora
tumoral gobernada por el retinoblastoma y la proteína p53. (3)(4)(5) Figura 2
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Cuadro esquemático de las proteínas del HHV-8 que interactúan con las vías de supresión
tumoral mediadas por la proteína del retinoblastoma y la p53.
Figura 2
KarenAntman,M.D.,Yuan Chang,M.D.:Kaposi´s Sarcoma
N Eng J Med vol.342:1027-1038,April,2000
El genoma es muy estable, habiéndose detectado tan sólo una variación de un 1,5%,
pero ha permitido clasificar los virus en cuatro subtipos: I, II, III y IV y, a su vez en
varios subgrupos: A, B, C, D y E en base a la alta variación del gen que codifica la
glicoproteína K1. La mayoría de las cepas analizadas en el mundo pertenecen a los
subtipos IA y IIC. (1)(24)
En la etiopatogenia del SK se estudia el papel que juegan diversos antígenos del
HHV - 8 y del HIV-1. Estos antígenos son el ORF’s (orphan reading frame): ORF50 y
el ORF57 quienes participan en la regulación de la replicación viral. El ORF50 codifica
por un activador temprano de la transcripción, que interacciona de forma sinérgica con
TAT, induciendo un aumento de 10 veces de la transactivación de la LTR del VIH-1. El
ORF57 actuaría como un regulador post-transcripcional. De esta forma, ORF57 podría
modular la actividad del ORF50 y este último podría inducir la actividad biológica de
pequeñas cantidades TAT (1) (5)(24)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
ESTUDIOS SEROLÓGICOS
Las distintas técnicas utilizadas para la determinación de anticuerpos son la
inmunofluorescencia, Western Blot y ELISA. Los antígenos latentes estudiados en
forma indirecta son LANA, antígenos líticos 40kDa, VP19 y VP23 y células completas
La mayoría de las técnicas serológicas para la determinación de anticuerpos frente al
Virus del Sarcoma de Kaposi se basan en reacciones antígeno-anticuerpo sobre células
infectadas. (4) (24)
Las distintas pruebas serológicas proporcionan resultados que, aún cuando pueden
variar en cuanto a la estimación de la seroprevalencia, coinciden en la consideración de
que el virus del Sarcoma de Kaposi no es una infección generalizada en la especie
humana, como pasa con otros herpes virus.(24)
Los anticuerpos frente a LANA se detectan en un 85% de los pacientes con
SK/SIDA, y en más del 90% de los afectados por SK clásico, un tercio de los pacientes
homosexuales HIV positivos sin SK tenían serológica positiva para dicho antígeno .La
positividad entre donantes de sangre y entre hemofílicos no infectados por VIH fue del
0 al 3%, según datos de EE.UU, Reino Unido y Dinamarca, recogidos por Schulz,
Chang y Moore en 1998.(25) (24)
En cuanto a la positividad de anticuerpos frente a los antígenos líticos vp19/ORF65,
los resultados fueron muy similares, 81% de los SK/SIDA, 94% en los SK clásicos,
31% de los homosexuales infectados por VIH sin SK, 2 a 5% en donantes de sangre
VIH negativos, 1% entre hemofílicos y 3% entre usuarios de drogas por vía parenteral.
Por tanto, la distribución de anticuerpos frente a estos dos antígenos sugiere que la
infección por el Virus SK es rara en la población general de EE.UU. y el Reino Unido,
siendo probable que pudiera ser transmitida por vía sexual.(25)(24)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
CULTIVO DEL VIRUS
Se suele cultivar en líneas derivadas de las BCLB/PEL, donde se alcanzan títulos
altos. Algunas de ellas están co-infectadas con virus de Epstein-Bar (VEB), por lo que
el desarrollo por Renne et al en 1996 de una línea BCLB/PEL negativa a EBV, BCBL-1
y en la que se puede inducir la producción de viriones mediante tratamiento con forbol
ester, supuso un gran avance en el estudio del VSK.
Estos avances han permitido el desarrollo de las técnicas serológicas así como el
estudio de la expresión génica durante la latencia y la replicación lítica, observándose
partículas típicas del virión herpético, de 100 a 120 nm.
La transmisión del virus es difícil in vitro, siendo la línea 293 la más apropiada para
el cultivo directo del virus a partir de los tejidos de SK. Aunque no se conoce en qué se
basa esta dificultad, pareciera que necesitara del EBV para su propagación. Ahora bien,
esta dificultad de transmisión es un obstáculo para los estudios de transformación
celular. (4) (20)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
20
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Clínica
El Sarcoma de Kaposi asociado a sida afecta a personas jóvenes sexualmente
activas, particularmente homosexuales o bisexuales. En estos pacientes el recuento de
linfocitos CD4 tiene una importancia fundamental, y a su vez, juega un rol importante
en el pronóstico de la enfermedad .Otros factores importantes a tener en cuenta, son la
replicación y la carga viral, que cuando están aumentados originan una rápida
progresión de la enfermedad y tienden a la diseminación tumoral, afectando a mucosas
y vísceras, característico de esta forma de presentación clínica de Sarcoma de
Kaposi.(7)(15)(17)
Generalmente es común que el inicio de esta enfermedad se manifieste a nivel
cutáneo, sin síntomas subjetivos (prurito o dolor). (12)(17)
A la presentación clínica de Sarcoma de Kaposi en pacientes con sida se la divide
en distintos estadios, con la posibilidad de que los mismos no tengan una cronología
coherente, y puedan superponerse. (15)(17)
En el primer estadio o macular, las lesiones se muestran como máculas eritema
tosas, asintomáticas, en las que progresivamente el borde va adquiriendo un tono verdeamarillento contusiforme, hasta que toda la lesión toma un color violáceo.
Con el correr del tiempo las lesiones se sobreelevan hasta formar pequeñas pápulas,
y las mismas, al unirse forman placas de distintos tamaños de color marrón, y, en
ocasiones, con descamación superficial. (estadío en placas). Finalmente las lesiones
individuales de Sarcoma de Kaposi pueden evolucionar hasta constituir lesiones
nodulares sobreelevadas (estadio nodular). La confluencia de las mismas origina
verdaderos tumores verrucosos. (7) (12) (15)(17)
En pacientes con Sarcoma de Kaposi asociado a sida estos estadios suelen ser
variables y a diferencia de lo que ocurre en las formas clásicas, no respetan un orden
cronológico y morfológico de aparición, y, en algunos casos, la morfología puede
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
21
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
similar otras afecciones, como por ejemplo, las placas equimóticas por estasis venosas o
granulomas piógenos, con los que hay que hacer diagnóstico diferencial.(15)(17)
Distintos estudios refieren que en estos pacientes los miembros inferiores son la
localización más frecuente donde se inician las lesiones, específicamente en la región
plantar del los pies. En segundo lugar la región interna de muslos, continuando en dorso
de las manos y tronco. En la zona de la cara afecta la región peri orbitaria, conjuntivas,
oído externo y un rasgo característico es la afectación de punta de la nariz, mucosa oral
y afectación ganglionar. (15) (17)
Un dato importante en la presentación clínica de estas lesiones es que siguen las
líneas de clivaje de la piel o líneas de Blaschko. (15)
Una de las complicaciones frecuentes de esta modalidad de SK es el linfedema, que
se da al parecer por la afectación del endotelio de los linfáticos. El mismo es
frecuentemente llamativo y en general se observa en la cara, provocando grandes
alteraciones estéticas y también puede dar como resultado alteraciones visuales y
auditivas, consecuencia de la obstrucción que provoca esta complicación. Otro sitio que
puede comprometer el linfedema son las regiones internas de muslos, escroto y pene, en
cuyas localizaciones la progresión suele ser más rápida e intensa.
Las lesiones crónicas en algunos casos pueden ulcerarse y ser colonizadas por
distintas bacterias. (11)(12)(15)(17)
Un rasgo característico es el compromiso de la mucosa oral, que es la
manifestación inicial en el 30% de los casos, y cuando presenta esta localización,
debemos descartar el compromiso del aparato gastrointestinal. En casos en que la
patología ha avanzado, puede provocar alteraciones en el habla y la deglución de
alimentos, e incluso comprometer el hueso. (13) (14) (17)
Debido a la afectación del sistema inmunológico de estos pacientes es común el
compromiso sistémico y también, que las manifestaciones cutáneas se aceleren y salteen
las distintas etapas clínicas. El primer sistema afectado es el gastrointestinal,
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
22
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
comprometiendo al 50% de los pacientes. Se puede presentar la mayoría de las veces
de forma asintomático y, en raras oportunidades, se manifiesta como una obstrucción
intestinal o con un cuadro de abdomen agudo. (7)(15)(17) La segunda forma de
compromiso visceral es la ganglionar, afectando a un 10% de los casos. El compromiso
hepático es infrecuente pudiendo existir colestasis anictérica.(17)
A nivel pulmonar se manifiesta con broncoespasmos, tos incoercible, insuficiencia
respiratoria progresiva. A veces es indistinguible de la neumonía por Pneumocystis
carinii, siendo necesario realizar broncofibroscopias para su diagnóstico. Es
generalmente la única región afectada por el Sarcoma de Kaposi que puede llevar a la
muerte del paciente por desencadenar una insuficiencia respiratoria. Otros lugares que
se presenta con escasa frecuencia son bazo y riñón. (16)(17)(19)
Muchos pacientes con afecciones viscerales permanecen sin
síntomas y las
lesiones sólo se descubren por estudios radiográficos, endoscópicos o en la autopsia.
(15)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Clasificación pronóstica del Sarcoma de Kaposi.
Recomendada por el AIDS
Clinical Trials Oncology Committe
(J Clin Oncol 1989;7:1201)
BUEN PRONÓSTICO
(Todos los siguientes)
Tumor (T)
Limitado a piel y/o ganglios linfáticos
y/o mínima afectación oral
Sistema inmune (I)
Linfocitos CD4 +> 200 mm3
Enfermedad sistémica (S)
Sin
antecedentes
de
infecciones
oportunistas o muguet
Sin síntomas “B” * Karnofsky > 70% (**)
MAL PRONÓSTICO
(Cualquier de los siguientes)
Tumor (T)
Presencia de edema o ulceración,
afectación extensa de la mucosa oral.
Afectación digestiva, afectación visceral
distinta de la ganglionar
Sistema inmune (I)
Linfocitos CD4 + < 200 mm3
Enfermedad sistémica (S)
Historia previa de infección oportunista
o muguet.
Sintomás “B”*, Karnofsky < 70% (**)
(*) fiebre inexplicable, sudoración nocturna, diarrea de más de 2 meses o pérdida involuntaria de más
del 10% del peso corporal.
(**) escala de rendimiento de Karnofsky Es una forma estandarizadas de medir la capacidad de los
pacientes con cáncer para realizar tareas rutinarias. Los puntajes de la escala de rendimiento de
Karnofsky oscilan entre 0 y 100. Un puntaje más alto significa que el paciente tiene mejor capacidad de
realizar las actividades cotidianas.
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
24
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Histología
Las diferentes formas de Sarcoma de Kaposi son similares histopatológicamente,
se observan dos hallazgos distintivos, pequeños vasos que se asemejan a capilares y
células fusiformes. En el inicio de la enfermedad no se aprecian bien los cambios
histológicos y hay
que recurrir a técnicas de inmuno histoquímica. Las lesiones
cutáneas localizan predominantemente en la dermis media o profunda y respetando
generalmente dermis papilar. En el estadio de macula
observación con el microscopio en
puede ser dificultosa su
menor aumento, ya que se asemejan a una
dermatitis perivascular superficial y profunda. A mayor aumento hay vasos dilatados
con paredes delgadas e irregulares semejantes a espacios linfáticos. La mayoría de las
veces las células endoteliales se encuentran alargadas y apenas visibles, pero pueden ser
epiteloides
y protruir en el lumen. Los vasos nuevos solo lo forman las células
endoteliales; perdiendo las células musculares, y estos perecieran mezclarse entre los
ovillos de colágeno. Una presentación histológica característica del Sarcoma de Kaposi
son los espacios vasculares rodeando estructuras preexistentes como los vasos normales
y glándulas écrinas (lo cual se lo conoces como signo del promontorio).
Con frecuencia se observa extravasación de hematíes con depósitos de
hemosiderina. Hay un ligero infiltrado inflamatorio perivascular e intersticial
compuesto de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos; y los leucocitos
polimorfonuclares son muy raros, a menos de que las lesiones estén ulceradas.
En algunas oportunidades las lesiones presentan abundantes capilares y se asemejan
a granulomas piógenos. Puede haber células fusiformes que predominan en la periferia
de la lesión. En toda la lesión se observan fibras elásticas reducidas en números y
fragmentadas.
En el estadio de placas hay más células fusiformes con pocas mitosis y núcleos de
forma variable. En estadio nodular las lesiones contienen muchas células fusiformes
agrupadas como fascículos separados por tractos fibrosos finos. Entre los fascículos hay
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
25
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
hendiduras rellenas por hematíes o espacios cavernosos. Las células fusiformes en
general tienen escaso citoplasma y un núcleo oval estrecho y vesicular con cromatina
ligeramente teñida; Pero en algunas oportunidades las lesiones nodulares muestran
abundantes mitosis y un pleomorfismo muy marcado. Puede ser abundante la
fagocitosis de eritrocitos.
La descomposición de los mismos forman los glóbulos hialinos.
Ocasionalmente, las lesiones nodulares pueden ulcerarse y penetrar en
fascia
profunda. (26)(27)(28)(29)
Por otra parte, con respecto al diagnóstico de certeza, se puede realizar
inmunomarcación de células tumorales las cuales son positivas para vimentina y CD34,
y en lesiones que se encuentran en un estadio precoz presentan una positividad con
respecto al factor VIII y CD 30. (31)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
26
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Tratamiento
Los pacientes infectados por HIV, y sobre todo, los que se encuentran en etapas
muy avanzadas de la enfermedad y con vasta depresión inmune, tienen mayor riesgo
de padecer neoplasias. Dentro de éstas, como hemos visto, las más comunes son el
Sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodking. Si bien se ha logrado reducir la
incidencia de estas neoplasias por medio de las distintas medicaciones actuales,
continúan teniendo una importante trascendencia ya que continúan siendo causas
frecuentes de morbimortalidad en esta población. (30)
Sin tratamiento el Sarcoma de Kaposi asociado al HIV se comporta con mayor
agresividad, pudiendo tener una evolución mortal en semanas o meses, mientras que, las
otras variantes mencionadas del mismo, aún sin tratamiento, evolucionan más
lentamente en meses o años hacia un desenlace fatal. (30)(31)
En 1989 un comité perteneciente a los grupos de Ensayos Clínicos de SIDA
(ACTG), dependientes del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de
Estados Unidos, realizó una clasificación pronóstica del Sarcoma de Kaposi que fue
publicada en JDDG; 2007 .5:1091-1094
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
27
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Estadios del Sarcoma de Kaposi asociado a HIV
Tumor: T0 (buen pronóstico)
Tumor: T1 (mal pronóstico)
Inmunidad: I (buen pronóstico)
Inmunidad: I (mal pronóstico)
Enfermedad sistémica: S (buen
pronóstico)
Enfermedad sistémica: S (mal
pronóstico)
Limitado a piel y/o ganglios o mínima
afectación oral (no nodular en paladar)
Edema o ulceración asociado a tumor.
Extensa afectación oral.
Afectación visceral.
Linfocitos CD4+> 200 mm³
Linfocitos CD4+<200 mm³
No infección oportunista.
No muguet.
No síntomas B.
Karnofsky > 70.
Infección oportunista.
Muguet.
Síntomas B.
Karnofsky < 70.
Encefalopatía y/o otras manifestaciones del
HIV
Síntomas b: fiebre de origen no explicado, sudoración nocturna, pérdida de peso > 10% o diarrea de duración
superior a 2 semanas.
Anja Potthoff and Nobert H. Brockmeyer
“HIV-associated Kaposi sarcoma: pathogenesis and therapy”
JDDG; 2007 .5:1091-1094
Dicha clasificación fue realizada para poder evaluar la enfermedad, diferenciándola
en distintos estadios que ayudaban a valorar la respuesta terapéutica. Posteriormente, se
consideró que dentro de los tres parámetros que la integraban (extensión del tumor,
afectación del sistema inmunológico y enfermedad sistémica), el segundo de ellos era el
que más importancia tenía como valor pronóstico Favorable en la respuesta al
tratamiento. Se consideró así que el pronóstico dependía del nivel de linfocitos CD4+,
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
28
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
según si éstos se hallaban por debajo o por encima de 200 por mm3, y también se halló
que el parámetro que menos trascendencia tenía era la afectación sistémica (30)
A partir de 1996 la introducción de la Terapia Antirretroviral de Alta Eficacia
(HAART) en el tratamiento de la infección por HIV ha cambiado radicalmente el
pronóstico de esta infección, habiendo provocado una drástica disminución de
infecciones oportunistas, del número de ingresos hospitalarios, fallecimientos y, como
consecuencia, también influyó en la disminución la incidencia de Sarcoma de Kaposi en
estos pacientes. (32)
La terapia antirretroviral en el tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado a la
infección por HIV, sin ningún otro tipo de terapia específica para el Sarcoma de Kaposi,
ha sido utilizada con éxito en los últimos años, tanto cuando la terapia antirretrovial se
realiza con dos Análogos de Nucleósidos(AN) y uno o dos Inhibidores de Proteasa (IP),
como cuando, en lugar de estos últimos se emplea un Inhibidor de la Transcriptasa
Inversa no Nucleósido(INNT). (34)(32)
La Terapia Antirretroviral de Alta Eficacia (HAART)
Inhibidores de la
Transcriptasa Inversa
Nucleósido
Zidovudina
Didanosina
Zalcitabina
Estavudina
Lamivudina
Inhibidores de la
Proteasa
Saquinavir
Indinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Inhibidores de la
Transcriptasa Inversa
no Nucleósido
Nevirapina
Delavirdina
Hogg RS, Heath KV, Yip B, et al.
Improved survival among HIV-infected individuals following initiation of antiretroviral therapy.
JAMA 1998; 279: 450-4
El efecto de la terapia antirretroviral parece estar ligado a la restauración del
sistema inmunológico, y tiene un mejor resultado cuando al iniciar el tratamiento el
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
29
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
sistema inmunológico del paciente afectado por HIV se encuentra menos deteriorado.
(34) (32)
Los beneficios de la terapia HAART incluirían la inhibición de la replicación del
HIV, la disminución en la producción de la proteína TAT (Transactivator Protein), la
mejora de la respuesta inmune del huésped frente al VHH-8 y la actividad
antiangiogénica directa de algunos inhibidores de la proteasa. Hay datos que
demuestran que los regímenes antirretrovirales son los únicos asociados con la regresión
en el tamaño y el número de las lesiones del SK, por lo tanto, se acepta en la actualidad
que todos los pacientes con SK deberían ser tratados con medicamentos
antirretrovirales. (30)(32)
Más recientemente se ha demostrado que los regímenes del tratamiento HAART,
como los Inhibidores de la Proteasa y también los fármacos no Nucleósidos de la
Transcriptasa Inversa, son igualmente eficaces como protección contra el SK. (30) (34)
(32)
Para los pacientes que han alcanzado la reconstitución inmunitaria apropiada con la
terapia HAART, y le han quedado lesiones residuales de Sarcoma de Kaposi, ya sea a
nivel cutáneo o sistémico, se puede considerar el Interferón-alfa a 10-30 M.U./día
como tratamiento alternativo, siempre que los linfocitos CD4 estén por encima de
400/μl. Con este tratamiento se logra una respuesta favorable entre el 20% y 40% de los
casos. Es necesario aclarar, que cuando se suministran altas dosis de Interferón existe la
posibilidad de padecer efectos secundarios como fiebre, escalofríos, neutropenia,
hepatotoxicidad y deterioro cognitivo (30) (31).
Además del tratamiento HAART, se han descubierto otras nuevas terapias que han
resultado eficaces. Las mismas se realizan teniendo en cuenta la extensión de la
enfermedad. Cuando las lesiones son localizadas se utilizan métodos como el uso de
geles tópicos, radioterapia o terapia intralesional, mientras que, cuando la enfermedad
está avanzada se emplean drogas como Antraciclinas Liposomales, Paclitaxel,
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
30
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Interferón alfa o quimioterapia convencional como Adriamicina, Bleomicina y
Vincristina (ABV) ó Vincristina y Bleomicina (BV). (30) (31)
Existen terapias que aún se encuentran en la primera línea de investigación para
tratar el Sarcoma de Kaposi relacionado con el HIV, entre ellas se hallan los
Inhibidores de la Angiogénesis, Inhibidores de Citoquinas y fármacos antivirales frente
al virus del herpes 8. (30) (31)
El tratamiento sistémico del Sarcoma de Kaposi se ha modificado de manera
importante en los últimos años por la introducción de la Terapia Antirretroviral de Alta
Eficacia, y tras la aparición de las Antraciclinas en Liposomas (Daunorubicina y
Doxorubicina). Hasta el advenimiento de estas dos líneas terapéuticas el tratamiento fue
quimioterapia convencional. (31) Las Antraciclinas Liposomales son fármacos que han
mostrado por un lado ser más eficaces en el tratamiento del Sarcoma de Kaposi que la
quimioterapia convencional, por el otro, han generado menos efectos adversos, por lo
que en la actualidad constituyen la terapia de primera elección para el tratamiento
sistémico del Sarcoma de Kaposi. (30) (31) (33) La dosis utilizada de Antraciclinas
como Daunorubicina es de 40mg/m² cada 2 semanas y de Doxorubicina de 20 mg/ m²
cada 3 semanas. La principal toxicidad de las Antraciclinas es la neutropenia, corregible
con Factores de Crecimiento de Granulocitos. Otros efectos adversos como la alopecia,
estomatitis o cardiotoxicidad son poco frecuentes. (30)(31)
En la actualidad se ha perfeccionado el mecanismo de acción de la doxorrubicina
transformándola en doxorubicina liposomal pegilada. Esto ha permitido una mayor
acumulación en el tejido tumoral de dicha droga en comparación con la obtenida con
otras antraciclinas, como daunorubicina y doxorubicina. El mecanismo por el cual se ha
conseguido fue mediante el agregado de una capa de metoxipolietilenglicol en la
doxorrubicina, lo cual dificultó su destrucción por el sistema fagocítico logrando que su
vida media se prolongue, y su actividad fuera mayor. (33)
En un estudio efectuado en forma aleatoria con 42 pacientes con Sarcoma de
Kaposi asociado al HIV, se comparó la calidad de vida de aquellos medicados con
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
31
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Doxorrubicina Liposomal Pegilada y los tratados con Doxorubicina, Bleomicina y
Vincristina. Luego de efectuado el análisis se determinó que los pacientes que
recibieron Doxorrubicina Liposomal Peligilada mostraban mejor calidad de vida, dado
que presentaban menor dolor, mejor funcionamiento cognitivo y relación social,
mientras que los pacientes que recibieron Doxorrubicina o quimioterapia convencional
con Bleomicina y Vincristina mostraban menor energía y mayor fatiga. (33)
A su vez, entre otros hallazgos positivos del tratamiento con doxorrubicina
liposomal pegilada se ha demostrado que sería eficaz en aquellos pacientes con
Sarcoma de Kaposi resistentes a la quimioterapia convencional (ABV). (33)
La actividad antitumoral de las Antraciclinas Liposomales se debería a distintos
mecanismos de acción como la inhibición de la síntesis de ADN, la formación de los
radicales libres -que se generan durante su metabolización causando daño en las
distintas membranas celulares y por lo tanto la lisis celular- y la capacidad de aumentar
el número de células fagocíticas en las lesiones de Sarcoma de Kaposi. (33)
En el año 2007 un estudio publicado por Anja Potthoff determinó que el
tratamiento con Antraciclinas combinado con la Terapia Antirretrovial de Alta Eficacia,
lograría remisiones completas o parciales tras 6-8 ciclos de Antraciclinas, pudiendo
luego mantener dichas remisiones empleando como único tratamiento la Terapia
Antirretroviral de Alta Eficacia. (30)(31)
En aquellos casos de pacientes que no responden al tratamiento con antraciclinas se
puede intentar la administración de Paclitaxel como fármaco de segunda línea. Las dosis
utilizadas son de 100 mg/m² cada 3 semanas y sus efectos adversos más importantes son
neutropenia, alopecia, fiebre, insuficiencia renal, miocardiopatía y vómitos. (30)(31)
Los recientes avances en el estudio de la patogénesis de Sarcoma de Kaposi han
descubierto potenciales tratamientos para combatir esta enfermedad. Los Inhibidores de
la Angiogénesis son un grupo de fármacos que están siendo probados en pacientes con
Sarcoma de Kaposi relacionado con HIV. Entre ellos los de mayor estudio y con
respuesta alentadora se mencionan el Inhibidor de las Metaloproteínas (MMP COL-3) y
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
32
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
el Mesilato de Imatinib que se encuentran en fase I de ensayo. Esté último actúa sobre la
Inhibición del Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas y juega un papel
importante en la inhibición de la formación del tumor. Existen otros fármacos
inhibidores de la angiogénesis menos estudiados como son la Fumagilina, y la
Talidomida. (30)
Otro objetivo del tratamiento a futuro ha sido atacar desde el punto de vista
fisiopatogénico al virus VHH-8 mediante una terapia antiviral como Ganciclovir y
Foscarnet (30).
Tratamiento local
Debido a que las lesiones del Sarcoma de Kaposi cutáneo son un signo visible de la
infección por el VIH, y su presencia genera un importante impacto psicológico en los
pacientes, se debe considerar a los métodos locales, como un pilar importante entre las
alternativas de tratamiento no sólo para disminuir las dolencias que en ocasiones les
genera sino también por estigma social que esta enfermedad provoca en ellos. (36)
Entre las opciones de tratamientos locales se han diferenciado los tratamientos
tópicos
con
fármacos
(Alitretinoína,
quimioterapia
intralesional)
y
los
no
farmacológicos (cirugía, radioterapia, láser y crioterapia).(30)(36)(38)
Entre las terapias locales farmacológicas se encuentra la Alitretinoína (9-cisretinoico) en gel, que es el primer fármaco tópico aprobado por la Food and Drug
Administration, para el tratamiento de las lesiones cutáneas del Sarcoma de Kaposi
asociadas al HIV. Es considerada de primera elección en este tipo de terapia, ya que
puede ser autoadministrada por el propio paciente y posee pocos efectos adversos,
pudiendo ser indicada en lesiones cutáneas múltiples y poco agresivas. (35)(38)
Los retinoides son derivados de la vitamina A con diferentes actividades biológicas.
Actúan como mediadores en la inhibición del crecimiento celular, en la diferenciación
celular normal y en la iniciación de la apoptosis (muerte celular programada). (35)
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
33
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Ejercen su acción a través de receptores específicos intracelulares para el ácido
retinoico, activando la transcripción de los genes de forma similar a otras hormonas
endógenas que regulan la proliferación y la diferenciación celular. (35)
Se ha observado que los retinoides disminuyen los niveles de Interleuquina-6 (IL6), la cual se ha considerado un factor importante en el crecimiento de las lesiones de
Sarcoma de Kaposi. Por lo tanto, distintos estudios coinciden que el gel de Alitretinoína
presenta actividad antitumoral, reduce la progresión de la enfermedad, genera una
disminución de la angiogénesis como se ha observado en biopsias tomadas posterior al
tratamiento, sobre todo en la dermis superior.(35)
En cuanto a la eficacia de este fármaco es independiente de la edad, raza, recuento
de linfocitos CD4+, Índice de karnofsky y del número de lesiones. Los distintos análisis
concuerdan que este fármaco no altera la terapia antirretroviral, posee una muy buena
tolerancia local y no presenta absorción sistémica. (35)
Esta medicación se presenta en gel al 0,1% y debe aplicarse inicialmente 2 veces al
día, pudiendo administrarse 3-4 veces según la tolerancia individual de cada paciente.
Ha demostrado ser eficaz después de al menos 4 a 8 semanas de tratamiento con
respuestas en el 50% de los pacientes. (30)(35) (38)
La mayoría de las reacciones adversas son leves a moderadas y se limitan al lugar
de la aplicación, con irritación local, prurito o dolor y, en raras ocasiones edema. Los
retinoides pueden producir fotosensibilidad aunque hasta el momento no se ha
comunicado ningún caso en pacientes tratados con alitretinoín. (35)
Su uso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a los
retinoides, debe utilizarse con precaución en mujeres embarazadas y no se utiliza por
vía sistémica. (35)
Entre otros tratamientos alternativos se menciona la quimioterapia local
intralesional, la radioterapia, el láser, la crioterapia y la cirugía. Estas terapias a
diferencia del gel tópico de Alitretinoína requieren la aplicación por parte del médico,
Autor: Diego Martín Maniscotti
Tutor: Anibal Maciá
34
Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
pueden resultar dolorosas, con formación de
cicatrices, úlceras y alteraciones
pigmentarias. (35)(38)
La Vinblastina es el agente quimioterápico más utilizado para el tratamiento en
forma intralesional y ha demostrado una tasa de respuesta de aproximadamente el 70%.
Se puede utilizar en pacientes con Sarcoma de Kaposi que presentan gran extensión de
sus lesiones pero no lo suficiente como para justificar la terapia sistémica. (30)(38)
La radioterapia presenta una utilización selectiva en lesiones cutáneas grandes, de
evolución agresiva (ulceración o dolor), que cursen con linfedema (frecuente en zona
perineal), localizadas en cara o pies (fundamentalmente cuando son dolorosas a nivel
plantar). También en localizaciones como mucosas, genital y oral (ésta más discutida
por efectos secundarios) y ganglionares (inguinales con linfedema de miembros
inferiores). Indicada también para lesiones sintomáticas de tracto digestivo y pulmón.
La tasa de regresión de las lesiones individuales posterior al tratamiento con
radioterapia es de un 80-90%. En general, se requiere una dosis total acumulada a nivel
cutáneo de 20-30 Gy mientras que en ganglios linfáticos la dosis total es de 40 Gy (5 x
2 Gy / semana. Se considera que el esquema terapéutico debe ser individualizado para
cada paciente.
Presenta como ventaja la rapidez de acción ya que la respuesta inicial es en 2-3
semanas y presenta menor índice de recidivas a medio plazo que los tratamientos
intralesionales.
Los efectos secundarios son los generales de la radioterapia, resaltando la
radiodermitis aguda, muy sintomática a nivel de mucosa oral en estos enfermos, fibrosis
y linfedema secundarios a la irradiación linfática e hiperpigmentación. (31)(39)(40)
La crioterapia es útil en lesiones aisladas cutáneo-mucosas de tamaño pequeño e
intermedio, y también, en localizaciones cartilaginosas como los párpados. Ha sido
utilizada ampliamente y se realiza mediante vaporización o contacto con nitrógeno
líquido, en varios ciclos alternativos de congelación rápida y descongelación lenta (60
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
segundos), repitiendo las sesiones cada 10-21 días. No necesita anestesia, se puede
utilizar previa a inyecciones intralesionales para reducir el dolor que éstas producen y
reduce el riesgo de exposición al VIH frente a la cirugía. Como desventaja, no permite
el estudio histológico y produce cambios pigmentarios residuales (hipopigmentación en
fototipos oscuros). (41)
Otro de los tratamientos alternativos como la cirugía, está indicada en primer
término sobre lesiones cutáneas tuberosas y pediculadas. En ellas se realiza fácilmente
un afeitado quirúrgico con electrocoagulación posterior de la base sangrante. También
se puede hacer una resección “en ojal” de pequeñas lesiones de localización facial.
Como ventaja aprovecha el acto diagnóstico como terapéutico de lesiones aisladas
(biopsia-extirpación) y como inconveniente las recurrencias suelen ser rápidas,
frecuentes y hay exposición profesional al VIH. (42)(43)
En algunas oportunidades, a pesar de ser lesiones cutáneas éstas son tan extensas o
diseminadas que la terapia sistémica es una opción, aunque como desventaja puede
presentar en algunos pacientes inmunosupresión y reacciones adversas muy
importantes. (35)
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
Conclusión
Si bien en la actualidad la etiología del Sarcoma de Kaposi no se conoce con
exactitud, la infección por el HHV-8 y la inmunodepresión por el HIV son considerados
factores fundamentales en su desarrollo. Una de las evidencias más importantes de que
el HVH-8 participa en la etiopatogenia del Sarcoma de Kaposi es la asociación en el
tiempo entre la seroconversión del virus y el desarrollo de la enfermedad. La misma es
de alrededor del 85 - 90% con tendencia a llegar al 100%.
En los pacientes con Sarcoma de Kaposi se aisló el ADN del virus Herpes 8 en
lesiones cutáneas y en linfocitos B, pero también se lo aisló en saliva, semen y tejidos
prostáticos, lo cual hizo pensar, que una de las formas de transmisión sería la vía
sexual, y otra, con menor trascendencia por vía de secreciones salivales, ya que existen
evidencias de afectación en varios miembros de una familia.
Los factores que influyen y se vieron implicados en dicha transmisión son los
antecedentes de conductas de riesgo como enfermedades de transmisión sexual previa y
múltiples parejas sexuales. También la transmisión vertical pero con menor frecuencia.
En los pacientes HIV las manifestaciones clínicas el Sarcoma de Kaposi son más
frecuentes a nivel de mucosa oral y de ganglios linfáticos. La afectación mucosa y el
linfedema son signo de mal pronóstico, y en general, el primer lugar de afectación de
esta variante es la zona de cabeza y cuello.
La histología es igual en todas las variantes de Sarcoma de Kaposi y se confirma
con inmunohistoquímica.
El tratamiento del Sarcoma de Kaposi en pacientes infectados por el HIV ha sido
mejorado considerablemente mediante el uso de la Terapia Antirretroviral de Alta
Eficacia (HAART), la misma representa el eje principal entre las distintas terapias que
se utilizan para el Sarcoma de Kaposi. Se destaca como nuevo tratamiento sistémico
para el Sarcoma de Kaposi la Doxorrubicina Liposomal Pegilada, la cual ha sido
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
considerada en la actualidad, como el tratamiento de primera elección disponible para la
afectación sistémica extensa, o con compromiso de órganos internos; mientras que, para
las formas localizadas, la incorporación de los retinoides como la Alitretinoína ha
mejorado sustancialmente la calidad de vida de los pacientes, no sólo por su gran
efectividad sino por los bajos efectos adversos que ocasiona.
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Sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV
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