1 anexo i resumen de las características del producto (ficha técnica)

ANEXO I
RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
(FICHA TÉCNICA)
1
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
FORTOVASE 200 mg cápsulas blandas
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Una cápsula de Fortovase contiene 200 mg de saquinavir en forma de base libre
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula blanda.
La cápsula es beige, opaca, con “ROCHE” y el código “0246” impreso en la cubierta de la cápsula.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Fortovase, en combinación con agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
infectados por VIH-1.
4.2
Posología y forma de administración
Adultos y adolescentes mayores de 16 años
La pauta recomendada en el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos es de 1200 mg de Fortovase tres veces
al día, dentro de las dos horas posteriores a cada comida (para información adicional relacionada con el efecto de los
alimentos ver apartado 5.2 “Propiedades Farmacocinéticas”). En cuanto a la dosis recomendada para los
antirretrovirales empleados en el tratamiento combinado, debe consultarse el Resumen de las Características del
Producto de cada uno de ellos.
Para información sobre grupos especiales de pacientes consultar la sección 4.4, “ Advertencias y precauciones
especiales de empleo”.
La terapia con Fortovase debe iniciarse bajo las indicaciones de un médico experto en el tratamiento de la infección por
VIH.
4.3
Contraindicaciones
Fortovase está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir o a cualquiera de los otros componentes
contenidos en la cápsula.
Fortovase aumenta los niveles plasmáticos de terfenadina. Fortovase no debe administrarse con terfenadina debido al
riesgo potencial de arritmias cardíacas graves y/o con amenaza para la vida. Como interacciones parecidas son posibles
con astemizol y cisaprida, estos fármacos no deben administrase concomitantemente con Fortovase (ver sección 4.5
“Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).
Fortovase está contraindicado en pacientes que reciben administración concomitante de fármacos que disminuyen
significativamente (mas del 50%) las concentraciones plásmaticas de saquinavir, p.ej. rifampicina.
Fortovase esta contraindicado en pacientes con alteración hepática grave.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por VIH y que, por tanto, pueden continuar
contrayendo enfermedades asociadas a la infección VIH avanzada , incluyendo las infecciones oportunistas. Asimismo,
se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados asociados a la medicación coadministrada.
Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con Fortovase: cuando se inicia el tratamiento con
saquinavir, se recomienda Fortovase frente a Saquinavir cápsulas duras debido a su mejor biodisponibilidad. Se puede
2
considerar la posbilidad de realizar un cambio al tratamiento con Fortovase para pacientes que están en tratamiento con
Saquinavir cápsulas duras y que tienen una carga viral inferior a los límites de cuantificación. Sin embargo, no se
recomienda un cambio a la terapia con Fortovase en pacientes que están tomando Saquinavir cápsulas duras y que no
han tenido una respuesta adecuada o el tratamiento esta fallando.
Alteración hepática: a la dosis recomendada, no es necesario un ajuste de la posología inicial en los casos de alteración
leve. El uso de Fortovase en pacientes con alteración hepática moderada no ha sido estudiado. En ausencia de tales
estudios, se recomienda precaución ya que los niveles de saquinavir pueden aumentar. Se han comunicado casos de
exacerbación de trastorno hepático crónico, incluyendo hipertensión portal, en pacientes con hepatitis B o C
subyacente, cirrosis u otras anormalidades hepáticas subyacentes, aunque no se ha establecido una relación causal.
Alteración renal: el aclaramiento renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la principal vía de metabolismo y
excreción para saquinavir la vía hepática. Por lo tanto, en pacientes con alteración renal no es necesario un ajuste de la
dosis inicial. Sin embargo, los pacientes con alteración renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución
cuando se prescribe saquinavir a este grupo de pacientes.
Pacientes ancianos y jóvenes: no se conoce la eficacia y seguridad de saquinavir en pacientes infectados por VIH
(menores de 16 años). Con pacientes mayores de 60 años la experiencia de que se dispone es limitada.
Pacientes con hemofilia: se han comunicado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas
de piel espontáneos en pacientes con hemofília tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos
pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento
con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquéllos en los que se había suspendido. Se ha propuesto una
relación de causalidad aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser por tanto
informados de la posibilidad de aumento de hemorragias.
Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han comunicado nuevos comienzos de diabetes mellitus, hiperglucemia o
exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos la
hiperglucemia fue grave y en algunos casos también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones
médicas confusas, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado al desarrollo de diabetes
mellitus o hiperglucemia.
Interacción con ritonavir: las concentraciones plasmáticas de saquinavir aumentan si se administra junto con ritonavir (ver
sección 4.5). En algunos casos, la administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha ocasionado acontecimientos
adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética. Por consiguiente, el tratamiento en combinación de saquinavir y
ritonavir debe realizarse con precaución.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El saquinavir se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, con la isoenzima específica CYP3A4, responsable
del 90% del metabolismo hepático. Por tanto, los fármacos que comparten esta misma vía metabólica o que modifican
la actividad de la CYP3A4, pueden modificar la farmacocinética del saquinavir. De modo similar, el saquinavir puede
también modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten esta vía metabólica
Varios estudios de interacción de fármacos realizados tanto con Fortovase como con Saquinavir cápsulas duras han
concluido. Se mencionan primero los resultados de los estudios con Fortovase y después los resultados de los estudios
con Saquinavir cápsulas duras. Las observaciones realizadas sobre los estudios de interacción de fármacos con
Saquinavir cápsulas duras pueden no ser predictivos para el Fortovase.
Estudios de interacción realizados con Fortovase
Indinavir: la administración concomitante de indinavir con Fortovase (dosis única de 800 mg ó
1200 mg) resultó
en un aumento del AUC del saquinavir del 620% o del 364% respectivamente. Actualmente no hay datos disponibles
de seguridad y de eficacia relativos al uso de esta combinación.
Nelfinavir: la administración concomitante de una dosis única de 1200 mg de Fortovase en el cuarto día de dosificación
múltiple con nelfinavir (750 mg tres veces al día) a 14 pacientes infectados por VIH dio lugar a unos valores del AUC y
Cmax de saquinavir que fueron un 392% y un 179% superiores a los observados con saquinavir solo. La administración
concomitante de una dosis única de 750 mg de nelfinavir en el cuarto día de dosificación múltiple con Fortovase (1200
mg tres veces al día) a los mismos pacientes dio lugar a unos valores del AUC del nelfinavir que fueron un 18%
superiores a los observados con el nelfinavir solo, los valores de Cmax permanecieron invariables. La seguridad y la
eficacia de esta combinación esta en investigación.
3
Ritonavir: la administración concomitante de ritonavir (200 mg dos veces al día, 300 mg dos veces al día, 400 mg dos
veces al día) y de 800 mg de Fortovase dos veces al día, en grupos de 8 voluntarios sanos llevo a un aumento del AUC
del saquinavir en el equilibrio del 1558%, 1968% y 2128% respectivamente, en comparación con Fortovase en
monoterapia (800 mg dos veces al día). La farmacocinética del ritonavir no se vio afectada por la administración
conjunta de Fortovase. Un estudio de comparación cruzada ha demostrado que la exposición plasmática alcanzada con
Saquinavir cápsulas duras (400 mg dos veces al día) y con ritonavir (400 mg dos veces al día) son similares a las
alcanzadas con Fortovase (400 mg dos veces al día) y ritonavir (400 mg dos veces al día). En un estudio con pacientes,
en el que se emplearon el saquinavir y el ritonavir en tratamientos en combinación hasta 24 semanas, las dosis de
ritonavir superiores a 400 mg dos veces al día, o dosis de ambos ritonavir y saquinavir superiores a 400 mg dos veces al
día, se relacionaron con un aumento de las reacciones adversas.
Claritromicina: la administración concomitante de claritromicina (500 mg dos veces al día) y Fortovase (1200 mg tres
veces al día) a 12 voluntarios sanos dio lugar a unos valores del AUC y de la Cmax de saquinavir en el equilibrio que
fueron un 177% y un 187% superiores a los observados con saquinavir solo. Los valores del AUC y la Cmax de la
claritromicina fueron aproximadamente un 40% superior que los observados con claritromicina sola. Cuando los dos
fármacos se administran conjuntamente durante un tiempo limitado, a las dosis estudiadas, no se necesita realizar un
ajuste de dosis.
Terfenadina: la administración concomitante de terfenadina y Fortovase dio lugar a un aumento de la exposición en
plasma de la terfenadina (AUC) asociada con una prolongación de los tiempos QTc. Por consiguiente, la terfenadina
esta contraindicada en pacientes en tratamiento con Fortovase. Asimismo, no debe administrarse con cisaprida o
astemizol (ver sección 4.3).
Zumo de pomelo: la administración conjunta de 600 mg de saquinavir y zumo de pomelo de concentración cuádruple
en administración única en voluntarios sanos, produce un aumento en la exposición a saquinavir del 54 %. No se piensa
que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir.
Estudios de interacción realizados con Saquinavir cápsulas duras
Zalcitabina y zidovudina: se ha estudiado en adultos el uso concomitante de saquinavir con zalcitabina y/o zidovudina.
Cuando se administran conjuntamente, la absorción, distribución y excreción de cada uno de los fármacos permanecen
inalteradas.
Ketoconazol: el uso concomitante de ketoconazol (200 mg una vez al día) y saquinavir dio lugar a unos valores en el
equilibrio del AUC y de la Cmax de saquinavir que fueron 130% y 147% superiores a los observados con el saquinavir
solo. No hubo aumento de la vida media de eliminación ni ningún cambio en la tasa de absorción del saquinavir. La
farmacocinética del Ketoconazol no está afectada por la co-administración con saquinavir a una dosis de 600 mg tres
veces al día. Puede ocurrir un aumento similar en la concentración plasmática del saquinavir con otros compuestos de
esta clase, como fluconazol, itraconazol y miconazol o con otros inhibidores de la isoenzima CYP3A4.
Ranitidina: tras la administración de saquinavir con ranitidina y alimentos, hubo un aumento en la exposición respecto a
la observada tras la administración de saquinavir solo con alimentos. Quedando reflejado en los valores del AUC que
fueron un 67% superiores.
Rifampicina y Rifabutina: se ha demostrado que la rifampicina (600 mg una vez al día) disminuye en un 80% las
concentraciones plasmáticas de saquinavir. La rifabutina también reduce los niveles plasmáticos de saquinavir en un
40%.
Delavirdina: la administración concomitante de delavirdina con Saquinavir cápsulas duras produjo un aumento del
AUC del saquinavir del 348%. Actualmente se dispone de datos de seguridad limitados y ninguno de eficacia sobre el
uso de esta combinación. En un estudio pequeño preliminar, se dio un aumento de las enzimas hepatocelulares del 13%
en los sujetos durante las primeras semanas de la combinación de la delavirdina y del saquinavir (6% con Grado 3 o 4).
Si se prescribe esta combinación se debe monitorizar los cambios hepatocelulares con frecuencia.
Nevirapina: la administración conjunta de nevirapina con Saquinavir cápsulas duras produjo un descenso del AUC del
saquinavir del 24%.
Otras interacciones potenciales: aunque no se han realizado estudios específicos, se debe evitar la administración
concomitante de sedantes potentes metabolizados por la CYP3A4 (p.ej. midazolam y triazolam) debido a la posibilidad
de sedación prolongada. Otros compuestos, los cuales son substratos de la CYP3A4 (como bloqueantes de los canales
del calcio, dapsona, quinidina, tacrolimo y derivados de la ergotamina) al administrarlos junto con saquinavir pueden
4
alcanzar concentraciones plasmáticas elevadas; por lo tanto, se debería controlar a los pacientes para detectar cualquier
toxicidad asociada a tales fármacos. De forma inversa, la administración conjunta con compuestos que son inductores
potentes de la CYP3A4 (p.ej. fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina) puede producir un descenso de los
niveles plasmáticos de saquinavir.
4.6
Embarazo y lactancia
Embarazo: la evaluación de los estudios en animales de experimentación no han evidenciado efectos nocivos, directos
o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal.
No hay experiencia clínica en mujeres embarazadas. Hasta que se disponga de datos adicionales, la administración de
saquinavir a una mujer embarazada se realizará únicamente después de haberse considerado detenidamente. Además,
consultar sección 5.3, “Datos preclínicos sobre seguridad”.
Lactancia: no hay datos disponibles de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la eliminación de saquinavir a
través de la leche materna. Antes de recibir saquinavir se interrumpirá la lactancia, ya que no puede evaluarse el
potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en niños lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas por
VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
4.7
No se conoce si saquinavir produce algún efecto sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria.
4.8
Reacciones adversas
Reacciones adversas comunicadas con Fortovase
La seguridad de Fortovase se estudió en mas de 500 pacientes que recibieron el fármaco bien solo o en combinación
con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve. Los efectos adversos
comunicados con mayor frecuencia entre paciente que recibieron Fortovase fueron diarrea, nauseas, molestias
abdominales y dispepsia.
En un estudio de seguridad abierto, con una duración media del tratamiento de 52 semanas, en mas del 2% de los 442
pacientes tratados con 1200 mg de Fortovase, tres veces al día, más el tratamiento de elección, los efectos adversos
clínicos de intensidad moderada o grave considerados por lo menos como posiblemente relacionados con el fármaco en
estudio o de relación desconocida fueron: diarrea (19,9%), nauseas (10,6%), molestias abdominales (8,6%), dispepsia
(8,4%), flatulencia (5,7%), dolor de cabeza (5,0%), fatiga (4,7%), vómitos (2,9%), depresión (2,7%), dolor abdominal
(2,3%).
Otras reacciones adversas comunicadas en mas del 2% de los pacientes con Fortovase, en el estudio NV15355, que
fueron de intensidad moderada o grave, y consideradas como al menos posiblemente relacionadas con el fármaco en
estudio o de causa desconocida fueron: estreñimiento, insomnio, ansiedad, alteración de la libido, alteración del gusto,
dolor musculoesquelético y proliferaciones epidérmicas benignas.
Fortovase no altera el patrón, la frecuencia o la gravedad de las toxicidades principales conocidas, asociadas a los
análogos de nucleósidos. Para recomendaciones generales sobre ajuste de dosis y reacciones adversas asociadas al
fármaco, de otros fármacos usados en combinación, los médicos deberán remitirse al Resumen de las Características del
Producto de cada uno de estos medicamentos.
Reacciones adversas comunicadas con Fortovase o Saquinavir cápsulas duras
A continuación se enumeran acontecimientos adversos graves posiblemente relacionados con el uso de saquinavir
(Fortovase y Saquinavir cápsulas duras), comunicados en ensayos clínicos.
Confusión, ataxia y debilidad; leucemia mieloblástica aguda; anemia hemolítica; intento de suicidio; síndrome de
Stevens-Johnson; reacciones cutáneas graves asociadas a niveles elevados de las pruebas de función hepática;
trombocitopenia y hemorragia intracraneal; exacerbación de enfermedad hepática crónica con prueba de función
hepática elevada Grado 4, ictericia, ascitis; fiebre debida al fármaco; erupción cutánea bullosa y poliartritis;
nefrolitiasis; pancreatitis; obstrucción intestinal; hipertensión portal; y vasoconstricción periférica.
Reacciones adversas comunicadas con Saquinavir cápsulas duras
Esta sección describe acontecimientos adversos comunicados a continuación del tratamiento con Saquinavir cápsulas
duras y que no se han enumerado anteriormente. Se incluyen acontecimientos adversos (moderados o graves) con una
5
incidencia mayor del 2%, considerados por lo menos como posiblemente relacionados con saquinavir, observados en
un estudio con Saquinavir cápsulas duras, administrado en monoterapia: neuropatía periférica, ulceración de la mucosa
oral y erupción cutánea. A continuación se describen los acontecimientos adversos graves y no graves, obtenidos a
través de comunicaciones espontaneas posteriores a la comercialización de Saquinavir cápsulas duras, para los cuales
no se puede excluir una relación causal con el saquinavir: mialgia, somnolencia, crisis convulsivas, reacciones
alérgicas, hepatitis, diabetes mellitus y función renal anormal.
Anomalías de Laboratorio
En un estudio de seguridad abierto, en mas del 2% de los pacientes tratados con 1200 mg tres veces al día, se
comunicaron notables anomalías clínicas de laboratorio (cambio de grado 0 a grado 3 o 4, o cambio de grado 1 a grado
4) que incluían disminución de la glucosa (6,4%), aumento de la CPK (7,8%), aumento de la gamma
glutamiltransferasa (5,7%), aumento de la ALAT (5,7%), aumento de la ASAT (4,1%), aumento de potasio (2,7%) y
neutropenia (2,9%)
Se han comunicado las siguientes notables anomalías clínicas de laboratorio adicionales tras el tratamiento con
regímenes que incluían saquinavir (Fortovase o Saquinavir cápsulas duras): calcio (alto/bajo), fosfato (bajo), bilirrubina
(alto), amilasa (alto), potasio (bajo), sodio (bajo/alto), hemoglobina (bajo), plaquetas (bajo).
En el estudio de seguridad hubo una incidencia del 27-33% de cambios de grado superior o igual a 1 en ALAT y ASAT
durante el periodo de estudio de 48 semanas. El 46% de estos solamente tuvieron un único valor anómalo. Solo el 3-4%
de los pacientes presentaron cambios de grado mayor o igual a 3 en los niveles de transaminasas y menos del 0,5% de
los pacientes tuvieron que interrumpir el estudio a causa de un aumento de los parámetros de función hepática.
4.9
Sobredosificación
No se han comunicado casos de sobredosificación con Fortovase. Hay dos informes de pacientes con sobredosis de
saquinavir (Saquinavir cápsulas duras). No se observaron secuelas en el primer paciente tras la ingestión de 8 gramos
de Saquinavir cápsulas duras en una dosis única. El paciente fue tratado con inducción de emesis dentro de las 2 a 4
horas tras la ingestión. El segundo paciente ingirió 2,4 gramos de Saquinavir cápsulas duras en combinación con 600
mg de ritonavir y experimentó dolor de garganta durante 6 horas hasta que se resolvió.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antiviral, código ATC J05AE01.
Mecanismo de acción: la proteasa del VIH produce roturas específicas de las proteínas precursoras virales en las
células infectadas, paso imprescindible en la creación de nuevas partículas vírales infecciosas completamente formadas.
Saquinavir encaja en los puntos activos de las proteasas de VIH-1 y VIH-2, actuando in vitro como un inhibidor
reversible y selectivo, con una afinidad por las proteasas humanas aproximadamente 50.000 veces mas baja .
En concentraciones nanomolares, saquinavir es activo en líneas monocíticas y linfoblastoides, así como en cultivos
primarios de linfocitos y en monocitos infectados con cepas de laboratorio o cepas aisladas clínicas de VIH-1.
Experimentos con cultivos celulares han indicado que saquinavir, en combinación doble y triple con diversos
inhibidores de la transcriptasa inversa (incluidos zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina y
nevirapina), tiene un efecto antiviral entre aditivo y sinérgico frente a VIH-1, sin aumentar la citotoxicidad.
Efectos farmacodinámicos: los efectos de Fortovase en combinación con análogos de nucleósidos, sobre los
marcadores biológicos, recuentos de células CD4 y ARN plasmático fueron evaluados en pacientes infectados por VIH1.
El estudio NV 15355 es un estudio paralelo abierto, randomizado que compara Fortovase (n=90) y Saquinavir cápsulas
duras (n=81), en combinación con dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa de elección, en pacientes
que no habían recibido tratamiento previo. La media de los valores iniciales de recuento de células CD4 fue de 429
cels./mm3, y la media de los valores iniciales de copias del ARN plasmático del VIH fue de 4,8 log10 copias/ml.
Después de 16 semanas de tratamiento hubo una supresión media de la carga viral de -2,0 log10 copias/ml en el grupo
del Fortovase comparado con el -1,6 log10 copias/ml del grupo del Saquinavir cápsulas duras. La magnitud de la
6
reducción de la carga viral estuvo limitada por la sensibilidad del ensayo empleado, especialmente en el grupo del
Fortovase en el cual el 80% de los pacientes tenían cargas virales por debajo del límite de cuantificación (<400 copias /
ml) a las 16 semanas, comparado con el 43% de los pacientes con Saquinavir cápsulas duras (p=0,001). A las 16
semanas, los aumentos en los recuentos de células CD4 fueron de 97 y 115 cels/mm3 para los grupos con Fortovase y
Saquinavir cápsulas duras respectivamente.
El beneficio clínico de saquinavir (Saquinavir cápsulas duras) se ha establecido en un estudio aleatorizado, doble ciego
(NV14256) con pacientes previamente tratados con zidovudina (CD4 ≥ 50 ≤ 300 células/mm3). En este estudio, la
combinación de saquinavir más zalcitabina en comparación con la monoterapia de zalcitabina, prolongó el tiempo de
aparición de la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte. El tratamiento combinado redujo en un 53% el
riesgo de contraer una enfermedad definitoria de SIDA o de fallecimiento. Esto corresponde a una reducción en la tasa
de enfermedad definitoria de SIDA o muerte del 29,4% al 16,0% a lo largo de 18 meses. En los tres grupos de
tratamiento, la duración media del tratamiento fue de 11 a 13 meses y el seguimiento medio ha sido de 17 meses.
Potencial de resistencia y resistencia cruzada a saquinavir:
Resistencia: se han seleccionado in vitro cepas aisladas de VIH con una susceptibilidad reducida a saquinavir (aumento
cuatro veces superior o mayor de IC50 desde el inicio; es decir, resistencia fenotípica). Los análisis genotípicos de la
secuencia de aminoácidos de la proteasa en estas cepas aisladas mostraron varias mutaciones, pero solamente las de la
posición 48 (glicina por valina = G48V) y 90 (leucina por metionina = L90M) se asociaron consecuentemente a la
resistencia al saquinavir.
Las cepas aisladas de pacientes seleccionados con pérdida de actividad antiviral y tratamiento prolongado (rango: de 24
a 147 semanas) con Saquinavir cápsulas duras (solo o en combinación con análogos de nucleósidos) mostraron una
susceptibilidad reducida al saquinavir. Los análisis genotípicos de estas cepas aisladas mostraron que las mutaciones en
las posiciones de los aminoácidos 48 y/o 90 del gen de la proteasa del VIH estaba asociadas a la resistencia al
saquinavir de modo mas consistente. Las mutaciones el los codones 48 y 90 no han sido detectadas en cepas aisladas de
pacientes que no habían recibido tratamiento previo con inhibidores de la proteasa. Se ha observado la aparición de
mutaciones secundarias, variadas y poco frecuentes, posteriores a los cambios en las posiciones 48 y/o 90 del gen de la
proteasa.
En un estudio inicial de 32 pacientes tratados durante 8 semanas con Fortovase en monoterapia seguido de la adición de
terapia antirretroviral en combinación, durante un periodo de 4 a 48 semanas (media de 32 semanas), 10 (31%) han
mostrado cambios genotípicos clave (3 L90M, 4 G48V, 3 mutaciones dobles). La muestra incluyó 11 pacientes de los
cuales no se pudo recuperar el ARN viral.
En un estudio (NV15355) con pacientes no tratados previamente, que recibían Fortovase en combinación con dos
análogos de nucleósidos durante 16 semanas, 1 de las 28 cepas aisladas de los pacientes mostraron cambios genotípicos
en los codones 71 y 90 del gen de la proteasa del VIH.
Resistencia cruzada a otros antirretrovirales: es poco probable una resistencia cruzada entre saquinavir y los
inhibidores de la transcriptasa inversa debido a sus distintas enzimas diana. Las cepas aisladas de VIH resistentes a
ZDV son sensibles a saquinavir, y a la inversa, las cepas aisladas de VIH resistentes a saquinavir son sensibles a ZDV.
Entre los inhibidores de la proteasa se ha observado una resistencia cruzada variable. El análisis de las cepas aisladas
resistentes al saquinavir tomadas de pacientes que han seguido un tratamiento prolongado con Saquinavir cápsulas
duras (de 24 a 147 semanas) mostró que un proporción de los pacientes tenían resistencia por lo menos a uno de los
otros cuatro inhibidores de la proteasa (indinavir, nelfinavir, ritonavir, 141W94). Sin embargo, la mayoría de los
pacientes fueron sensibles a uno de los otros inhibidores de la proteasa por lo menos.
La información disponible de los pacientes en los que el tratamiento con Saquinavir cápsulas duras había fracasado o
estaba fallando, y consecuentemente se cambio por otro inhibidor de la proteasa, sugiere que cualquier pérdida de
sensibilidad al segundo inhibidor de la proteasa puede ser el resultado de mutaciones secundarias que se ponen de
manifiesto después de los cambios principales del codon, en las posiciones 48 y/o 90.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
Absorción y biodisponibilidad en adultos y efecto de los alimentos: no se ha evaluado la biodisponibilidad absoluta de
saquinavir cuando se administra como Fortovase. En pacientes infectados por VIH tratados con dosis múltiples de
Fortovase (400-1200 mg tres veces al día) se observó un aumento mayor de las concentraciones de saquinavir en
plasma que el proporcional a la dosis.
7
Tras la dosificación múltiple de Fortovase (1200 mg tres veces al día) en pacientes infectados por VIH, la media del
área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) en el equilibrio en la 3ª semana fue de 7249 ng·h/ml (n=31)
en comparación con 866 ng·h/ml (n=10) tras una dosificación múltiple de 600 mg de Saquinavir cápsulas duras tres
veces al día (tabla 1). Los resultados preliminares de un subestudio farmacocinético mostraron una media del valor del
AUC de 3485 ng·h/ml (n=11) en pacientes muestreados entre las semanas 61 y 69 del tratamiento. Aunque este valor
medio del AUC fue inferior que el obtenido con Fortovase (1200 mg tres veces al día) en el estado de equilibrio en la 3ª
semana, permaneció varias veces superior al valor medio del AUC de Saquinavir cápsulas duras.
Tabla 1: Media (%Vc) AUC y Cmax en pacientes tras dosis múltiples de saquinavir
n
AUC8 (ng·h/ml)
Saquinavir cápsulas duras
10
866 (62)
600 mg tres veces al día
Fortovase
31
7249 (85)
1200 mg tres veces al día
* Concentración plasmática observada a las 8 horas.
Cmax (ng/ml)
197 (75)
Cmin
(ng/ml)*
75 (82)
2181 (74)
216 (84)
La media del AUC a las 12 horas tras una dosis oral única de 800 mg de Fortovase en voluntarios sanos (n=12)
aumentó desde 167 ng·h/ml (Vc 45%), en ayuno , hasta 1120 ng·h/ml (Vc 54%) cuando se administró saquinavir
después de un desayuno fuerte (45 g de proteínas, 76 g de carbohidratos, 55 g de lípidos; 961 kcal). Se ha demostrado
que el efecto de la comida con Saquinavir cápsulas duras persiste durante 2 horas. En voluntarios sanos (n=12), la
media del AUC a las 12 horas tras una dosis oral única de 1200 mg de Fortovase seguida de una comida ligera (21g de
proteínas, 50 g de carbohidratos, 28 g de grasas; 524 kcal.) aumentó de 952 ng·h/ml (Vc 83%) a 1388 ng·h/ml (Vc
46%) cuando se administró Fortovase después de un desayuno fuerte (45 g de proteínas,76 g de carbohidratos, 55 g de
lípidos; 961 kcal.).
Los pacientes infectados por VIH que recibieron 1200 mg de Fortovase tres veces al día, con instrucciones de tomarlo
después de una comida o un tentempié fuerte, tuvieron unos valores del AUC y de concentración plasmática máxima
(Cmax) cerca de dos veces los observados en voluntarios sanos que recibieron el mismo régimen de tratamiento. Los
valores del AUC fueron 4159 y 8839 ng·h/ml, y los valores de la Cmax fueron 1420 y 2477 ng/ml, en voluntarios sanos
y pacientes, respectivamente.
Distribución en adultos: saquinavir se reparte ampliamente en los tejidos. Tras la administración intravenosa de una
dosis de 12 mg de saquinavir, el volumen de distribución medio, en el equilibrio, fue de 700 l (Vc 39%). Se ha
demostrado que aproximadamente el 97% de saquinavir se une a proteínas plasmáticas hasta 30 μg/ml. Las
concentraciones de saquinavir en el fluido cerebroespinal, en dos pacientes que recibieron 600 mg de Saquinavir
cápsulas duras tres veces al día, fueron insignificantes cuando se compararon con las correspondientes concentraciones
del mismo en las muestras de plasma.
Metabolismo y eliminación en adultos: Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han mostrado que el
citocromo P450, mediante la isoenzima específica CYP3A4, es el responsable de más del 90% del metabolismo
hepático de saquinavir. Sobre la base de estudios in vitro, saquinavir se metaboliza rápidamente a un rango de
compuestos inactivos mono- y di-hidroxilados. En un estudio de balance de masa usando 600 mg de 14C-saquinavir (n
= 8) se recuperó en heces y orina, respectivamente, el 88% y 1% de la administración oral marcada radiactivamente,
dentro de los 4 días de la dosificación. En estudios de balance de masa, el 13% de saquinavir circulante en plasma se
presentó como fármaco inalterado tras la administración oral y la parte restante como metabolitos. Tras la
administración intravenosa, el 66% de saquinavir circulante se presenta como fármaco inalterado y la parte restante
como metabolitos, sugiriendo que saquinavir sufre un amplio metabolismo de primer paso. Los experimentos in vitro
han demostrado que el metabolismo hepático de saquinavir se satura a concentraciones superiores a los 2 μg/ml
El aclaramiento sistémico de saquinavir fue alto, 1.14 l/h/kg (Vc 12%), ligeramente superior al flujo plasmático
hepático, y constante después de dosis intravenosas de 6, 36 y 72 mg. El tiempo medio de permanencia de saquinavir
fue de 7 horas (n = 8).
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda y crónica: saquinavir fue bien tolerado en los estudios de toxicidad oral aguda y crónica en ratones,
ratas, perros y monos a niveles de dosificación que producían exposiciones plasmáticas máximas (valores de AUC)
aproximadamente de 1.5, 1.0 ,de 4 a 9, y 3 veces superiores, respectivamente, a las alcanzadas en humanos a la dosis
recomendada.
8
Mutagénesis: los estudios efectuados, con o sin activación metabólica (según proceda) han demostrado que saquinavir
no tiene actividad mutagénica o genotóxica.
Carcinogénesis: se están realizando estudios de carcinogénesis con saquinavir.
Toxicidad sobre la función reproductora: las funciones de reproducción y de fertilidad no quedaron afectadas en ratas
a exposiciones plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50% de las alcanzadas en humanos, a la dosis
recomendada.
Los estudios de reproducción en ratas, realizados con saquinavir, no han mostrado embriotoxicidad ni teratogenicidad a
exposiciones plasmáticas (valores de AUC) de aproximadamente el 50% de las alcanzadas en humanos, a la dosis
recomendada, o en conejos a exposiciones plasmáticas de aproximadamente el 40% de las alcanzadas, a la dosis clínica
recomendada. Los estudios de distribución en estas especies mostraron que la transferencia placentaria del saquinavir es
baja (menor del 5% de las concentraciones plasmáticas maternas)
Los estudios en ratas indicaron que la exposición al saquinavir desde el embarazo avanzado y durante toda la lactancia,
a concentraciones plasmáticas (valores del AUC) de aproximadamente el 50% de los alcanzados en humanos a la dosis
recomendada, no tuvo efecto en la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la descendencia hasta el final de la
lactancia.
9
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Relación de excipientes
Contenido de las cápsulas: mono y di-glicéridos de cadena media, polividona, α-tocoferol.
Cubierta de la cápsula: gelatina, glicerol, óxido de hierro rojo y amarillo (E172), dióxido de titanio (E171) y
recubrimiento lubricante de triglicéridos de cadena media y 3-sn-fosfatidilcolina.
Tinta de impresión: índigo carmín (E120), cloruro de aluminio, hidróxido sódico, hipromellosa, propilenglicol.
6.2
Incompatibilidades
No procede
6.3
Periodo de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar entre 2º y 8ºC en el envase original cerrado
Para uso del paciente, debe conservarse a 25ºC o menos, durante un máximo de 3 meses. Para asegurar que no se
excede este periodo, la fecha inicial de conservación del producto a temperatura ambiente debe anotarse en el espacio
que figura en la etiqueta del frasco.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Recipiente: Frascos de vidrio ámbar con tapón de plástico a rosca, con 180 cápsulas de Fortovase.
Los envases contienen un frasco (180 cápsulas) o 3 frascos (540 cápsulas).
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación (en su caso)
No procede
7.
NOMBRE O RAZÓN SOCIAL Y DOMICILIO PERMANENTE O SEDE SOCIAL DEL TITULAR
DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY, Reino Unido.
8.
NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
10
ANEXO II
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS
LOTES Y CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO
11
A.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN
Fabricante responsable de la liberación de los lotes
Hoffman-La-Roche AG, Emil-Barell-Strasse 1,D-79639 Grenzach-Whylen, Alemania.
Autorización de fabricación expedida el 26 de abril de 1990 por Regierungspräsidium Freiburg, Alemania.
B.
CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (véase la sección 4.2 del Resumen de características del producto
para más información).
12
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
13
A. ETIQUETADO
14
TEXTO DE LA ETIQUETA DEL FRASCO
Fortovase 200 mg cápsulas blandas
Saquinavir
180 cápsulas
Cada cápsula contiene 200 mg de saquinavir. También contiene colorantes (óxido de hierro E172, dióxido de
titanio E171 e índigo carmín E120), glicerol, propilenglicol y otros componentes
Para uso oral
Manténgase fuera del alcance de los niños
Las cápsulas se deben tragar enteras
Medicamento sujeto a receta médica
Consultar el prospecto antes de usar
Conservar entre 2º-8 °C
Durante el uso por parte del paciente debe conservarse a 25 ºC o menos, hasta un máximo de 3 meses
Fecha de inicio de la conservación a temperatura ambiente
No usar después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta
EU/xx/x/xxx/001
Titular de la Autorización de Comercialización:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Reino Unido
Lote:
Caducidad:
15
TEXTO DE LA ETIQUETA DEL ESTUCHE (ENVASE DE 180)
Fortovase 200 mg cápsulas blandas
Saquinavir
180 cápsulas
Cada cápsula contiene 200 mg de saquinavir. También contiene colorantes (óxido de hierro E172, dióxido de
titanio E171 e índigo carmín E120), glicerol, propilenglicol y otros componentes.
Para uso oral
Manténgase fuera del alcance de los niños
Las cápsulas se deben tragar enteras
Medicamento sujeto a receta médica
Consultar el prospecto antes de usar
Conservar entre 2º-8 °C
Durante el uso por parte del paciente debe conservarse a 25 ºC o menos, hasta un máximo de 3 meses.
Anotar la fecha de inicio de la conservación a temperatura ambiente en el recuadro que aparece en la etiqueta
del frasco.
No usar después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta
EU/xx/x/xxx/001
Titular de la Autorización de Comercialización:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Reino Unido
Lote:
Caducidad:
16
TEXTO DE LA ETIQUETA DEL ESTUCHE (ENVASE DE 540)
Fortovase 200 mg cápsulas blandas
Saquinavir
540 cápsulas (3 frascos de 180 cápsulas)
Cada cápsula contiene 200 mg de saquinavir. También contiene colorantes (óxido de hierro E172, dióxido de
titanio E171 y rojo carmín E120), glicerol, propilenglicol y otros componentes.
Para uso oral
Manténgase fuera del alcance de los niños
Las cápsulas se deben tragar enteras
Medicamento sujeto a receta médica
Consultar el prospecto antes de usar
Conservar entre 2º-8 °C
Durante el uso por parte del paciente debe conservarse a 25 ºC o menos, hasta un máximo de 3 meses.
Anotar la fecha de inicio de la conservación a temperatura ambiente en el recuadro que aparece en la etiqueta
del frasco.
No usar después de la fecha de caducidad impresa en la etiqueta
EU/xx/x/xxx/002
Titular de la Autorización de Comercialización:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire AL7 3AY
Reino Unido
Lote:
Caducidad:
17
B. PROSPECTO
18
PROSPECTO
Nombre del Medicamento
FORTOVASE 200 mg cápsulas blandas
(saquinavir)
Si desea saber más sobre este producto, o si no está seguro sobre algún punto en particular de este prospecto,
consulte a su médico o farmacéutico.
Composición
Fortovase está disponible en cápsulas para uso oral en frascos de vidrio ámbar con 180 cápsulas. Se dispone de envases
de 1 frasco (180 cápsulas) y 3 frascos (540 cápsulas) El principio activo es saquinavir. Una cápsula de Fortovase
contiene 200 mg de saquinavir en forma de base libre. Las cápsulas son beige y con la inscripción “ROCHE” y el
código “0246”.
La cápsula también contiene los excipientes (ingredientes adicionales) mono y di-glicéridos, polividona y α-tocoferol.
La cubierta de la cápsula esta compuesta por gelatina, glicerol, óxido de hierro rojo y amarillo (E172), dióxido de
titanio (E171), triglicéridos de cadena media y 3-sn-fosfatidilcolina. La tinta de imprimir contiene índigo carmín
(E120), cloruro de aluminio, hidróxido sódico, hipromellosa y propilenglicol.
Tipo de medicamento
Fortovase es un agente antiviral para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Titular de la Autorización de Comercialización
Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Reino Unido.
Fabricante
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Alemania
¿ Cuando se debería usar Fortovase? (indicación)
Fortovase se usa en pacientes adultos y adolescentes, mayores de 16 años, que padecen infección por VIH. Fortovase se
prescribe para uso en combinación con otros medicamentos antivirales.
¿ Cuando no se debería usar Fortovase? (contraindicaciones)
No debe tomar Fortovase si sabe que es alérgico a saquinavir o a cualquiera de los otros componentes.
Hay algunos medicamentos (terfenadina, cisaprida, astemizol y rifampicina) que no deben tomarse junto con Fortovase.
Información importante antes de tomar Fortovase
¿Cuales son las precauciones apropiadas deben tomarse antes de su uso? (precauciones y advertencias)
Antes de cambiar de Saquinavir cápsulas duras a Fortovase, los pacientes deberían consultar con su médico la
conveniencia de dicho cambio.
Ud. debería saber que Fortovase no cura la infección por VIH y que usted puede continuar desarrollando infecciones u
otras enfermedades asociadas a la enfermedad por VIH. Por lo tanto, mientras toma Fortovase deberá permanecer bajo
el cuidado de su médico.
No se ha demostrado que el tratamiento con Fortovase reduzca el riesgo de transmisión del VIH a otros por contactos
sexuales o por contaminación sanguínea.
Hay ciertos estados de salud, que puede tener, o haber tenido, los cuales requieren un cuidado especial antes o durante
el tratamiento con Fortovase. Por lo tanto, antes de usar este medicamento, debería informar a su médico si padece
enfermedad hepática o renal o tiene alergias.
Embarazo y lactancia
19
Informe a su médico si está embarazada o pretende quedar embarazada. Este medicamento sólo debería tomarse durante
el embarazo después de consultar con su médico. Del mismo modo, informe a su médico si está dando el pecho. Se
recomienda que las mujeres infectadas por VIH no comiencen la lactancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.
Efectos sobre la conducción y utilización de máquinas
Se desconoce si Fortovase tiene algún efecto sobre su capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Interacciones con otros productos medicinales y otras formas de interacción
Antes de comenzar el tratamiento, asegúrese que su médico sabe si está tomando otros medicamentos (incluyendo
aquellos no prescritos por su médico).
Esto es muy importante, ya que tomar más de una medicamento al mismo tiempo puede acentuar o debilitar el efecto de
los mismos. Los medicamentos que pueden interaccionar con saquinavir incluyen: ritonavir, nelfinavir, indinavir,
nevirapina, delavirdina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina, terfenadina,
astemizol, cisaprida, claritromicina, bloqueadores de los canales de calcio, dapsona, quinidina, triazolam, midazolam,
tacrolimo y derivados de la ergotamina.
Por lo tanto, no debería tomar Fortovase con otros medicamentos sin el consentimiento de su médico.
Precauciones especiales
No dé este medicamento a nadie más, incluso si esta persona tiene la misma enfermedad o los mismos síntomas que
usted.
Durante su tratamiento, pueden surgir otras infecciones relacionadas con su inmunidad debilitada (infecciones
oportunistas). Estas requerirán tratamiento específico, y algunas veces preventivo. Es muy importante que consulte a su
médico regularmente mientras toma Fortovase.
En este momento, no hay información suficiente para recomendar el uso de Fortovase en niños menores de 16 años y
adultos mayores de 60 años.
¿Cómo y cuando debe tomarse Fortovase? (posología y administración)
Tome siempre Fortovase exactamente como su médico le indique. Cuando cambie su tratamiento de Saquinavir
cápsulas duras, sustituya la siguiente dosis de Saquinavir cápsulas duras por su primera dosis de Fortovase. No
continúe tomando Saquinavir cápsulas duras y devuelva a su farmacéutico las cápsulas no utilizadas.
Para el tratamiento en combinación con análogos de nucleósidos, la dosis consta de seis cápsulas de 200 mg de
Fortovase, tres veces al día. Es importante que todas las dosis de Fortovase se tomen dentro de las dos horas posteriores
a la comida (por la mañana después de un desayuno fuerte). La dosis total diaria es de 18 cápsulas de Fortovase. Puede
ser necesario reducir la dosis si se combina con otros antirretrovirales . El médico prescribirá la dosis adecuada para
usted. Las cápsulas deben tragarse sin masticar junto con agua.
Duración del tratamiento
Continúe tomando este medicamento hasta que su médico le indique lo contrario.
Olvido de una dosis
Si olvida tomar una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde junto con algo de comida. Después continúe con la pauta
posológica prescrita. No cambie usted mismo la dosis prescrita.
Sobredosis
Si ha tomado más de la dosis prescrita de Fortovase, debe ponerse en contacto con su médico o farmacéutico.
¿Qué efectos adversos puede causar Fortovase? (reacciones adversas)
Todos los medicamentos pueden causar algunos efectos adversos. Durante el tratamiento de la infección por VIH no
siempre es posible diferenciar entre efectos adversos causados por Fortovase o por cualquier otro medicamento que se
esté tomando al mismo tiempo, o por complicaciones debidas a la infección. Por estas razones, es muy importante que
informe a su médico de cualquier cambio en su estado.
Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia afectan al aparato digestivo, siendo los más comunes diarrea,
náuseas y molestias abdominales. Otros efectos adversos que pueden aparecer son indigestión, dolor de cabeza,
flatulencia, cansancio, vómitos, depresión y dolor abdominal.
Su médico efectuará regularmente análisis de sangre para detectar posibles anomalías como anemia, neutropenia,
aumento de los niveles de enzimas hepáticas y cambios en el azúcar de la sangre. Se han comunicado casos de diabetes
20
mellitus y de aumento de los niveles de azúcar en sangre en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. Las
causas de estos efectos no son claras.
Han habido casos de aumento de hemorragias en pacientes con hemofilia tipos A y B durante el tratamiento con éste o
con otro inhibidor de la proteasa. Si esto le sucediera consulte a su médico inmediatamente.
Si está preocupado acerca de estos efectos o de cualquier otro efectos inesperados, consulte a su médico o farmacéutico.
¿Cómo se debe conservar Fortovase? (condiciones de conservación)
Conservar en frigorífico entre 2-8 ºC. Para uso del paciente debe conservarse a temperatura ambiente (por debajo de 25
ºC) durante un máximo de 3 meses. En la etiqueta del frasco hay un espacio reservado para anotar la fecha inicial de
conservación del producto a temperatura ambiente.
Mantenga siempre este medicamento en su envase original cerrado y fuera de la vista y del alcance de los niños.
No tome este medicamento después de la fecha de caducidad impresa en el exterior del envase.
Recuerde devolver a su farmacéutico cualquier medicamento no utilizado, quién dispondrá de él de forma adecuada.
Fecha de la última revisión
21
Otra información
Para cualquier información sobre este producto, contactar con el representante local del Titular de la
Autorización de Comercialización:
Belgique/België:
N.V. Roche S.A.
Rue Dantestraat 75,
1070 Bruxelles - Brussel
Tel: (02) 525 82 11
Italia:
Roche S.p.A.
Piazza Durante 11,
20131 Milano
Tel: (02) 28 84
Luxembourg:
Voir/zie/siehe Belgique/België/Belgien
Danmark:
Roche a/s
Industriholmen 59,
2650 Hvidovre
Tel: 36 39 99 99
Nederland:
Roche Nederland B.V.
Postbus 42,
3640 AA Mijdrecht
Tel: (0297) 29 12 22
Deutschland:
Hoffmann-La Roche AG
Österreich:
Hoffmann-La Roche Wien Gesellschaft m.b.H.
Jacquingasse 16-18
1030 Wien
Tel: (01) 79 521
Emil-Barell-Str. 1
79639 Grenzach-Wyhlen
Tel: (07624) 140
Ελλάδα:
Roche (Hellas) A.E.
Αλαμάνας 4 & Δελφών 4,
151 25 Μαρούσι
Αττική
Τηλ: (01) 68 06 600
Portugal:
Roche Farmacêutica Química, Lda
Estrada Nacional 249-1,
2720 Amadora
Tel: (01) 418 45 65
España:
Productos Roche S.A.
Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n,
28025 Madrid
Tel: 34 (91) 508 62 40
Suomi/Finland:
Roche Oy
PL 12,
02631 Espoo/Esbo
Puh./Tel: (09) 52 53 31
France:
Produits Roche
52 Boulevard du Parc,
92521 Neuilly-Sur-Seine
Tel: 01 46 40 50 00
Sverige:
Roche AB
Box 47327,
100 74 Stockholm
Tel: (08) 726 12 00
Ireland:
Roche Pharmaceuticals
3 Richview,
Clonskeagh, Dublin 14
Tel: (01) 283 79 77
United Kingdom:
Roche Products Ltd
PO Box 8, Welwyn Garden City,
Hertfordshire AL7 3AY
Tel: (01707) 36 60 00
22