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LAMIVUDINA1
ZEFFIX (Glaxo Wellcome)
GRUPO TERAPÉUTICO ATC
- Grupo anatómico: (J) TERAPIA ANTIINFECCIOSA, USO SISTÉMICO.
- Grupo específico: J05AF. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa.
INDICACIÓN AUTORIZADA
Tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica y evidencia de replicación
viral con enfermedad hepática descompensada o con inflamación hepática activa y/o
fibrosis histológicamente documentadas. Esta indicación se basa en el análisis de criterios de eficacia serológicos e histológicos procedentes principalmente de estudios de
un año de duración en pacientes con HBeAg positivos y enfermedad hepática compensada.
ACCIÓN Y MECANISMO
Actualmente se conocen cinco tipos de virus de la hepatitis (VH): A, B, C, D y E. El
cuadro clínico producido es similar con los distintos tipos, yendo desde formas
asintomáticas hasta cuadros graves de hepatitis fulminante. No obstante, las hepatitis agudas de tipo B, C y D tienen una especial relevancia patológica, ya que pueden evolucionar hacia formas crónicas y se han relacionado con el desarrollo de
cáncer hepático (hepatocarcinoma).
{TC \l4 "Hepatitis B y D}Los virus de la hepatitis B son tipo ADN, aunque se replican a través de un ARN intermediario, por lo que el virus codifica también una
retrotranscriptasa, igual que los retrovirus (VIH).
Los síntomas más comunes de la hepatitis B son de tipo gripal, amén de la típica
ictericia. Para el 90% de los pacientes, la enfermedad tiene carácter autolimitante,
eliminando el virus, pero mantienen la presencia de anticuerpos.
Sin embargo, otro 10% padece la enfermedad en forma persistente o crónicamente
activa, algunos de los cuales pueden progresar hacia una cirrosis al cabo de 5-10
años. La décima parte de estos últimos pacientes desarrollan arteritis nodosa, caracterizada por la destrucción de las paredes de los vasos sanguí neos de tamaño
medio, así como insuficiencia renal.
Algo más del 1% evoluciona a una insuficiencia hepática fulminante, con necrosis
celular hepática.
{TC \l5 "Hepatitis A y E}No existe tratamiento específico para la hepatitis B. Sin
embargo, existe una vacuna muy eficaz. Por consiguiente, {TC \l5 "Hepatitis B y
D}la profilaxis es la mejor forma de tratamiento, mediante la administración pr ogramada de vacuna antihepatitis B. En pacientes no vacunados expuestos a contagio (pinchazos de origen sospechoso, etc), existe un suero antihepatitis B, que
debe ser administrado antes de una semana tras el posible contagio, repitiéndose la
dosis un mes después.
Debido al aumento de riesgo de cirrosis y carcinoma hepático, en los pacientes con
hepatitis B crónica, se recomienda el tratamiento farmacológico activo. Hasta ahora
se ha empleado interferón alfa, durante tres a seis meses, aunque son muchos los
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La lamivudina ya estaba comercializada anteriormente en España bajo la denominación comercial de Epivir
(también por Glaxo Wellcome), aunque con una indicación terapéutica diferente a la autorizada para Zeffix.
pacientes que experimentan recaídas. Con todo, el empleo de interferón incrementa
la vida de los pacientes en una media de tres años.
La dependencia que tienen los virus de la hepatitis B de la actividad de una retrotranscriptasa (transcriptasa inversa) para replicarse a través de un ARN intermediario deriva del hecho de que este ARN es transcrito a un ADN relativamente simple
que sirve como modelo para la síntesis de cadenas más complejas. Este hecho motivó la hipótesis sobre la que se apoya la utilización de inhibidores de la retrotranscriptasa empleados convencionalmente en el tratamiento sida.
En este sentido, la lamivudina ha demostrado ser uno de los más potentes inhibidores de la transcriptasa inversa y actualmente es utilizada en asociación a zidovudina y a otros antirretrovirales.
La lamivudina por sí misma no es activa sobre la retrotranscriptasa. Sometida a un
proceso de fosforilización a nivel intracelular, conduce a la formación del consiguiente derivado trifosforilado en 5' (LTP), que el auténtico metabolito activo de la
lamivudina. Este metabolito activo también desarrolla una actividad inhibitoria sobre la ADN polimerasa celular.
Uno de los problemas observados con la lamivudina y otros fármacos inhibidores de
la retrotranscriptasa es la aparición de cepas virales resistentes. Esto se observó con
el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) y también ha sido puesto de manifiesto con el VHB (virus de la hepatitis B).
En este sentido, la incidencia de resistencia del VHB a la lamivudina tras tratamientos de un año de duración se estima en torno a un 15%. Uno de los mecanismos asociados a la aparición de cepas virales resistentes es la existencia de mutaciones la polimerasa viral. Con todo, este nivel de resistencia no es comparable con
el observado en pacientes con sida cuando se emplean antirretrovirales en solitario.
Se ha sugerido que uno de los principales predictores del desarrollo de resistencia a
la lamivudina por el VHB es la carga viral previa al tratamiento.
ASPECTOS MOLECULARES DEL NUEVO FÁRMACO
La lamivudina es un análogo nucleosídico sintético estrechamente
relacionado con otros agentes antirretrovirales inhibidores de la retrotranscriptasa.
Químicamente,
se trata de un simple isóstero de
la zalcitabina.
ASPECTOS INNOVADORES
La eficacia de la lamivudina en
pacientes con hepatitis B ha sido
confirmada en estudios clínicos
controlados con placebo. Así, en
un estudio que comparó a lo largo
de un año de tratamiento dosis de
100 y 25 mg/día con placebo, se
comprobó una clara superioridad
de la dosis mayor sobre la menor y
de ambas sobre el placebo, en
términos de mejoría clínica y bi oquímica (normalización de los enzimas hepáticos). Además, la mayor parte de los
pacientes tratados con lamivudina mostraron al principio del tratamiento unos niveles indetectables de carga viral. No obstante, una tercera parte de los pacientes
que habían respondido experimentaron la reaparición de los virus a lo largo del
tratamiento.
Hay también estudios clínicos comparando la eficacia de lamivudina (52 semanas) e
interferón alfa (16 semanas) en pacientes con hepatitis B no tratados previamente.
Los resultados con ambas terapias fueron similares, con niveles de seroconversión
del 18% (lamivudina) y del 19% (interferón alfa). Sin embargo, los resultados fueron
claramente superiores cuando se llevó a cabo una terapia combinada con ambos
medicamentos, consistentes en 8 semanas de lamivudina y 16 semanas de interferón alfa, alcanzando cotas de seroconversión al cabo de un año del 29%.
Como ya ocurriera con la ribavirina en el tratamiento de la hepatitis C (autorizada
el año pasado en España para esa indicación), la lamivudina viene a mejorar algo el
arsenal terapéutico de la hepatitis, en este caso la B. Esto tiene su importancia,
habida cuenta de los notables riesgos que plantea la enfermedad, pero está lejos de
ser la respuesta terapéutica que todos esperamos y deseamos. Hoy por hoy, el enfoque terapéutico de la hepatitis B pasa fundamentalmente por la profilaxis.
La mejor valoración de la ribavirina que hiciemos en su momento fue debida a que
la evolución de la hepatitis C es extraordinariamente lenta y silente, dado que la
enfermedad es asintomática en la mayoría de los casos. Contrariamente a lo que
ocurre con el VHB, la infección crónica por el VHC no suele remitir de forma espontánea y aproximadamente una tercera parte de estos pacientes evolucionan a la
cirrosis. Además, no se dispone de una vacuna antihepatitis C específica eficaz y no
hay evidencias que avalen la utilidad de la inmunoglobulina estándar, algo que,
afortunadamente sí ocurre con la hepatitis B.
La lamivudina fue autorizada para el tratamiento de la hepatitis B en diciembre de
1998 y la EMEA hizo lo propio en julio de 1999.
COSTES DIRECTOS DEL TRATAMIENTO
Dosis diarias y coste
Dosis diaria de adultos
Coste del tratamiento (24 semanas)
LAMIVUDINA
100 mg.
88.500 pesetas
VALORACIÓN
LAMIVUDINA
ZEFFIX (Glaxo Wellcome)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AF. ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA. Nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa
Indicaciones autorizadas: Tratamiento de pacientes adultos con hepatitis B crónica y ev idencia de replicación viral con enfermedad hepática descompensada o con inflamación hepática activa y/o fibrosis histológicamente documentadas.
VALORACIÓN GLOBAL:
♣♣
INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios
sustanciales en la terapéutica estándar.
Supone una nueva vía farmacológica en la indicación autorizada.
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BIBLIOGRAFÍA
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