descargar respuesta inmune - PIEL

Recientes publicaciones han traído información nueva en relación a la función de los péptidos
antimicrobianos producidos y expresados en la epidermis, como piezas fundamentales en el
mantenimiento la homeostasis de la piel, y como sus alteraciones influyen en la producción de
patologías dermatológicas. De allí se han derivado teorías sobre la posible utilización de estas
proteínas como agentes terapéuticos. El Dr Jaime Piquero escribió sobre este tema un interesante
artículo que se publicó como editorial en la edición No 332 de Piel-L.
Por esta razón he escrito un resumen de una publicación reciente que revisa este tema en
relación a la respuesta inmunológica innata en la dermatitis atópica.
I-Hsin kuo, Takeshi Yoshida, Anna De Benedetto y Lisa A Beck de los departamentos de
Dermatología y Patología y Laboratorio Médico de la Universidad Rochester, NY The Cutaneous
innate immune response in patients with atopic dermatitis J Allergy Clin Immunol 2013
131(2):266-78
RESPUESTA INMUNE INNATA Y DERMATITIS ATÓPICA
El sistema de inmunidad innata de la piel consta de la interacción de las funciones protectoras de
la barrera cutánea junto a las características físicas, químicas y microbioma de la epidermis. De
manera que una alteración de estas funciones conduciría a una respuesta inmune inadecuada del
huésped frente a patógenos o llevaría a una permanente y crónica inflamación de la piel.
Debido a la interacción constante de la epidermis con el medio ambiente, la epidermis expresa
muchos receptores como patrones de reconocimiento que juegan un importante papel en la
respuesta inmune a injurias e infecciones.
La barrera cutánea es la primera línea de defensa contra potenciales infecciones del huésped,
constituida por el estrato córneo. En segundo lugar la barrera química que consiste en un amplio
rango de proteínas antimicrobianas (AMPs), la familia de proteínas S100 y los productos de clivaje
de la filagrina. Un tercer elemento de protección es el microbioma de la piel que consiste en
diferentes especies de virus, bacterias y hongos que juegan el papel en la iniciación de la
prevención de la inflamación y de la respuesta inmune protectora contra gérmenes como el
Staphylococcus aureus. El cuarto nivel de protección sería la respuesta inmune adaptativa, que es
inducida por la interacción de la respuesta innata y elementos de la epidermis y otras células de la
piel.
La dermatitis atópica es una patología inflamatoria de la piel caracterizada por anormalidades en
la barrera cutánea y una respuesta inmune a antígenos ambientales tipo Th2. La patogenia
comienza por alteraciones en la función de la epidermis que interacciona directamente con el
ambiente y expresa receptores patrones de reconocimiento para la inducción de la respuesta
inmune innata. Se observan anormalidades en la respuesta inmune innata, expresión disminuida
de productos epidérmicos antimicrobianos y una inflamación inmunológica con un perfil Th2.
Existe en estos pacientes una diversidad microbiana restringida, lo cual pudiera permitir una
proliferación de bacterias patógenas.
Se han observado numerosos alteraciones en el estrato córneo de pacientes con dermatitis
atópica principalmente alteraciones de la proteína filagrina y sus productos de clivaje que,
normalmente mantienen la lubricación cutánea e impiden la perdida de agua.
Receptores Patrones de Reconocimiento (PRRs) en los queratinocitos humanos.
Los PRRs se han dividido en 4 sub clases T-like receptors (TLRs), NOD-like receptors (NLRs),
retinoic acid-inducible gene RIG- like receptors (RLRs) y C-receptores tipo lectina (CLRs). Otras
proteínas no clasificadas han sido reconocidas como PPRs, son las proteínas de reconocimiento
peptidoglicanos que parecen tener importantes funciones contra infecciones bacterianas.
PRRs y la barrera química de la epidermis.
Los queratinocitos forman una formidable barrera física de la epidermis, pero también son los
mayores productores de AMPs que afectan la función del epitelio.
Los AMPs sirven como una barrera química de la epidermis contra patógenos y también se han
reconocido por sus efectos en la reparación de heridas. Algunas de las AMPs humanas
clásicamente reconocidas son la catelicidina (LL-37) y la familia β-defensina además de otras
como ribonucleasas (RNases), familia S-100 de proteínas y dermicidina con un efecto
antimicrobiano importante. Algunas son expresadas constitutivamente por los queratinocitos y
otras son producidas en respuesta a otras citoquinas inflamatorias o señales producidas por PRRs.
Por ejemplo, TLR2 es inducida por bacterias (S. aureus, Staphylococcus epidermidis y Malasesia
furfur) o por injurias al tejido cutáneo.
Además de una lista creciente de AMPs derivadas de los queratinocitos se suman otras proteínas
que no pertenecen a las clásicas AMPs y que forman variados patrones de expresión epidérmica
con especificidades microbianas y mecanismos de acción distintos. Estas proteínas poseen otras
funciones anti inflamatorias no relacionadas con las bacterias.
Los pacientes con dermatits atópica son más susceptibles a la acción de bacterias, hongos y virus
que afectan la piel. Esta observación ha llevado a plantear que estos pacientes presentan una
expresión epidérmica reducida de péptidos de defensa. En efecto la dermicidina se encuentra
disminuida en el sudor de estos pacientes en comparación con individuos sanos. Se han
encontrado niveles reducidos de LL-37, HBD2 y HBD3 en la piel lesional de estos pacientes
comparados con pacientes con psoriasis, se ha postulado que esto se debe a la acción de las
citoquinas Th2 sobre queratinocitos. Sin embargo, comparando los niveles de AMPs en pacientes
atópicos con no atópicos se han encontrado niveles aumentados de acuerdo con la teoría de que
AMPs se inducen por la presencia de infección e inflamación. Aún con estos resultados
controversiales en cuanto a los niveles de AMPs existe una evidente alteración de la inmunidad
innata en la piel de pacientes con esta patología que aumenta el riesgo de infecciones bacterianas
por S aureus y por infecciones virales tales como infección por herpes simple diseminada, el
eczema herpeticum. Así, muestras de piel de pacientes con dermatitis atópica y eczema
herpeticum mostraron una menor expresión de HBD2, HBD3 y LL37 que pacientes con dermatitis
atópica que nunca presentaron esta infección viral. En resumen, se han observado defectos en la
expresión de PRRs en la piel de pacientes con dermatitis atópica que comprometen la acción
antimicrobiana y por ende, mayor susceptibilidad a las infecciones.
PRRs y el microbioma de la piel.
El proyecto del microbioma humano fue establecido por el NIH en el año 2007. Se han hecho
importantes observaciones utilizando métodos de cultivo independiente, tal como la
secuenciación de ADN del gen 16s rRNA que permite el análisis filogenético. Estos estudios han
permitido conocer que trillones de bacterias, hongos, virus y pequeños artrópodos colonizan la
superficie de la piel. Además que la diversidad de la flora microbiana en la piel de humanos sanos
varía de acuerdo al sitio anatómico y estado de madurez sexual.
Estos microorganismos interactúan activamente con las células epiteliales del huésped e influyen
en forma importante modificando la respuesta inmune de ese individuo. Kong y col.,
comprobaron baja diversidad bacteriana y aumento de la presencia de S aureus y de S epidermidis
en lesiones agudas de dermatitis atópica, lo cual se normalizaba durante períodos de remisión. El
S epidermidis produce 2 AMPs la modulina γ y δ, de manera que su presencia es quizás
compensatoria regulando el efecto patógeno del S aureus. El S epidermidis libera componentes
anti inflamatorios durante daños a la piel y aumenta la expresión de HBD de los queratinocitos a
través del TLR2. En resumen la homeostasis de la piel se mantiene gracias a su flora bacteriana
normal y a la respuesta a estas bacterias comensales por los PRRs y la IL 1. En la dermatitis atópica
se encuentran cambios en la microbiota de la piel lo cual influye en la aparición de una respuesta
inmune deficiente contra los microorganismos.
PRRs y la barrera inmunológica.
Los queratinocitos producen un amplio rango de mediadores. Muchos de estos mantienen una
barrera física adecuada, establecen una barrera química efectiva y ayudan al balance entre la piel
y la flora normal de bacterias comensales, todo lo cual produce una óptima respuesta inmune. En
la dermatitis atópica se desarrolla en la fase aguda un perfil Th2 de la respuesta inmune, inducida
por la acción de citoquinas pro Th2 derivadas de los queratinocitos como la linfoproteína del
estroma tímico (TSLP), IL 25 e IL 33. Por ejemplo, la TSLP actúa como un activador de CD11+ DCs
lo que aumenta su capacidad para producir células memoria Th2 y el perfil de citoquinas que
caracterizan la respuesta Th2. La TSLP aumenta su expresión tanto en lesiones crónicas como
agudas de dermatitis atópica y no se detecta en la piel sin lesiones de estos mismos pacientes.
Numerosos estudios experimentales y humanos han determinado la importancia de la TSLP en la
patogénesis de la dermatitis atópica, sobre todo en su papel inductor de un perfil Th2 de la
respuesta inmune en la dermatitis atópica.
Más aún la expresión de TSLP puede aumentarse por la acción de proteasas tanto las derivadas de
alérgenos como endógenas como la kallikreina 5 que está sobrexpresada en la piel de pacientes
con dermatitis atópica. La disminución de la acción de la barrera cutánea que ejerce la filagrina
está asociada con un aumento de la producción epidérmica de TSLP.
De manera que la activación de la respuesta inmune innata por patógenos, alérgenos, injurias o
alteración de la barrera cutánea puede iniciar mecanismos que induzcan un perfil Th2 de la
respuesta inmune. Este tipo de respuesta y la acción de sus citoquinas pueden actuar a su vez
sobre el sistema inmune innata alterando, por ejemplo, la función de los PRRs.
Los autores concluyen que en los pacientes con dermatitis atópica cada uno de los elementos de la
respuesta inmunológica tanto innata como adaptativa se encuentran alterados. Es necesario
realizar más investigación en esta área para entender más claramente como las vías de
señalización de la respuesta inmunológica innata actúan produciendo una desviación hacia un
perfil Th2 de la respuesta linfocitaria y como el sistema inmune innato es a su vez alterado por un
patrón de respuesta inmune de características específicas.