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artículo especial
© 2008 Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología
El papel de la infiltración renal de células
inmunocompetentes en la patogenia de la hipertensión
arterial
B. Rodríguez-Iturbe
Hospital Universitario y Universidad del Zulia. IVIC-Zulia. Maracaibo. Venezuela.
Nefrología 2008; 28 (5) 483-492
«… el pequeño riñón rojo (nefritis intersticial), cuyo rasgo clínico más notable es la hipertensión arterial…»
C. Jiménez Díaz, A. del Cañizo. En: Manual de Medicina Interna. L. Hernando y G. Marañón, eds.
Ruiz Hermanos Editores, Madrid, 1934.
INTRODUCCIÓN
L
a evolución del hombre ha estado íntimamente asociada
a la dieta. Hace 1,5 millones de años, la ingestión de proteínas animales de alto contenido energético fue posiblemente una de las razones que permitió el progresivo desarrollo
cerebral de nuestros antecesores y su separación de los australopithecus que continuaron con su dieta vegetal1. El hombre paleolítico hace 45-50.000 años tenía una dieta cuyo contenido de
sal era alrededor de 0,7 gramos por día2,3 y aumentó considerablemente hace 10.000 años cuando la revolución agrícola se
apoyó en la sal para la preservación de los alimentos. La localización de las cuevas prehistóricas mejor conocidas, en relativa
proximidad con el mar o las minas de sal más importantes del
comienzo de la historia (fig. 1), es evidencia indirecta de la
importancia de la sal en el desarrollo de estas comunidades.
Mientras que diferentes especies de animales ingieren un
exceso de sal solamente en condiciones de un déficit corporal
de sodio, el hombre tiene un apetito hedonístico por la sal4,5 y a
lo largo de su historia le ha asignado una variedad de usos adicionales a la preservación de alimentos. El antiguo testamento
la consideraba parte indispensable de las ofrendas (En toda
ofrenda tuya ofrecerás sal. Levítico 2:13) y autoridades médicas de su tiempo recomendaron su uso como expectorante
(Hipócrates, 400 BC), laxante (Dioscórides 100 AD), agente
anti-infeccioso (Galeno, 120-129 AD) y diurético (Paracelsus
1493-1541 AD). La palabra sal ha servido para definir salud
(salus, salubritas), retribución por el trabajo (salarium), sabiduría («… hombre de bien pero de muy poca sal en la mollera»
Don Quijote, Miguel de Cervantes), y discriminación o duda
(tomar una aseveración cum grano salis). A la sal se le han atribuido poderes amatorios (Venus saligena) y de vigor sexual
(«les femme sallent leurs maris pour du doux le rendre gueris»,
poema de 1157 en grabado de la Biblioteca Nacional de París),
Correspondencia: Bernardo Rodríguez-Iturbe
Hospital Universitario de Maracaibo
Av. Goajira, s/n
4001-A Maracaibo. Zulia. Venezuela
[email protected]
Nefrología (2008) 5, 483-492
ha sido responsable de rebeliones (Mahatma Ghandi contra el
impuesto a la sal en la India) y ha dado nombre a ciudades
(Saltzburg, Hallein). En los momentos actuales, en el mundo se
producen 200 millones de toneladas de sal anualmente, de las
cuales 1/3 se obtienen mediante la evaporación solar en las salinas de agua de mar o minas, y los 2/3 restantes se extraen de
yacimientos superficiales o subterráneos de sal de roca. En la
dieta del hombre moderno la ingestión de sal es, en promedio,
de 10 gramos al día.
La relación entre la presión arterial y el contenido de sal en
la dieta ha sido examinada y revalidada en numerosos estudios
que han sido objeto de una extensa revisión crítica publicada
recientemente6. En su conjunto, estos estudios demuestran que
el valor promedio de la presión arterial es más alto y el incremento de la presión arterial entre los 20 y los 69 años de edad
es más significativo en poblaciones cuyas dietas tienen un alto
contenido de sal6,7. En contraste, Oliver señala que comunidades aborígenes que todavía en nuestro siglo se alimentan con
dietas sin sal o con muy poca sal, la presión arterial no se incrementa con la edad y tienen como característica común que la
hipertensión arterial es inexistente8 (fig. 2).
El beneficio que la restricción moderada de sal en la dieta
puede significar en relación a la prevención o mejoría de la
hipertensión es universalmente aceptado con algunas excepciones9. La evidencia disponible ha sido examinada por He y
cols.10 quienes concluyen que la disminución del contenido de
sal en la dieta de 10 a 5 gramos por día, por 4 semanas resulta
en una reducción de 5 mmHg en la presión sistólica y 2,7
mmHg en la presión diastólica en individuos hipertensos y
que esta restricción en la ingesta de sal en la población general conduciría a una reducción significativa de la incidencia
de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares10.
El incremento y la reducción del contenido de sal en la
dieta resultan en modificaciones correspondientes de la presión arterial en individuos hipertensos y normotensos11,12. Por
tanto el término «sensibilidad a la sal» define a un subgrupo
de personas en quienes las modificaciones del contenido de
sal en la dieta resultan en cambios exagerados de la presión
arterial y que posiblemente tienen un riesgo adicional de
complicaciones cardiovasculares13-17.
483
B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
artículo especial
Cardona
Salt Lake/
Bonneville
Anasazi
Gibraltar («Hill of caves»)
(St. Michaels Forbes
Altamira
Devils Tower. Pete’s Paradise)
Salso
maggiore
Dead
Sea
Ariéges
(Mas d’Azil, Lombrives,
Carmel caves
(Tahun, Skhul,
Ninux, Bedeilhac, La Vache)
El-Wad)
La patogenia de la hipertensión arterial sensible a sal o
dependiente de sal está, por definición, centrada en una tendencia a la retención de sodio por el riñón7. Guyton y sus asociados17,18 postularon que la elevación de la presión arterial era
una respuesta compensatoria a una defectuosa eliminación
renal de sodio. De esta forma, la hipertensión sería una respuesta hemodinámica dirigida a incrementar la excreción de
sal mediante el mecanismo de natriuresis por presión. El trastorno renal que limita la excreción de sodio es lo que hace
necesario que la curva fisiológica de la presión-natriuresis sea
desviada hacia la derecha para que pueda regresar al punto de
equilibrio el balance de sodio (fig. 3). La hipertensión arterial
haría posible mantener el balance de sodio.
Defectos genéticos (variantes genéticas y mutaciones de
canales y transportadores), condiciones sistémicas (tono simpático exagerado, supresión insuficiente del sistema renina
angiotensina, reducción de actividad del péptido natriurético
atrial y/o de la hormona estimulante de los melanocitos, hiperuricemia, síndrome metabólico) y defectos renales específicos (disfunción de los receptores de la endotelina, reducción
de la actividad de la dopamina) y no-específicos (reducción
del número de nefronas, reducción de actividad del sistema
Sichuan
Figura 1. Cuevas con evidencia de comunidades prehistóricas y minas de sal existentes
desde la antigüedad. La proximidad relativa entre las
cuevas y el mar o las minas
de sal sugiere su asociación
con el desarrollo humano.
calicrenina-quinina, reducción de la síntesis de 20-HETE y de
los niveles de epoxigenasa, incremento en la actividad intrarrenal de AII, estrés oxidativo, inflamación intrarrenal) han
sido todos involucrados en la patogenia de la hipertensión
sensible a sal y han sido revisados recientemente7. Este artículo esta dirigido solamente a repasar la evidencia de que la
infiltración de células inmunocompetentes en el intersticio
renal es una característica común en la hipertensión arterial
experimental de cualquier etología y que la inducción de
estrés oxidativo local y el aumento de la actividad de AII en el
riñón, representa una vía final común responsable de una alteración en los mecanismos fisiológicos de excreción de sodio.
De esta forma, la inflamación tubulointersticial del riñón
constituye un elemento de importancia crítica en la desviación hacia la derecha de de la curva de natriuresis por presión
y, por ende, de la etiología de la hipertensión arterial.
EL INTERSTICIO TUBULAR RENAL EN LA
HIPERTENSIÓN ARTERIAL EXPERIMENTAL
En modelos de hipertensión sensible a sal existen una serie de
condiciones que promueven una tendencia a la retención de
Eskimos
Northwestern
Amerindians
Warraus
Waorani
Wiswellakes
Papuans
Yanomamo
Xingu
Mulia-Tiom
Papuans
Carajas
Xiriono
484
Berg Damara
Bushmen
Figura 2. Tribus aborígenes
que ingieren poca o ninguna
sal según estudios de composición de dieta o de excreción urinaria de sodio o
ambos. Figura tomada de
Oliver WJ. Primitive people
without salt: a perspective
from industrialized societies.
Ann Arbor MI, Quality Books
Inc. 1925. p. 181.
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B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
artículo especial
8
NORMAL
Excreción de socio (x Normal)
7
HIPERTENSIÓN
ESENCIAL
6
5
4
Alta ingesta
3
Presión de
Equilibrio
2
Ingesta normal
1
0
0
50
100
150
200
Presión Arterial (mmHg)
sodio y dificultan la natriuresis por presión (tabla I). Es de
importancia hacer énfasis en que las condiciones señaladas en
la tabla I están interrelacionadas y se estimulan entre sí,
potenciando de esa manera sus efectos tendientes a causar un
funcionamiento defectuoso de los mecanismos fisiológicos de
natriuresis.
La infiltración de linfocitos y macrófagos en las áreas tubulointerstiticiales del riñón ha sido demostrada en todos los
modelos experimentales de hipertensión. Lejos de representar
un epifenómeno, su importancia funcional esta demostrada
por el hecho de que una variedad de tratamientos experimentales dirigidos a la reducción del infiltrado inflamatorio previenen, corrigen o mejoran la hipertensión arterial. Nuestro
grupo ha realizado estudios administrando micofenolato
mofetil (MMF) durante el período de inducción de la hipertensión sensible a sal, antes de la administración de una dieta
hipersódica19-21 así como también usando MMF o inhibidores
del factor nuclear de transcripción kappa B (NFκB, por sus
iniciales en inglés) en ratas espontáneamente hipertensas22,23 o
hechas hipertensas mediante la intoxicación crónica con dosis
bajas de plomo24 o mediante la envoltura del riñón en celofán
(modelo Page de hipertensión)25. Otros grupos de investigadores han realizado estudios con diferentes estrategias de inmunosupresión que serán referidos más adelante.
La pérdida de la integridad de los capilares peritubulares
(tabla I) y la potencial repercusión que esto tiene sobre la
natriuresis y el desarrollo de hipertensión, fue inicialmente
postulada por Johnson y Schreiner26 y asociada, posteriormente, con la inflamación y el daño tubulointersticial en la
patogenia de la hipertensión dependiente de sal27-29. Es evidente que la inflamación intersticial reduce el área útil de los
capilares peritubulares y, de esta forma, conduce al malfuncionamiento de la natruresis por presión.
Nefrología (2008) 5, 483-492
250
Figura 3. La curva de natriuresis-presión se desplaza hacia la derecha en el
paciente hipertenso para compensar
por defectos en la excreción de sodio y
reestablecer el balance de sodio hacia
el punto de equilibrio17,18.
El incremento de la actividad del sistema renina angiotensina intrarrenal no está necesariamente relacionada y, más
aún, a veces puede estar contrapuesta a los niveles plasmáticos de AII. Es importante enfatizar que todos los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA), incluyendo la
enzima de conversión de la angiotensina, son producidos en
el riñón y la actividad renal del SRA puede ser evaluada
determinando la concentración interstiticial de AII30,31. La concentración de intersticial de las angiotensinas I y II no se
suprime, como si lo hace la AII plasmática, con la expansión
del volumen extracelular, demostrando que el SRA intrarrenal
no responde a la modulación fisiológica de la actividad sistémica del RAS32. La hipertensión dependiente de sal, asociada
con expansión extracelular, es una hipertensión de «renina
baja»33 y se caracteriza porque los niveles plasmáticos de la
AII están suprimidos, mientras que la AII intrarrenal está
aumentada34. Esta fisiopatología contrastante ha sido evidenciada con la determinación simultánea de los niveles de AII
en plasma y en el líquido intersticial renal. Como demuestra
la figura 4, en el modelo de hipertensión sensible a sal inducido por una infusión corta de AII en ratas tratadas y no trata-
Tabla I. Condiciones existentes en el intersticio tubular
renal en los modelos de hipertensión
–
–
–
–
–
–
Infiltración inflamatoria de linfocitos y macrófagos.
Pérdida de la integridad de los capilares peritubulares.
Incremento de la actividad local de angiotensina II.
Estrés oxidativo.
Vasoconstricción y remodelación arteriolar de la arteriola aferente.
Reducción del número de neuronas funcionantes (cuando existe daño
renal avanzado).
485
B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
artículo especial
256
Dieta hipersódica
Dieta normosódica
HTASS
HTASS + MMF
128
64
All plasma (pg/ml)
32
16
8
4
2
1
r = 0.557
p < 0,001
0.5
0.25
64
128
256
512
1.024
All renal intersticial (pg/ml)
das con MMF y en ratas recibiendo dietas altas y normales de
sodio, existe una relación inversa entre la concentración de
AII circulante y la AII renal34. A diferencia de esta correlación
negativa, existe una correlación positiva entre la intensidad de
la infiltración inflamatoria renal, la AII renal (expresada
como concentración o como células que expresan AII en el
intersticio) y la severidad de la hipertensión en los modelos
de hipertensión sensible a sal19-22,34.
Existe una amplia evidencia experimental de la asociación
del estrés oxidativo y la hipertensión arterial y de que la
reducción del estrés oxidativo mejora la hipertensión. Dicha
evidencia ha sido objeto de varias revisiones recientes35-38.
Nuestros laboratorios se han ocupado de estudiar el efecto
antihipertensivo y antiinflamatorio de las dietas ricas en
antioxidantes39 y de la administración de dosis farmacológicas
del antioxidante endógeno, melatonina40. En estos estudios se
ha comprobado que la reducción del estrés oxidativo trae
como consecuencia la disminución de la inflamación intrarrenal. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes a pacientes
hipertensos no ha mejorado la hipertensión arterial41-44. Se han
enunciado varias razones para explicar el fracaso terapéutico
del tratamiento con antioxidantes en las series clínicas38. Por
ejemplo, los tratamientos antioxidantes son muy variados y
algunos de ellos pueden no alcanzar el compartimiento intracelular donde se origina el estrés oxidativo. Así, las vitaminas
hidro y liposolubles tendrán un efecto limitado a los respectivos espacios. Por otra parte, la velocidad de reactividad de las
especies reactivas de oxígeno puede exceder la capacidad del
sistema antioxidante de prevenir estas reacciones. Esta característica que es indispensable para la acción antimicrobiana
de los glóbulos blancos constituye una barrera contra el uso
terapéutico de los antioxidantes. Un problema adicional es la
determinación de cuál es la dosis adecuada de un tratamiento
con antioxidantes porque las dosis y las rutas de administra486
2.048
Figura 4. La hipertensión inducida por
dietas con un alto contenido en sodio
(hipertensión sensible a sal, HTASS) se
caracterizan por expansión extracelular
y supresión de la angiotensina II (AII) circulante (hipertensión de renina baja)
pero la AII intrarrenal puede estar
aumentada en asociación con inflamación intrarrenal. La figura demuestra la
relación inversa entre la concentración
de AII en el plasma y en el intersticio
renal en ratas con HTASS inducida por
una infusión subcutánea corta de
angiotensina II, tratadas y no tratadas
con micofenolato mofetil (MMF) y ratas
normales recibiendo dietas con un contenido normal o alto de sodio. La investigación de donde provienen los datos
ha sido publicada anteriormente (Datos
tomados de referencia 34).
ción clínica de antioxidantes no está definida. Una dosis muy
baja es inefectiva y una dosis demasiado alta puede tener el
efecto opuesto, intensificando el estrés oxidativo porque los
subproductos resultantes del metabolismo de los antioxidantes son ellos mismos reactivos y deben ser inactivados por los
sistemas biológicos endógenos que pudieran ser insuficientes
si una sobredosis genera un exceso de metabolitos reactivos38.
La estrecha relación entre estrés oxidativo, AII intrarrenal e
inflamación intrarrenal ha sido detallada en revisiones recientes35-37. Estas condiciones forman un círculo vicioso que permite la estimulación de cada uno por las demás y mantiene la
permanencia de todos en el riñón que, de esa forma, se constituyen en causa y efecto de la tendencia a la retención de sodio
y la hipertensión arterial. La figura 5 ilustra esta interrelación
usando como ejemplo el modelo de hipertensión causada por
la envoltura del riñón con celofán (modelo Page). En este
modelo, el tratamiento con MMF mejora la inflamación en el
riñón y la hipertensión y se encuentra una la relación directa
entre la infiltración de macrófagos, el estrés oxidativo y la
actividad intrarrenal (no plasmática) de AII.
Probablemente, es imposible definir en un modelo determinado que factor es el gatillo para disparar la fisiopatología de
la retención de sodio. Sin embargo, es razonable suponer que
la condición inicial puede variar según el modelo experimental. Por ejemplo, en la hipertensión relacionada con la deficiencia congénita de la superóxido dismutasa mitocondrial45 y
en la intoxicación crónica por plomo46, probablemente, el
estrés oxidativo es primario mientras que las ratas espontáneamente hipertensas la infiltración de las células inmunocompetentes en el riñón precede a la hipertensión arterial47.
La vasoconstricción y la remodelación de la arteriola aferente del riñón (tabla I) es un factor pro-hipertensivo, al reducir
la filtración glomerular. La inflamación tubulointersticial es uno
de los factores que puede ser responsable de las alteraciones de
Nefrología (2008) 5, 483-492
B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
Tabla II. Efectos de la dieta alta en sodio sobre la inflamación, el estrés oxidativo y la actividad del
sistema renina-angiotensina
Efectos pro-inflamatorios de la dieta hipersódica
– Activación del NFkB y regulación en alza del TNF-alfa, indicando su
potencial proinflamatorio55.
Efectos pro-oxidantes de la dieta hipersódica
– Incrementa la generación de superóxido en la medula y en la corteza
renal mediada por NAD(P) oxidasa58,59.
– Reduce la capacidad de captar l-arginina (reduce el transportador catiónico de aminoácidos)61.
– Supresión generalizada de los isotipos de la sintetasa del óxido nítrico62.
Incremento en actividad renal del sistema renina-angiotensina
– Expresión en alza de los genes de los receptores AT1 de la angiotensina con los cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII57.
– Incrementos en la AII intersticial en el riñón en modelos de hipertensión sensible a la sal34.
la hemodinámica glomerular porque estudios de micropunción
han demostrado que la reducción de filtración de la nefrona aislada y el aumento de la resistencia en la arteriola aferente se
corrigen con el tratamiento con MMF 48. De hecho, Ruiz-Ortega
y cols., han sugerido que parte de la actividad prohipertensiva
de la AII está relacionada con su acción de citocina proinflamatoria49. Un efecto adicional de la inflamación y la remodelación
arteriolar es causar un aumento de la rigidez en la arteriola aferente del glomérulo y, a pesar de que en estas condiciones el
lumen arteriolar está reducido, la pérdida de la elasticidad
impide las respuestas de autorregulación y expone el glomérulo
al impacto hemodinámico de la hipertensión sistémica y facilita,
así, la obsolescencia y esclerosis glomerular50.
INFLAMACIÓN, SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA,
ESTRÉS OXIDATIVO Y TENDENCIA A LA RETENCIÓN
DE SODIO: EFECTOS DE UNA INGESTA ALTA DE SAL
La figura 6 esquematiza la interrelación entre estas tres condiciones y señala que la dieta alta en sodio estimula cada uno de
ellas. La tríada de inflamación tubulointersticial renal, estrés
oxidativo y actividad incrementada del SRA intrarrenal causa
una reducción de la filtración glomerular y, por ende, una
reducción del sodio filtrado. Más adelante en la nefrona, la
hiperactividad del SRA estimula la reabsorción tubular de
sodio y la natriuresis por presión se hace más ineficaz porque
la alteración estructural tubulointersticial reduce el área disponible de capilares peritubulares y porque si existe un edema
inflamatorio aumenta la complacencia («compliance») del
espacio intersticial51. Por otra parte, estudios recientes de
Guzik y cols., han demostrado que las células T están involucradas en la disfunción vascular existente en la hipertensión
inducida por la AII52. La tendencia a la retención de sodio es
contrarrestada por el incremento de la presión arterial que
aumenta la natriuresis por presión. Sin embargo, la hipertensión arterial estimula directamente el estrés oxidativo53 que, a
su vez, tiende a perpetuar el proceso fisiopatológico.
Nefrología (2008) 5, 483-492
artículo especial
Tabla III. Modelos experimentales y condiciones clínicas en las cuales se ha demostrado mejoría o
prevención de la hipertensión con reducción
de la infiltración inflamatoria del riñón*
Referencias
Cepas de ratas hipertensas
SHR
Ratas transgénicas dTGF
Ratas Dahl sal sensibles
Ratas hipertensas Lyon
Ratón negro de Nueva Zelanda (NZB)
22,23,39,40,66,67
74
75, 76
77
78
Hipertensión programada en el período prenatal
79
Modelos adquiridos de hipertensión
Hipertensión resultante del infarto renal
Riñón envuelto en celofán (modelo Page)
Intoxicación crónica con dosis bajas de plomo
80
25
46
Prevención de hipertensión dependiente de sal
Modelo DOCA
Infusión subcutánea de AII
Inhibición de la sintetasa del óxido nítrico
Proteinuria de sobrecarga
Hipertensión grado I en humanos
69, 81
19, 82
20
21
83
*Datos modificados de la referencia 7 y puestos al día.
La dieta con un alto contenido en sal estimula cada una de
las partes de la tríada pro-hipertensiva que esta operando en el
riñón para condicionar el funcionamiento defectuoso de los
mecanismos responsables de la natriuresis fisiológica. La
tabla III especifica los efectos pro-inflamatorios, pro-oxidantes y estimulantes del SRA intrarrenal de la ingesta de sal.
Estos efectos incluyen una regulación en alza de los genes
involucrados en la síntesis de TGF-beta y su circuito de retroalimentación que tiene repercusión en el daño del riñón como
órgano diana54. Las dietas altas en sal inducen la activación
del factor de transcripción NFkB y la regulación en alza del
TNF-alfa55 con potencial para inducir microangiopatía si se
asocia con una susceptibilidad genética56. En relación al SRA,
los cambios crónicos en la ingesta de sal causan cambios
paralelos en la expresión de los genes de los receptores AT1
de la angiotensina con cambios correspondientes en la reactividad de las arteriolas renales a la AII57. Como ya ha sido discutido, la dieta alta en sal induce incrementos en la AII intersticial en el riñón en modelos de hipertensión sensible a sal34.
En relación con la influencia directa de la dieta alta en sal
sobre el estrés oxidativo, la producción de superóxido en la
médula y en la corteza renal se incrementan en las ratas hipertensas Dahl con la dieta alta en sal. Este efecto es suprimido
por el mimético de la superóxido dismutasa, tempol58. La
NAD(P)H oxidasa es el origen más importante de este incremento en superóxido producido por la dieta hipersódica59 y se
asocia con una expresión aumentada de gp91(phox) and
p47(phox) y con una reducción de la superóxido dismutasa de
Mn60. Estos efectos se añaden a que la dieta alta en sal reduce
el transportador catiónico de aminoácidos con el resultado de
487
B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
artículo especial
C
D
80
60
1,5
All (fmol/mg)
MDA (mmol/mg)
2,0
1,0
40
20
0,5
0,0
0
0
20
40
60
80
100
120
140
16
160
Macrófagos/mm2
32
64
128
256
E
F
80
180
60
160
TAS (mmHg)
All (fmol/mg)
512
Macrófagos/mm2
40
140
120
20
100
0
80
110
120
130
140
150
TAS (mmHg)
160
170
60
PRE
POST
Figura 5. Hipertensión inducida por la envoltura del riñón con celofán («Riñón de Page»). Panel A: La preparación macroscópica abierta a través del
riñón (R) demuestra que después de 5-7 semanas existe una cápsula fibrosa (C) que rodea el celofán (flechas). Panel B: La microscopia de luz demuestra una infiltración inflamatoria focal de variada intensidad (cabezas de flechas) y áreas de dilatación tubular (dt). Los resultados del tratamiento de este
modelo experimental con micofenolato mofetil (MMF) (círculos grises en los paneles C-E y columnas azul claro en el panel F), se comparan con los
resultados obtenidos en los animales tratados con placebo (cuadrados azules en los paneles C-E y columnas grises en el panel F) y los animales control
(operación sham, círculos azul claro en los paneles C-E y columnas grises en el panel F). La relación directa entre la infiltración de los macrófagos y el
malondialdehído renal (MDA, como indicador de estrés oxidativo) y la concentración de AII intersticial renal se demuestra en los paneles C y D, respectivamente. Panel E: Relación directa entre la concentración de AII intersticial y los niveles de tensión arterial sistólica (TAS). Panel F: La TAS basal (PRE) es
semejante en los grupos experimentales mientras que al final del estudio las ratas con riñón modelo Page tratadas con MMF tienen niveles de TAS
semejante a las ratas control y significativamente más bajas que las ratas con riñón modelo Page no tratadas.
488
Nefrología (2008) 5, 483-492
B. Rodríguez-Iturbe. Inflamación renal e hipertensión arterial
Glomérulo
Dieta alta en sal
Inflamación
↑ Inflamación
↑ O2º
Estrés
oxidativo
All
↑ AII intrarrenal
una capacidad reducida de captar l-arginina61 y además, a que
la dieta alta en sal induce una generalizada supresión de los
isotipos de la sintetasa del óxido nítrico con la consiguiente
potenciación de los efectos del estrés oxidativo sobre el óxido
nítrico y la hipertensión arterial62.
De la discusión anterior se hace evidente que la dieta alta
en sal tiene unos efectos directos sobre los componentes de la
tríada pro-hipertensiva que en el riñón condiciona una capacidad reducida de excretar sodio.
MECANISMOS DE NATURALEZA INMUNE
EN LA INFLAMACIÓN INTERSTICIAL RENAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Hace tres décadas que Svendsen63 observó que la fase dependiente de sal de la hipertensión inducida por la desoxicorticosterona (DOCA) no se observaba en ratones sin timo (ratones desnudos) y que los injertos de timo restauraban la
hipertensión dependiente de sal. Posteriormente, en la década
de los 80 y comienzos de los 90, se realizaron una serie de
experimentos que sugerían la existencia de una disfunción
inmune en cepas ratas espontáneamente hipertensas (SHR).
Algunos experimentos apuntaban a una deficiencia inmune
como, por ejemplo, la mejoría de la presión arterial con
inyecciones de Il-264, la demostración de pobres respuestas
blastogénicas y de inmunidad celular65 y que el tratamiento
con suero anti-timocitos inducía una reducción transitoria de
la presión arterial en SHR66. Estos hallazgos fueron interpretados como debidos a una respuesta de adaptación tendente a
minimizar los efectos potencialmente fatales de hipertensión
severa66. Otros investigadores encontraron que la inmunosupresión con ciclofosfamida y con suero anti-timocítico mejoraba la presión arterial en ratas SHR67, 68, que la inmunosupresión mejoraba la hipertensión en el ratón negro de Nueva
Zelanda69 y evitaba el desarrollo de la hipertensión inducida
por infarto renal70. Sin embargo, estas observaciones eran
esporádicas y, en 1990, un editorial señalaba que la disfunción inmune era raramente mencionada en discusiones sobre
la hipertensión arterial71.
La tabla III resume los estudios de varios laboratorios, incluyendo los nuestros, en los cuales la instauración de medidas
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artículo especial
↓ GFR
↓ Na filtrado
Tubulointersticio
Edema
Pérdida capilares peritubulares
↓ Natriuresis por presión
↑ Reabsorción tubular de Na
Figura 6. La inflamación intrarrenal, el
estrés oxidativo y la angiotensina (AII)
intrarrenal representan tres influencias críticas que se estimulan mutuamente y
mantienen la tendencia a la retención de
sodio en la hipertensión. La dieta con alto
contenido de sal estimula todas estas condiciones (leer la discusión en el texto).
inmunosupresoras resultó en una reducción de la inflamación
intersticial del riñón y en una mejoría o prevención de la hipertensión arterial. Mención especial merece el estudio realizado
en ocho pacientes con hipertensión que recibieron MMF como
parte de su tratamiento por padecer artritis reumatoide o psoriasis y durante la administración de esa medicación experimentaron una mejoría de su hipertensión arterial grado I y de los marcadores urinarios de inflamación83.
Basándonos en la evidencia disponible, hemos postulado
que el mantenimiento a largo plazo de un infiltrado inflamatorio en el riñón hipertenso puede ser el resultado de una reactividad autoinmune de baja intensidad y sugerido la posibilidad de que las proteínas de estrés o calor (heat shock proteins,
HSP) sean las responsables de causar o condicionar el desarrollo o el mantenimiento de la reactividad autoinmune en el
riñón hipertenso38,72,73. Las HSP son moléculas chaperones
altamente conservadas que participan en la respuesta inmune
a los microorganismos infecciosos y que, en circunstancias
especiales, pueden participar en los mecanismos autoinmunes
en casos de artritis, esclerosis múltiple, diabetes y arteriosclerosis84,85. Los datos que apoyan nuestra hipótesis son, por
ahora, solamente circunstanciales. Existe una expresión
aumentada de las HSP en modelos de hipertensión sensible a
la sal86,87. Resultados preliminares indican que existen anticuerpos circulantes contra las HSP70 en la hipertensión experimental88 y humana89. En la misma dirección apunta la observación de que las células T (esplenocitos) en modelos
experimentales de hipertensión sensible a la sal presentan una
respuesta proliferativa, indicativa de hipersensibilidad celular, al ser tratadas con HSP7090.
En conclusión, en momento actual existe una evidencia
concluyente de que la infiltración renal de células inmunocompetentes es un factor común en la hipertensión arterial
experimental y tiene una relevancia patogenética en la hipertensión arterial dependiente de sal. Los resultados de numerosos estudios dan una explicación razonable a las observaciones como la que sirve de epígrafe a esta revisión91 que han
asociado, desde comienzos del siglo pasado, la hipertensión
con la inflamación renal. Las investigaciones en curso apuntan hacia la posible participación de la autoinmunidad en el
desarrollo y mantenimiento de una reactividad inflamatoria
489
artículo especial
de baja intensidad en el riñón del paciente hipertenso. De confirmarse esta hipótesis se abrirían nuevas vías hacia la aparición de otras posibilidades terapéuticas en una enfermedad
responsable de 7,1 millones de muertes y de 64 millones de
años perdidos por enfermedad (Disease Adjusted Life Years,
DALYs) en el mundo actual92.
RECONOCIMIENTO
Nuestras investigaciones en el tema de esta revisión han sido
realizadas en colaboración con los profesores Jaime Herrera
Acosta (Instituto Nacional de Cardiología, México, DF),
Richard J Johnson (University of Florida, Gainsville, USA) y
Nosratola D. Vaziri (University of California, Irvine, USA) y
los investigadores de sus respectivo laboratorios.
Nota: El material de esta revisión forma parte de la conferencia
correspondiente al Premio Internacional Luis Hernando, dictada en
el Simposio Internacional en el Instituto Reina Sofía de Investigación Nefrológica en Madrid, el 29 y 30 de noviembre del 2006.
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