Acción de la nicotina mediada por receptores sobre la piel humana

sumario
COMENTARIO
Acción de la nicotina mediada por receptores
sobre la piel humana
SERGEI A. GRANDO
Departamento de Dermatología, Universidad de California Davis, California, Estados Unidos.
Los doctores Craig Burkhart y Craig N. Burkhart revisan los artículos publicados sobre la utilización positiva de la nicotina en algunas enfermedades dermatológicas y no dermatológicas (1). Concluyen,
adecuadamente, que en el futuro podrán desarrollarse
fármacos análogos que evitarán los riesgos inherentes
para la salud que conlleva la nicotina, con el fin de
mejorar el tratamiento de enfermedades específicas, y
sin aumentar el riesgo de otros problemas de salud importantes debidos a la nicotina. Debe destacarse que
la identificación de las vías mediadas por receptores,
que regulan los efectos de la nicotina en algunas células de la piel, abrirá una puerta para diseñar sistemas
de tratamiento específico de los problemas de la piel
usando fármacos selectivos de los receptores.
En la piel, la nicotina simula los efectos de la acetilcolina (ACh) –agonista natural de los receptores nicotínicos de ACh (RnACh), que son sensibles a la nicotina,
y de los receptores muscarínicos de ACh (RmACh), que
no son sensibles a las dosis farmacológicas de nicotina.
La ACh se produce prácticamente en todos los tipos de
células vivientes y es muy abundante en la piel humana
(2-4). Se ha demostrado que un solo citotransmisor, la
Ach, puede regular la homeostasis tisular de forma autocrina y paracrina, exhibiendo una plétora de efectos
biológicos sobre los diferentes tipos de células (5,6).
La investigación actual indica que los efectos biológicos de la ACh en la piel están cuidadosamente
adecuados para regular todas las fases del ciclo celular, por medio de vías de señal intracelular ajustadas a
cada tipo particular de receptor de ACh (7-9). La
unión de ACh a la membrana celular suscita, simultáneamente, varios procesos bioquímicos distintos, la
"suma biológica" de los cuales, junto con los efectos
acumulativos de otros estímulos hormonales y ambientales, determina un cambio distinto en el ciclo celular.
Los RnACh son los representantes clásicos de una
gran superfamilia de proteínas de los canales iónicos dependientes de ligandos o receptores ionotrópicos, que
regulan la entrada de Na+ y Ca2+ en la célula y la salida
de K+ de la misma (10). Una gran variedad de segundos
y terceros mensajeros, como el Ca2+, el óxido nítrico, la
prostaciclina, las citocinas y los factores de crecimiento
pueden producir efectos nicotínicos en células no neuronales (11-13). Al menos nueve subunidades α, designadas como α2-α10 y tres subunidades β, β2-β4, se han
identificado hasta ahora en células no musculares, mientras que los miocitos expresan subunidades α1, β1 y γ,
σ, y ε. Cada una de las subunidades α7, α8 y α9 es capaz de formar canales RnACh homoméricos funcionales.
Los canales RnACh heteroméricos pueden componerse
de las subunidades α2, α3, α4, α5, α6, β2, β3 y β4, por
ejemplo, α3β2 (β4) ± α5, y la subunidad α9 puede formar un canal heteromérico con una subunidad α10 (14).
Las diferencias en la composición de subunidades de los
RnACh determina las características funcionales y farmacológicas de los canales iónicos formados.
La nicotina actúa como un agonista de todos los tipos de RnACh, excepto de los canales formados por
α9, donde su efecto es antagonista y la señal de cascada puede producir tanto episodios iónicos como metabotrópicos (15,16). Recientemente, hemos clonado el
homólogo del RnACh α2 humano en la rata a partir de
queratinocitos humanos y hemos demostrado que este
receptor es un objetivo de los autoanticuerpos del pénfigo vulgar (17). Este receptor es único porque representa un nuevo canal de Ca2+/receptor ionotrópico y
metabotrópico humano (15,18,19). Debido a la gran
importancia del metabolismo de Ca2+ para el desarrollo
de los queratinocitos, se espera que los fármacos que
se unen selectivamente a los RnACh α9 o a otros tipos
de RnACh permeables a Ca2+, expresados por los queratinocitos humanos (20,21), regulen las funciones celulares vitales de una forma predecible.
La gran variedad de efectos nicotínicos en los tejidos mucocutáneos se debe al hecho de que los diferentes subtipos de RnACh se expresan por una variedad de neuronas presentes localmente, así como por
células no neuronales, como los queratinocitos (2022), fibroblastos (23), células endoteliales (24), melanocitos (25) y células derivadas de la médula ósea roja
(26). Las diferencias en los tipos de RnACh expresados
por los tipos celulares individuales diversifica los efectos biológicos de la nicotina a nivel tisular. Por ejem-
Grando SA. Receptor-mediated action of nicotine in human skin. International Journal of Dermatology 2001; 40:
691-693. ©Blackwell Science Lt.
15
Rev Intern Dermatol Dermocosm 2002;5:15-17
plo, recientemente hemos encontrado que la estimulación de los RnACh expresados en la última fase de diferenciación de los queratinocitos en la epidermis (es
decir, RnACh α7 y α9) origina la secreción mediada
por Ca2+ de la sustancia prohumectante filagrina, que
comienza exactamente durante la transición de células
granulares a corneocitos y puede producir la textura
suave de la piel (27).
La periodificación peculiar del comienzo de la acción secretagoga de ACh en la epidermis puede explicarse por un mecanismo biológico que liberaría queratinocitos diferenciados terminalmente de una
protección antiapoptósica. En estadios precoces del
desarrollo de los queratinocitos en la epidermis, los
queratinocitos pueden protegerse de la secreción
apoptósica por una infraexpresión de los RnACh α7
prosecretores y una expresión amplia del subtipo
RnACh α4 que contrarresta los efectos nicotínicos de
ACh en el Ca2+ intracelular.
Por tanto, mediante activación selectiva del extre-
mo nicotínico de la señal de ACh a nivel celular, la nicotina puede alterar el delicado equilibrio que existe
entre la proliferación celular, la detención del crecimiento y la apoptosis. Las señales aberrantes a través
de RnACh, como las debidas a una exposición crónica
a nicotina, se ha demostrado recientemente que facilitan el crecimiento tumoral (13) e inhiben la migración
de los queratinocitos (28), lo que puede tener implicaciones en el desarrollo del cáncer de piel y en la deficiencia de la epitelización de las heridas, respectivamente. También se ha descrito un efecto inductor de
descamación directo debido a la nicotina (21,29,30).
Por tanto, el conocimiento de la farmacología colinérgica (nicotínica) de las señales de Ach en la piel
proporcionará una base científica para desarrollar nuevos sistemas para solucionar problemas clínicos debidos a señales aberrantes a través de los RnACh y ayudar a mejorar las consecuencias dermatológicas del
consumo crónico del tabaco, interviniendo en las vías
de la enfermedad.
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