Tratamiento de la pubertad precoz

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Año 2006, Volumen 22 nº 6
Redacción: CADIME
Escuela Andaluza de Salud Pública.
Cuesta del Observatorio, n.º 4
Aptdo. 2070. 18080 Granada. España.
Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505
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e-mail: [email protected]
EN ESTE NÚMERO …
1 • Utilización de medicamentos
Tratamiento de la pubertad precoz
Existe un aumento del número de casos de pubertad precoz que, sin tratamiento adecuado, pueden ocasionar consecuencias graves para los afectados.
El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es
una publicación bimestral, que de
forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar
y contribuir a promover el uso racional
de los medicamentos. Este boletín es
miembro de la Sociedad Internacional
de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.).
Utilización de medicamentos
Tratamiento
de la pubertad precoz
RESUMEN
ANDALUZ
Boletín Terapéutico
Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XXI, n.º 158 Noviembre-Diciembre 2006, Franqueo Concertado 18/30
1
Se ha observado un aumento del número de casos de pubertad
precoz en los últimos años y se ha sugerido que puede deberse
a múltiples causas: mejor calidad de vida, factores medioambientales (exposición a sustancias químicas), o aporte exógeno
de hormonas sexuales. Se entiende que existe pubertad precoz
cuando el desarrollo sexual se inicia antes de los 8 años (en
niñas) o antes de los 9 años (en niños). Junto a las consecuencias negativas que puede comportar sobre el crecimiento, ocasiona importantes implicaciones psicológicas y sociológicas
para el paciente y su entorno. Resulta diez veces más frecuente
en niñas que en niños y mayoritariamente se debe a una activación prematura de los precursores hormonales del SNC, que
en un pequeño porcentaje de los casos es consecuencia de
lesiones neurológicas.
El diagnóstico se orienta a establecer su etiología para instaurar un tratamiento adecuado (farmacológico o quirúrgico).
Entre los medicamentos más empleados se encuentran los agonistas de la gonadorelina, administrados a intervalos mensuales; si bien, en determinadas ocasiones pueden estar indicados
otros fármacos.
INTRODUCCIÓN
Desde hace un siglo, el desarrollo sexual se inicia a una edad
cada vez más temprana. Así, en los EE.UU., la edad de la primera menstruación se ha ido adelantando dos meses cada 10
años hasta 1950. Estos cambios parecen deberse a las mejores
condiciones de vida, especialmente en cuanto a nutrición y salud
(1); si bien, existen variaciones en cuanto a la etnia, localización
geográfica y factores medioambientales. Incluso se ha sugerido
que la exposición a sustancias químicas derivadas de los estrógenos (productos para el pelo) o que imitan los efectos fisiológicos de éstos (disruptores estrogénicos) presentes en ciertos plásticos e insecticidas, podrían estar implicados como causantes del
desarrollo sexual prematuro (2).
La pubertad precoz (PP) se define como la aparición de signos puberales antes de los 8 años en niñas y previa a los 9 años
en varones. En ocasiones es un fenómeno de presentación familiar, estimándose que existen antecedentes en un 1% de las niñas
y en un 5% de los niños (3).
En nuestro país, los casos de PP se han elevado, estimándose que su incidencia es de 1/5.000-1/10.000 neonatos vivos, siendo
más frecuente en las niñas que en los niños (en proporción 10:1 ó
20:1) (3-5). En el 95% de las niñas se presenta la forma idiopática,
mientras que el 40-50% de los niños presentan pubertad precoz de
causa orgánica (3,5). Como posibles causas se citan la mayor presencia de población inmigrante iberoamericana (en los que la pubertad precoz es más frecuente) y mayor número de adopciones; y,
además, el exceso de peso en la población infantil española puede
influir para que el inicio sea más temprano (4). Recientemente un
estudio realizado en Dinamarca ha puesto de manifiesto que los
niños adoptados, con excepción de los procedentes de Corea, presentan un riesgo entre 15 y 20 veces mayor de desarrollar pubertad precoz que los niños daneses. El riesgo afecta tanto a niños
como a niñas y especialmente a los mayores de 2 años. La adop-
ción a edad avanzada aumenta el riesgo
de inicio prematuro de pubertad, lo que
sugiere una marcada influencia de factores ambientales (6).
En estos pacientes, la PP puede
inducir problemas físicos (precocidad en
la maduración sexual y ósea, aumento de
la velocidad de crecimiento, disminución
de la talla adulta), y también trastornos
psicológicos. La adolescencia es una
etapa de transición psicosocial, pero cuando la pubertad se instaura a edades tempranas (antes de los 8-9 años) es más
difícil de afrontar, siendo las consecuencias más importantes para el paciente la
conciencia de su diferencia física y psíquica, la tendencia a la inseguridad, la
introversión, la falta de concentración y las
alteraciones de conducta (1,4).
FISIOPATOLOGÍA
Durante la pubertad aparecen los
caracteres sexuales secundarios, aumenta la velocidad de crecimiento hasta alcanzarse la talla final y la capacidad de fertilidad y reproducción (ver figura 1). Estos
cambios son consecuencia de la activación del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal, que origina la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de las gonadotropinas o gonadorelina (LHRH o GnRH)
que a su vez induce un aumento en la síntesis y secreción de gonadotropinas adenohipofisarias (luteinizante o LH y foliculoestimulante o FSH), con la consiguiente
estimulación de la secreción de esteroides
sexuales gonadales, en el ovario o en el
testículo. Además, se produce un aumento de la talla lineal, debido a un incremento
de los pulsos fisiológicos de la hormona
del crecimiento, y una aceleración de la
maduración ósea (por acción de las hormonas gonadales) que condiciona la calcificación y cierre de las epífisis distales de
los huesos largos a los 17-18 años (3,7).
En el 95% de las niñas, la edad de aparición de los caracteres sexuales es entre
los 8,5 y los 13 años, y entre los 9,5 y los
14 años en los niños (3).
Básicamente, se distinguen 2 tipos
de PP, aunque en ocasiones ambos pueden coexistir (3,5,7-9):
– Central o completa, también llamada
PP verdadera, es siempre isosexual
(coincidentes con el sexo genético),
depende de la activación de la gonadorelina y, consecuentemente, de todo
el eje hipotálamo-hifosario-gonadal.
Resulta diez veces más frecuente en
niñas que en varones, apareciendo usualmente con carácter esporádico. Puede
ser secundaria a tumores, malformaciones y otras lesiones del SNC o debida a
factores no identificables (idiopática). Se
estima que en el 70-90% de los casos
es idiopática, siendo más frecuente en
niñas; mientras que en niños, las lesiones del SNC (especialmente tumores)
resulta la causa más frecuente.
22 Bol Ter ANDAL
2006; 22 (6)
– Periférica o pseudopubertad precoz,
no depende de las gonadotropinas ya
que el aumento en la secreción de
esteroides no está mediado por el
SNC, sino que se producen de forma
autónoma. El desarrollo de los caracteres sexuales puede ser isosexual o
heterosexual.
Entre sus causas se encuentran:
tumores (secretores de gonadotropina, suprarrenales, hepatomas, quistes
o tumores ováricos, testiculares, etc.),
enfermedades de origen genético
(hiperplasia adrenal congénita), o
yatrogenia, por administración de hormonas sexuales: estrógenos, andrógenos o anabolizantes.
Además se dan otras situaciones
consideradas como variantes normales del
desarrollo puberal. En la adrenarquia o
pubarquia precoz se produce el desarrollo
aislado de vello pubiano, axilar u olor apocrino sin otra evidencia de maduración. La
telarquia precoz, con el crecimiento del tejido mamario, especialmente en niñas,
requiere controles periódicos para detectar
su posible evolución a PP central, aunque
en general es de origen benigno y tiende
a desaparecer espontáneamente, sobre
todo si ocurre en niñas por debajo de los
2 años. La menarquia prematura resulta
mucho menos frecuente, apareciendo episodios de sangrado vaginal con ausencia
del desarrollo de otras características
sexuales secundarias (3,5,8).
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de la PP está destinado a establecer su origen (central o
periférico) o si se trata de una variante
normal. Ha de determinar su causa exacta, valorar la maduración esquelética
(edad ósea) y los efectos psicosociales
que puede comportar (3).
– Diagnóstico clínico. En los niños, tanto
en la PP verdadera como en la periférica, aparece el vello facial, axilar y
púbico, junto al aumento del tamaño
del pene. La palpación y calibración del
volumen de ambos testículos puede
ayudar a establecer si es de origen
central (> 4 mm) o periférico (< 4 mm).
En niñas se considera precoz la formación del botón mamario o vello
pubiano antes de los 8-8,5 años, o la
menarquia antes de los 9,5 años (1,3).
El patrón de crecimiento de estos
pacientes se caracteriza por una aceleración precoz (desde los 2 años), que
puede ser una clave adicional para el
diagnóstico (10).
– Datos de laboratorio. La medición de
los valores hormonales en sangre (testosterona en niños o estradiol en niñas)
puede ayudar a determinar el estadío
de la pubertad (8,9,11). Aunque para
ayudar a establecer el origen de la PP,
la prueba más útil es medir los niveles
basales de FSH y LH, tras realizar el
denominado test de estimulación de la
gonadorelina (LHRH), administrando
esta hormona vía IV o un agonista
(leuprorelina). Un incremento de los
niveles de FSH muy superior a los de
LH sugiere un estado prepuberal.
Cuando predomina la respuesta de la
LH con respecto a la FSH, es indicativo de un origen central. Cuando las
concentraciones de gonadotropinas
están suprimidas y los esteroides
sexuales (estradiol o testosterona)
aumentados, podría tratarse de una
PP periférica (3,7-9,11,12).
Dependiendo de la etiología sospechada, o para excluir otras causas, se pueden determinar: prolactina, hormonas
tiroideas (TSH, T4), hormona del crecimiento (GH), somatomedina C (IGFI); realizándose estudios genéticos y
familiares en casos seleccionados
(hiperplasia adrenal congénita, testotoxicosis, síndrome de McCune-Albright);
y otros marcadores tumorales en determinados tumores secretores (3,9,11).
La medición de los valores aislados
de LH, FSH o estradiol por sí solas, no
establece la existencia de PP, por lo que
el diagnóstico también depende de la
presencia de los signos clínicos (ver
tabla 1). En los casos en que el diagnóstico es incierto, se aconseja realizar
un seguimiento durante un periodo de 36 meses (9).
– Técnicas de imagen. La radiografía
de la mano permite determinar la
edad ósea, y la eficacia de los posibles tratamientos. Las radiografías del
cráneo pueden ayudar a detectar
lesiones del SNC; mientras que la
resonancia magnética nuclear permite diagnosticar lesiones silentes del
SNC (tumores o hamartoma). La ecografía abdominal y pélvica puede
poner de manifiesto la existencia de
tumores abdominales y masas o quistes ováricos; además, también posibilita medir el útero, volumen de los
ovarios, y diferenciar la existencia de
epitelio proliferativo (3,11).
TRATAMIENTO CON
ANÁLOGOS DE LA
GONADORELINA
El tratamiento de la PP deberá ser
etiológico, y tiene como objetivos:
suprimir la función gonadal (de forma
selectiva y efectiva), detener el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios, evitar las menstruaciones
(si existen), frenar la maduración ósea
acelerada y alcanzar una talla final normal y, proporcionar al paciente y a su
familia el apoyo psicológico adecuado
(3,8,9,12).
Un aspecto de especial importancia radica en que los efectos del trata-
DIAGNÓSTICO DE LA PUBERTAD PRECOZ CENTRAL
Datos clínicos
Datos bioquímicos
– Signos de activación del EHHG en niñas < 8 años y en niños < 9 años de edad
Aumento de la secreción
de LH, basal o estimulada
– Estado de la mama ≥ 2 y volumen uterino aumentado en niñas
(diámetro longitudinal ≥ 3,6 cm)
– Volumen testicular ≥ 4 ml, en niños
– Velocidad de crecimiento aumentada
– Edad ósea > 2 DE sobre la edad cronológica
– Síntomas adicionales (hemorragia menstrual y/o descargas vaginales, en niñas;
acné, piel grasa, erecciones y eyaculaciones nocturnas) (#)
(#): Son síntomas indicativos, pero no diagnostican específicamente PP; EHHG: eje hipotálamo-hipofisario-gonadal;
LH: hormona luteinizante; DE: desviación estándar
Tabla 1. Tomada de 9.
miento sean reversibles tras su interrupción, y que estén exentos de toxicidad
durante largos periodos de tiempo. El tratamiento se mantendrá hasta que se considere que la edad ósea, la edad cronológica y la madurez psicológica son adecuadas para reinstaurar la pubertad. Los
fármacos empleados varían según la
etiología de la PP (3).
La utilización de medicamentos constituye una parte fundamental del tratamiento de la PP central (ver tabla 2). De
hecho, el tratamiento quirúrgico de las causas orgánicas (tumores, quistes, etc.) no
siempre se acompaña de una completa
regresión del desarrollo puberal (9).
Desde inicios de los 80, los agonistas de la gonadorelina (GnRH o
LHRH) constituyen el tratamiento de
elección de la PP central. Su administración continuada induce una fase inicial
de estimulación y luego origina una
insensibilización pituitaria deteniendo la
secreción de LH y FSH, lo que produce
una marcada inhibición de la actividad
gonadal y la regresión de los síntomas
clínicos. La eficacia del tratamiento radica en mantener constantes los niveles de
medicamento, por lo que se emplean
presentaciones depot, lo cual además
podría mejorar el cumplimiento. Los fármacos más empleados en nuestro medio
son leuprorelina y triptorelina, que se
administran por vía IM y SC cada 28 días
o de forma trimestral. En nuestro medio,
su prescripción requiere receta médica y
visado de la inspección (9,13). Se desaconseja su administración por vía intranasal, ya que su absorción errática
podría inducir una estimulación, en lugar
de una supresión, del eje hipotálamohipofisario-gonadal (3).
Reacciones adversas
Los efectos adversos descritos
asociados al uso de agonistas de la
gonadorelina en el tratamiento de la PP
INSTAURACIÓN DE TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE LA GONADORELINA EN PUBERTAD PRECOZ CENTRAL
A) Situaciones indicativas para instaurar tratamiento con agonistas de la GnRH
PP clínica completa con niveles puberales de LH después del test de estimulación de la GnRH
Y
Edad cronológica < 7 años en niñas y < 8 años en niños
Edad ósea avanzada > 2 DE por encima de la edad cronológica
Talla prevista (por la edad ósea y la talla actual): 2 DE (10 cm) o más por debajo de la talla genética diana o < 150 cm
Deterioro acelerado del crecimiento potencial y avance rápido de los síntomas puberales (predicción de menarquía en niñas
< 9 años basada en datos ecográficos)
O
Alteración psicológica grave o razones debidas al comportamiento (decisión individualizada en casos de retraso mental,
inmadurez emocional y trastornos del comportamiento)
B) Situaciones indicativas para implantar un seguimiento, retrasando la decisión de instaurar un tratamiento con agonistas
de la GnRH
PP clínica completa con niveles intermedios de LH después del test de estimulación de la GnRH
Y
Edad cronológica: 7-8 años en niñas y 8-9 años en niños
Edad ósea avanzada < 2 DE por encima de la edad cronológica
Talla prevista (por la edad ósea y la talla actual) próxima a la talla genética diana o dentro del rango de la normalidad
Crecimiento potencial bueno y progresión lenta de los síntomas puberales, y signos ecocardiográficos en niñas
Y
Ausencia de alteraciones psicológicas graves o problemas de comportamiento
LH: hormona luteinizante; GnRH: gonadorelina; DE: desviación estándar
Tabla 2. Tomada de (C).
Bol Ter ANDAL 2006; 22 (6) 22/I
suelen ser aceptables, infrecuentes y
de escasa gravedad. Puede aparecer
una hemorragia vaginal transitoria o
aumento de las erecciones, en los días
siguientes a la administración de la primera inyección del análogo; esto es
debido a la fase de estimulación inicial
durante la cual –como ya se ha comentado- aumentan los niveles de LH y los
esteroides sexuales. Aunque esta reacción suele desaparecer espontáneamente, y no requiere tratamiento adicional, es preciso advertir sobre su
posible aparición. De forma más infrecuente pueden manifestarse insomnio,
náuseas, sofocos, etc. También se ha
notificado la aparición de fenómenos de
intolerancia cutánea (eritema, induración) y la formación de abscesos estériles en el lugar de inyección (3,9).
Algunos estudios recientes han mostrado que este tratamiento podría inducir
una disminución del factor 1 de crecimiento tipo insulina; si bien, no se han
establecido las consecuencias a largo
plazo de estas observaciones (9).
Seguimiento del tratamiento
Durante el tratamiento deberá realizarse un seguimiento para valorar la evolución de los parámetros clínicos (peso,
talla, crecimiento, características sexuales secundarios y maduración ósea) y
asegurar una adecuada inhibición hormonal, mediante la realización regular
del test de estimulación de la gonadorelina (ver tabla 3) (3,9). Adicionalmente,
puede determinarse la secreción pulsátil
nocturna de LH, más sensible que el
ensayo anterior (3). Si no se alcanza la
supresión prevista, puede aumentarse la
dosis o reducir el intervalo entre las
administraciones (9).
El momento de interrumpir el tratamiento constituye un aspecto controvertido y sujeto a debate. En principio,
debería suspenderse cuando el pronóstico de la talla final y la edad del paciente recomienden la reinstauración de la
pubertad. Los mejores resultados en
cuanto a la talla final alcanzada se obtienen cuando el tratamiento se interrumpe
en niñas a la edad cronológica de 11
años, o a la edad ósea de 12-12,5 años;
y, en torno a los 13 años en niños, para
conservar la fase de crecimiento rápido.
La acción de los agonistas es reversible,
de manera que a los 3 meses de suspender el tratamiento suelen normalizarse los niveles de LH y FSH. La menarquía aparece a los 1,2 años de media
desarrollándose una menstruación de
forma semejante a otras adolescentes
(3,5,7,9,12).
Efectos a largo plazo
Se dispone de diversos estudios
destinados a evaluar los efectos a largo
plazo (hormonales, psicológicos y sobre el
crecimiento) del tratamiento con agonistas
de la GnRH. En algunos de éstos se ha
puesto de manifiesto un aumento en la
prevalencia de quistes en los ovarios entre
las niñas que recibieron tratamiento, relacionándose con algunos aspectos del
mismo (uso junto a hormona del crecimiento o el grado de hiperactividad adrenal); si bien, por el momento, no existen
evidencias que indiquen la existencia de
una asociación entre el empleo de agonistas de la gonadorelina con la aparición
de hiperandrogenismo y síndrome de ovario poliquístico. La fertilidad y la posibilidad de embarazo parecen normales incluso después de tratamientos prolongados,
si bien se precisa de una mayor experiencia a este respecto (9).
Durante el tratamiento, la disminución en la progresión de la maduración
ósea induce un retraso en el cierre de las
epífisis, mejorando el pronóstico de talla
final adulta. La mayoría de los estudios
muestran un aumento en la talla final de
las niñas con PP central, en comparación
con las que no recibieron tratamiento (9).
Los niños tratados alcanzan una talla final
muy próxima a la talla diana. En las niñas,
SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO CON AGONISTAS DE LA GONADORELINA
A) Durante el tratamiento
Parámetro
Frecuencia
Indicadores de un buen control
Talla, peso y estadío puberal
Cada 3 meses durante el primer año,
después cada 6 meses
Interrupción o regresión de los
síntomas puberales
Ecografía pélvica, en niñas
Cada 6-12 meses
Interrupción o reducción del
crecimiento del tamaño ovárico
y uterino
Test de estimulación de la GnRH
Cada 6 meses, o cuando se sospeche
poco cumplimiento
LH y FSH a niveles prepuberales
Esteroides sexuales
Cada 6 meses, o cuando se sospeche
poco cumplimiento
Testosterona (en niños) y estradiol
(en niñas) a niveles prepuberales
Edad ósea
Cada 12 meses
Avance no superior al de la edad
cronológica
B) Después del tratamiento
Parámetro
Frecuencia
Talla, peso, estadío puberal, registro
de la menarquía y problemas
menstruales, en niñas
Cada 6 meses hasta alcanzar la talla adulta final
Ecografía pélvica, en niñas
Cada 6 meses hasta el desarrollo puberal
Test de estimulación de la GnRH
Cada 6 meses hasta alcanzar la respuesta puberal
GnRH: gonadorelina; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona luteinizante
Tabla 3. Modificada de 9.
22/II Bol Ter ANDAL
2006; 22 (6)
el tratamiento sólo se muestra eficaz cuando la terapia se inicia antes de los 6 años
de edad; no observándose efecto sobre la
talla final cuando la pubertad comienza a
los 7,5 años de edad o después, aunque
se retrasen la maduración sexual y ósea
y el crecimiento (7,9,12).
Los valores de densidad mineral
ósea suelen estar aumentados cuando
se diagnostica PP central. Algunos estudios han mostrado una reducción en ésta
durante el tratamiento con agonistas de
la GnRH, mientras que en otros no se
observan cambios. La reducción de la
densidad mineral ósea, en estas edades
críticas del desarrollo, podría disminuir el
pico de masa ósea alcanzado, con el
riesgo de desarrollo de osteoporosis
postmenopáusica; no obstante, esta
reducción parece reversible y puede prevenirse con la administración de suplementos de calcio. No afecta al índice de
masa corporal, usualmente mayor en
niñas con PP central, ni parecen inducir
ni agravar la obesidad. En cuanto a los
efectos psicológicos, los agonistas de la
gonadorelina pueden mejorar la calidad
de vida de los pacientes al normalizar la
aparición de la pubertad (9).
TRATAMIENTOS ADICIONALES
Hormona del crecimiento
Como ya se ha mencionado, los
agonistas de la gonadorelina detienen el
desarrollo puberal, retrasando la velocidad de crecimiento y la maduración ósea,
mejorando así la talla adulta en pacientes con PP central. Sin embargo, en algunos casos la velocidad de crecimiento y
el pronóstico de talla no mejoran (3,9).
Existen diversas evidencias (incluyendo
un escaso número de pacientes) que
muestran que la administración conjunta
con somatropina podría ser útil en estos
pacientes (9,12), aunque tan sólo un
estudio aporta datos sobre la talla adulta
alcanzada tras el tratamiento (14). Estos
resultados han fomentado el empleo de
esta asociación; sin embargo algunos
autores advierten que –por el momentoesta práctica sigue siendo experimental
hasta que se disponga de ensayos formales sobre la eficacia y seguridad de
esta asociación (12,15).
Ciproterona
Actúa inhibiendo la producción de
esteroides adrenales y ováricos, y sólo
parcialmente la de las gonadotropinas, al
mantenerse la secreción pulsátil nocturna
de LH y FSH (3). Como tratamiento de la
PP central, su utilización se considera
obsoleta, al producir una supresión hormonal insuficiente con escasos resultados
sobre el crecimiento junto a la existencia
de potenciales efectos adversos asociados a su uso. Algunos autores proponen
su uso durante los 15 días previos y pos-
teriores a la primera administración del
agonista para evitar los síntomas derivados de la estimulación inicial (hemorragia
vaginal transitoria, aumento de las erecciones). También se ha descrito que la
ciproterona podría ser eficaz como tratamiento complementario en casos de adrenarquia muy activa, que induce edad ósea
avanzada en pacientes tratados con agonistas de la gonadorelina (9). En caso de
emplearse, debe ajustarse la dosis para
minimizar la supresión adrenal que puede
originar, no empleándose dosis superiores
a 2 mg/Kg/día (3). El principal efecto
adverso que suele producir es fatiga ocasional (debido a la insuficiencia adrenal
parcial), habiéndose observado algunos
casos de ginecomastia en los niños (9).
Medroxiprogesterona
Su empleo se encuentra en desuso,
anteriormente se ha utilizado como tratamiento de la PP central al suprimir la
secreción de gonadotropinas pituitarias,
reduciendo el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios en ambos
sexos y evitando las menstruaciones en
las niñas. No obstante no es eficaz para
detener la maduración ósea, con lo que
no mejora la talla final. Las reacciones
adversas derivan de su similitud estructural con los glucocorticoides, pudiendo
inducir supresión adrenal y síntomas tipo
Cushing: acumulación de grasa en la cara
y nuca, estrías en miembros y tronco y
exceso de vello en la cara (3,11).
Se ha utilizado en el síndrome de
McCune-Albright (caracterizado por manchas cutáneas hiperpigmentadas, displasia fibrosa ósea y PP) al suprimir la síntesis gonadal de esteroides, disminuyendo la recurrencia de quistes ováricos.
También se ha empleado como tratamiento de la testotoxicosis familiar (3,16).
Testolactona
Actúa por inhibición de la aromatasa,
enzima que convierte los andrógenos en
estrógenos. Se emplea por vía oral, debiendo administrarse en cuatro tomas diarias,
asociándose a ciertos efectos adversos
como dolor abdominal, diarrea y cefalea. En
el síndrome de McCune-Albright la testolactona ha mostrado su eficacia a corto
plazo, induciendo una reducción de los
niveles de estrógenos y del tamaño de los
ovarios, interrumpiendo las menstruaciones
y ralentizando la velocidad de crecimiento.
Su uso combinado junto a espironolactona,
ha mostrado ser eficaz, para el tratamiento
de la testotoxicosis familiar, consiguiéndose
una tasa de crecimiento y maduración ósea
normales y deteniendo la progresión sexual
(3,12,16-18).
Ketoconazol
Este antifúngico es el tratamiento
de elección en la testotoxicosis del varón.
Actúa bloqueando enzimáticamente la
biosíntesis de testosterona y, aunque es
también un inhibidor de los glucocorticoides, a las dosis empleadas (200 mg cada
8 horas) no se han detectado reacciones
adversas. Con escasa frecuencia puede
inducir náuseas, molestias gastrointestinales, cefalea, somnolencia e irritabilidad; y, de forma excepcional, reacciones
hepatotóxicas graves (3,12,16).
Medicamentos en investigación
Entre los fármacos disponibles en el
futuro para el tratamiento de la PP, los más
prometedores parecen ser los antagonistas
de la gonadorelina (cetrorelix). Presentan la
ventaja de producir efectos terapéuticos
más rápidos evitando la fase de estimulación inicial propia de los agonistas de la
gonadorelina. Se han realizado algunos
ensayos en animales de experimentación
peripuberales; si bien, al no disponerse de
preparados depot, la acción de los antagonistas disponibles en la actualidad sólo
tiene una duración de 1-3 días (9).
Otro posible grupo de medicamentos eficaces podrían ser los antiestrógenos. Los esteroides sexuales aceleran la
maduración ósea, por lo que potencialmente podrían ser útiles en pacientes
con PP asociada a maduración esquelética prematura (9).
A la vista de la eficacia de la testolactona en algunos casos de PP periférica, se ha sugerido la utilidad de otros
inhibidores de la aromatasa, basándose
en el empleo esporádico realizado con
anastrozol. Existe la posibilidad de que
estos agentes, solos o combinados con
somatropina, pudieran ser útiles en niños
con corta talla constitucional al retrasar
el cierre de las epífisis (9), si bien este
hecho ha de confirmarse mediante ensayos clínicos controlados (17).
CONCLUSIONES
– Se entiende por PP la aparición de los
caracteres sexuales secundarios antes
de los 8 años en niñas, y antes de los
9 años en niños. El desarrollo sexual
va acompañado de un aumento de la
velocidad de crecimiento y una aceleración en el cierre de las epífisis óseas.
– En nuestro medio se observa un
aumento del número de casos de PP,
afectando a 1/10.000 neonatos, siendo
más frecuente entre las niñas. Las causas son desconocidas en la mayoría de
las ocasiones, especialmente en niñas,
mientras que en casi la mitad de los
niños suele deberse a procesos orgánicos.
– El diagnóstico, especialmente la
exploración clínica y las determinaciones de hormonas sexuales, tiene
como objetivo determinar la causa
exacta y clasificar el tipo de PP para
establecer el tratamiento más adecuado (quirúrgico y/o farmacológico),
teniendo también en cuenta el grado
Bol Ter ANDAL 2006; 22 (6) 23
ETAPAS DEL DESARROLLO SEXUAL
9
10
11
12
13
14
Niños
15
16
17
Crecimiento de las mamas
18
19
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
años
años
Niñas
Crecimiento del escroto y los testículos
Crecimiento del vello púbico
Punto máximo del crecimiento
Punto máximo del
crecimiento
Crecimiento del pene
Cambio de la forma corporal
Crecimiento del vello público
Crecimiento del vello
de las axilas
Crecimiento del vello
de las axilas
Primera menstruación
(Menarquia)
Cambio del timbre de voz
Tamaño final de las mamas
Crecimiento del vello facial
Los cuadros del diagrama indican el período de edades durante el cual se manifiesta un determinado carácter sexual secundario.
El círculo rojo es el promedio de edad.
Figura 1. Tomado de 1.
de maduración esquelética y psicológica.
– Los tratamientos farmacológicos
deben carecer de toxicidad durante
largos periodos de tiempo, precisan
de seguimiento, y sus efectos han de
ser reversibles tras su interrupción.
Los análogos de la gonadorelina
constituyen el tratamiento de elección
de la PP central. En nuestro país
están disponibles leuprorelina y triptorelina que se administran vía IM o SC.
– La adición de hormona del crecimiento a los agonistas de la gonadorelina,
ha de considerarse como un uso
experimental, y sólo debería emplearse en pacientes con PP central en los
que la velocidad de crecimiento y el
pronóstico de talla son insuficientes
tras la administración de los agonistas de la gonadorelina solos.
BIBLIOGRAFÍA
1- Pubertad y problemas en la adolescencia. En:
Manual Merck de Información Médica para el
Hogar. Madrid: Merck Sharp & Dohme de España, 2005.
2- Herman-Giddens ME et al. Secondary sexual
characteristics and menses in young girls seen in
office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings Network. Pediatrics 1997;
99(4): 505-12.
3- Rodríguez Arnao MD. Pubertad precoz central. En: Sociedad Española de Endocrinología
Pediátrica. Pubertad normal y patológica. Barcelona: J&C, S.L. 1997. Disponible en URL:
http://www.seep.es/privado/download.asp?url=P
ublicaciones/ pubertad.pdf
4- Yturriaga R. El número de niños con pubertad
precoz ha aumentado en nuestro país. 2005 May
25. Disponible en URL:
http://www.icomem.es/articulo.php?do=extend&
idcont=106&pag=0
5- Symposium de Pubertad Precoz; 2005 Abr 22;
Madrid, España. Disponible en URL:
http://www.seep.es/privado/publimiembros/Puber
tad_Precoz_Symposium.pdf
6- Teilmann G et al. Increased risk of precocious
puberty in internationally adopted children in
Denmarc. Pediatrics 2006; 118: e391-8.
7- Tato L et al. Optimal therapy of pubertal disorders in precocious/early puberty. J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14(Supp 2): 985-95.
8-Garibaldi L. Disorders of pubertal development. In: Behrman RE et al, editores. Nelson
Textbook of Pediatrics. 17th ed. Philadelphia:
Saunders, 2004. p. 1863-70.
9- Antoniazzi F et al. Central precocious puberty.
Current treatment options. Pediatr Drugs 2004;
6(4): 211-31.
10- Papadimitriou A et al. Early growth acceleration in girls with idiopathic precocious puberty. J
Pediatrics 2006; 149: 43-6.
11- Kaplowitz PB et al. Precocious puberty. Disponible en URL:
http://www.emedicine.com/ped/topic1882.htm
12- Carel JC et al. Precocious puberty and statural growth. Hum Reprod Updat 2004; 10(2): 13547.
13- BOT - Base de Datos del Medicamento. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos®, 2006 julio.
14- Pasquino AM et al. Adult height in girls with
central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogues and growth
hormone. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84(2):
449-52.
15- Pucarelli I et al. Effects of combined gonadotropin-releasing hormone agonist and growth
hormone therapy on adult height in precocious
puberty: a further contribution. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16(7): 1005-10.
16- Oliver Iguacel A. Pseudopubertad precoz
(SP). En: Sociedad Española de Endocrinología
Pediátrica. Pubertad normal y patológica. Barcelona: J&C, S.L. 1997. Disponible en URL:
http://www.seep.es/privado/download.asp?url=P
ublicaciones /pubertad.pdf
17- Dunkel L. Use of aromatase inhibitors to
increase final height. Molecular Cellular Endocrinology 2006; 254-255: 207-16.
18- Mehta DK et al, editor. BNF for children. London: BMJ / Royal Pharmaceutical Society of
Great Britain, 2005. p. 412-4.
En la revisión de este artículo ha participado como consultor externo el Dr. Don Juan Pedro López Siguero, especialista en
Pediatría, Sección de Endocrinología Pediátrica, Servicio de Pediatría, Hospital Materno-Infantil, Málaga.
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