Intoxicación por analgésicos: Acetaminofen y salicilatos

Intoxicación por Analgésicos
Acetaminofén y Salicilatos
Dr. Javier .C. Waksman
Centro de Ciencias de la Salud
Universidad de Colorado
EE UU
Objetivos
• Rever la farmacología de acetaminofén y
aspirina
• Rever el mecanismo de toxicidad de los dos
• Comprender los principios básicos de
tratamiento de una sobredosis con
acetaminofén y (salicilatos) aspirina
Acetaminofén
•
•
•
•
•
•
•
Introducido en 1885 como Acetanilida
Utilizado por primera vez en 1893
Utilizado comúnmente desde 1950
Primeras intoxicaciones reportadas en 1967
23 millones de americanos lo utilizan por semana
Analgésico y antipirético
Dosis terapéutica:
– Adultos: 325-1000 mg (no exceda los 4 gr/día)
– Niños: 10-15 mg/kg (no exceda 90 mg/kg/día)
Disponibilidad comercial
• Disponible en:
– Tabletas, capsulas, capletas, gotas, suspensión
líquida, supositorios
• Marcas comerciales
– Tylenol, Panadol, Anacin, otras
• Combinación con opioides
Farmacocinética
Plasma Concentration
• Biodisponibilidad oral: 90%
• Unión a proteínas plasmáticas: < 20% (varía
según la concentración plasmática)
• Vd: 0.8-1 L/kg
• Tmax: 20-60 minutos
• Cmax: 10-14 mcg/ml
• T1/2: 2 horas
Overdose
Therapeutic
Dose
Time
Farmacocinética: metabolismo
N-acetil-p-benzoquinonimina
Acetaminofén
• Ingerido frecuentemente en sobredosis
intencionales y no intencionales
• Mortalidad baja
– Presentación tardía (> 24 horas) o cuando no se
otorga tratamiento a tiempo
• Uno de las admisiones hospitalarias más
comunes por envenenamiento en los EU
• Screening de pacientes es importante
Sobredosis con Acetaminofén
• En primer lugar: hepatotóxico
• Pero también puede causar:
– Insuficiencia renal
– Acidosis metabólica
– Coma
• Insuficiencia hepática y muerte pueden ser
prevenidos si se administra a tiempo el
antídoto N- Acetilcisteína
Toxicidad en ingestión aguda
Niños
Adultos
<200 mg/kg
<4 g
>200 mg/kg
Disposición
Dosis no toxica
disposición a casa*
4 – 7.5 g
Toxicidad improbable
Evaluacion caso por
caso
Intención? Duración?
>7.5 g
Potencialmente tóxico
Requiere evaluación y
posiblemente ser
admitidos
* Excepción en casos de ingestión deliberada
Manifestaciones clínicas:
Fases de toxicidad: fase I
•
•
•
•
•
•
0.5 a 24 horas
Anorexia
Diaforesis
Nauseas
Vómitos
Palidez
Fases de toxicidad: fase II
• 24 a 48 horas
• Manifestaciones gastrointestinales mejoran o
desaparecen
• Malestar abdominal: cuadrante superior derecho
• Transaminasas hepáticas y bilirrubina empiezan a
elevarse
• Prolongación del tiempo de protrombina
• Deterioro renal comienza
Fases de toxicidad: fase III
•
•
•
•
•
•
•
•
72- 96 horas
Tiempo de máxima hepatotoxicidad
Anorexia, nauseas, vómitos, ictericia
Transaminasas alcanzan el máximo y luego
“mejoran” pero la coagulopatía empeora
Hepatitis fulminante aguda
Hipoglucemia
Encefalopatía
Acidosis metabólica
Fases de toxicidad: fase IV
• 4 días a 15 días
• Recuperación sin sequela
• Muerte por hepatitis fulminante aguda
Mecanismo de toxicidad
O
O
H
O
H
N
CH3
H
N
CH3
CH3
60%
30%
O
N
OH
O
Sulfate
Glucuronide
5%
Cytochrome P450
Enzyme System
CYP2E1
O
N
CH3
Glutathione
Macromolecules
O
O
H
N
CH3
O
Reactive
Metabolite
(NAPQI)
H
N
Glutathione
OH
Mercapturic
Acid
CH3
Macromolecules
OH
Cell
Death
Sitio del daño hepático
Zone III
Zona
Porque zona III?
•CYP2E1
Haschek WM, Rousseaux CG. Handbook of Toxicologic Pathology. Academic Press. 1991
ALT/AST and INR in APAP overdose
1.8
2500
1.6
2000
1.4
1.2
1
1000
off NAC
0.8
NAC
0.6
500
0.4
0
9/15/2000 9/16/2000 9/17/2000 9/17/2000 9/18/2000 9/19/2000 9/20/2000 9/21/2000
-500
0.2
0
Date
AST
INR
IU/L
1500
ALT
INR
Evaluación
• Ingestión:
– Tiempo
– Cantidad
– Accidental versus intencional
• Sintomatología
• Laboratorio
• Tratamiento
Evaluación: laboratorio
•
•
•
•
•
Determinación de acetaminofén en plasma
Tiempo de protrombina
Electrolitos y función renal
Enzimas hepáticas
pH- en casos severos
Evaluación: tratamiento
• Descontaminación
– Carbón activado
– Lavado gástrico: NO!
• Antídoto
– N-acetilcisteína
• Tratamiento de sostén
• Transplante de hígado
Evaluación: tratamiento
• Utilización del nomograma de Rumack-Matthew
– Ingestión aguda única (ingestión en un periodo de 8
horas)
– Tiempo de ingestión establecido
– Concentración de acetaminofén entre 4-24 horas que
cruza la línea de toxicidad posible
• No se puede utilizar el nomograma cuando:
–
–
–
–
La ingestión no es aguda (>8 horas)
Ingestiones supraterapéuticas
El tiempo de ingestión es desconocido
Concentración de acetaminofén < 4 horas o > 24 horas
El Nomograma
es aplicable
cuando el tiempo
de ingestión
es conocido
Evaluación: tratamiento
• Pacientes que presentan tarde (>8-10 horas
del tiempo de ingestión)
• Tiempo de ingestión desconocido o dudoso
con concentración detectable de
acetaminofén con/sin daño hepático
Acetaminophen Plasma
Level, mcg/ml
Antídoto: N-Acetilcisteína (NAC)
• Previene daño hepático si es administrado
dentro de 8-10 horas del tiempo de
ingestión
• Sin embargo, sigue siendo efectivo dentro
de 24 horas
* p<0.05 Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH, Efficacy of Oral NAcetylcysteine in the Treatment of Acetaminophen Overdose. NEJM,
1988;24:1557-1562
Antídoto: N-Acetilcisteína (NAC)
•
•
Mucomyst®, Acetadote®
Mecanismo de acción:
– Incrementa los almacenes de
glutatión (GSH)
– Reemplaza GSH
– Incrementa el metabolismo por
sulfatación
– Incrementa el metabolismo de
NAPQI
– Antioxidante
– Mejora la microcirculación
•
Efectos adversos
– Reacciones alérgicas
– Reacción anafiloide (EV)
O
HS
H
CH
N
C
C
O
OH
CH3
NAC en sobredosis aguda
O
O
H
O
H
N
H
CH3
N
30%
O
CH3
N
60%
OH
CH3
O
Sulfate
Glucuronide
Cytochrome P450
Enzyme System
5%
O
70% depleted
N
CH3
Glutathione
NAC
Macromolecules
O
O
H
N
CH3
O
Reactive
Metabolite
(NAPQI)
H
N
Glutathione
OH
Mercapturic
Acid
CH3
Macromolecules
OH
Cell
Death
Dosis de NAC
• Vía oral
– Solución inicial 10-20%
– Diluir a una concentración final de 5%
– Dosis de carga: 140 mg/kg
– Dosis de mantenimiento: 70 mg/kg cada 4
horas x 17 dosis
– Efectos adversos:
• Vómitos
• Reacciones alérgicas
Dosis de NAC
• Vía endovenosa
– Preparación oral filtrada en microfiltros
• Análisis retrospectivo de 187 pacientes:
– 11 desarrollaron efectos adversos (reacción alérgica)
– Acetadote®
• Solución de 20% en 30 ml
• Adultos:
– Dosis de carga: 150 mg/kg
– Dosis de mantenimiento:
• 50 mg/kg en 4 horas
• 100 mg/kg en 16 horas
• Niños:
– Diluir la solución a una concentración final de 4%
– Dosis similar
• Efectos adversos: reacción alérgica y anafiloide
Hepatitis Fulminante Aguda (HFA)
• Definición:
– Daño hepático agudo acompañado con encefalopatía
hepática que se desarrolla dentro de 8 semanas del
comienzo de la ictericia
– Varias etiologías
– Prognosis
• 80% mortalidad sin transplante hepático
• 40% de los pacientes con HFA por acetaminofén, se
recuperaran solamente con tratamiento de sostén y
administración de NAC
HFA por acetaminofén: tratamiento
• Tratamiento de sostén
– Intubación
– Fluidos EV
– Vasopresores
– Hemodiálisis
– Vitamina K o plasma fresco congelado
HFA por acetaminofén: tratamiento
• NAC EV
– Reduce la incidencia de:
• hipotensión
• edema cerebral
• insuficiencia renal aguda
– Reduce el grado de encefalopatía
– Reduce mortalidad
• 10-15% requerirán transplante de hígado
Transplante de hígado: criterios
• Criterios del King’s College:
– pH < 7.3 o
– PT>100 y Creatinina > 3.4 mg/dl y
encefalopatía grado 3 o 4
• Lactato de 3.5 mmol/L “temprano” o 3
mmol/L después de resucitar con fluidos
1.
O’Grady JG, et al. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 1989;97:439-445
2.
Bernal W, et al. Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure: a cohort study.
Lancet. 2002;359:558-563
Salicilatos
•
•
•
•
Puntos importantes
Farmacología
Mecanismo de toxicidad
Evaluación y tratamiento
Salicilatos: puntos importantes
• Envenenamiento con salicilatos puede ser fatal
• Salicilato clásico: aspirina (acido acetil salicilico)
• Otros: subsalicilato de bismuto, salicilato de
metilo (aceite de Pino)*, salsalato (acido
salicilsalicilico)
• Sobredosis crónica y aguda
• Grupos relativamente vulnerables: personas
mayores (sobredosis crónica)
* 1 cucharadita (100% SM)= 21 tabletas de aspirina 325mg
Salicilatos: farmacocinética
• Absorción:
– Tracto gastrointestinal, vía dérmica
– Tmax: 40-60 minutos
– Cmax: 25 mg/dl (dosis= 1.2 g)
– Absorción retardada o prolongada en
sobredosis
– Bezoar puede demorar la absorción
Farmacocinética
•
Distribución:
–
–
–
–
Biodisponibilidad: 70%
Unión a proteínas plasmáticas: 70-90%
Vd: 0.1-0.2 L/kg (aumenta con acidosis)
Acido débil: en pH fisiológico se encuentra en la forma ionizada
(pKa= 3.5).
HA
–
–
H+ + A-
La forma no ionizada cruza membranas biológicas con facilidad
Condiciones que incrementen la fracción libre (niveles elevados
de aspirina, niveles bajos de albúmina) o que incrementen la
forma no ionizada (disminución del pH) incrementará la
distribución de aspirina en los tejidos
Metabolismo
O
O
OH
OH
CH3
Aspirin
Acetylsalicylic Acid
ASA
O-
OH
Metabolism
O
O
O
OH
Salicylic Acid
Salicylate
(neutral)
(anion)
HA
A- + H+
Metabolismo
• Hígado (95%)
Eliminación
• 2.5-5% renal
• Depende del pH y el flujo renal
• T1/2: 2-4 horas. Prolongado en sobredosis
Salicilatos: sobredosis
Patofisiología
• Absorción continua
– Inhibición del vaciado gástrico con espasmo de
píloro
– Disolución baja en los jugos gástricos
– Puede formar concreciones
• Saturación del metabolismo hepático
• Eliminación renal constituye la ruta mayor
de eliminación
Salicilatos: sobredosis
Patofisiología
• Estimulación del centro respiratorio en el tronco cerebral
– Hiperventilación/ alcalosis respiratoria
• Disminución de la producción de ATP
– Desacople de la fosforilación oxidativa Æ hipertermia
• Aceleración de la glucólisis
– Aumento del uso de glucosa
• Aceleración inicial de la glicogenolisis Æ hiperglucemia
• Aumenta la demanda de glucosa- aumento de la
gluconeogenesis
• Inhibe ciclooxigenasas
– Disfunción de plaquetas
– Perdida de la protección de la mucosa estomacal
Salicilatos: sobredosis
manifestaciones clínicas
• Gastrointestinal
– Nausea, vómitos, malestar/dolor abdominal
• Zumbido en los oídos
• Metabólico
– Alcalosis respiratoria
– Acidosis metabólica
• Respiratorio
– Taquipnea y hiperpnea
– SINDROME DISTRESS RESPIRATORIO DEL ADULTO
(SDRA)- edema de pulmón no cardiogenico
• Hepático
– Normal/ Elevaciones leves de las enzimas hepáticas
Salicilatos: sobredosis
manifestaciones clínicas
•
Coagulación
– Prolongación del tiempo de protrombina
– Disfunción de las plaquetas
•
SNC
–
–
–
–
–
•
Agitación, desorientación, confusión
Convulsiones
Edema cerebral
Coma
Muerte
Otros
–
–
–
–
–
Hipertermia
Insuficiencia renal
Rhabdomyolisis
Hipoglucemia
hipocalemia
Tratamiento
• Tratamiento de sostén
• Corrección de las anormalidades metabólicas y electrolitos
(potasio)
• Disminución de la absorción
– Lavado gástrico
– Carbón activado (1-2 dosis)
– Irrigación total intestinal
• Determinación en serie de niveles de salicilato en suero
• Incremento de la eliminación
– Alcalinización de la orina
– Hemodiálisis
Tratamiento
• NO USAR EL
NOMOGRAMA DE
DONE (1960)
– Ingestiones agudas
– Niños
– Aspirina regular (no la
que se utiliza hoy)
– Estado mental normal
– pH normal
Tratamiento: incremento de la
eliminación
• Moléculas no ionizadas pueden ser
reabsorbidas
• El pH de la orina es relativamente acídico
(pH<6)
• Cuando el pH de la orina aumenta a 8:
– Mas moléculas de salicilato permanecen en la
forma ionizada
– Disminuye la reabsorción y quedan “atrapadas”
Antes de la alcalinización
Tejidos pH 6.8
Plasma pH 7.1
Orina pH 6.5
HA
HA
HA
H+A
H+A
H+A
Después de la alcalinización
Tejidos pH 6.8
HA
H+A
Plasma pH 7.4
HA
H+A
Orina pH 8.0
HA
H+A
Alcalinización de la orina
• 2 amp de NaHCO3 bolo
• 3 amp de NaHCO3/ 1L de dextrosa 5%
– Infusión a 200 ml/hora
•
•
•
•
•
Agregar 30 meq de KCl en la misma bolsa
Revisar el pH en la orina CADA HORA
Mantener el pH entre 7.5-8.0
Revisar pH sérico, potasio y calcio
Discontinuar alcalinización cuando:
– Mejora clínica
– Niveles consecutivos de salicilato disminuyen
– Niveles de salicilato < 20 mg/dl
Tratamiento de casos severos
• Tratamiento de sostén y alcalinización
• Protección vía aérea
– Intubación y ventilación mecánica
– Hiperventilación
• Evitar deterioro metabólico (acidosis metabólica)
– Cuidado con el uso de narcóticos/ sedantes
hipnóticos
• Hemodiálisis
Tratamiento de casos severos
• Indicaciones para hemodiálisis
– Deterioro del estatus mental (letargo,
confusión, agitación, convulsiones, coma)
– Insuficiencia renal
– Niveles de salicilato sérico extremadamente
elevados que continúan subiendo a pesar de una
optima alcalinización de la orina
– Edema de pulmón o cerebral
– Niveles de salicilato > 100 mg/dl
Errores comunes: lo que no debe
hacer
•
•
•
•
•
•
•
•
Desestimar la seriedad de la toxicidad de los salicilatos
Olvidarse de considerar salicilatos en la diagnosis diferencial de un
paciente mayor con alteración aguda del estado mental
Olvidarse que ingestión de sedantes y hipnóticos pueden prevenir la
hiperventilación respiratoria
No realizar niveles de salicilatos consecutivos
Utilizar
No realizar hemodiálisis cuando ocurre un deterioro neurológico
No corregir la acidosis metabólica
Determinar un ritmo respiratorio “normal” de 12-14 respiraciones/
minuto en el respirador
– Previene la corrección de la acidosis metabólica
¡Gracias!