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ARTICLE IN PRESS
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Psiq Biol. 2010;17(1):12–21
Psiquiatrı́a Biológica
www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
Original
Unión al autorreceptor 5-HT1A de la serotonina en el núcleo dorsal
del rafe en muestras de tejido de vı́ctimas de suicidio deprimidas$
Maura Boldrini a,b, Mark D. Underwood a, J. John Mann a y Victoria Arango a,
a
b
Department of Psychiatry, Division of Neuroscience, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York State Psychiatric Institute, Nueva York, Estados Unidos
Dipartimento di Scienze neurologiche e psichiatriche, Università degli Studi di Firenze, Florencia, Italia
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Palabras clave:
Serotonina
Suicidio
Autorreceptores 5-HT1A
Post mórtem
Núcleo dorsal del rafe
R E S U M E N
La disfunción serotoninérgica está presente en los trastornos del humor y el suicidio. Los autorreceptores
somatodrendrı́ticos 5-HT1A del tronco cerebral regulan la descarga de neuronas serotoninérgicas, pero los
estudios efectuados sobre la unión a los autorreceptores en el núcleo dorsal del rafe (NDR) en muestras de
tejidos obtenidas en vı́ctimas de suicidio deprimidas describen resultados conflictivos. Tratamos de
determinar: 1) la distribución anatómica de la unión al receptor 5-HT1A en el NDR de muestras de tejidos
obtenidas de vı́ctimas deprimidas de suicidio y de individuos de control sanos, desde un punto de vista
psiquiátrico, fallecidos por causas naturales, y 2) si las diferencias de sexo en la unión a 5-HT1A en el NDR
contribuyen a las diferencias observadas en las muestras entre vı́ctimas deprimidas de suicidio y los de
control. Se analizaron las autorradiografı́as cuantitativas del receptor de [3H]8-hidroxi-2-(di-n-propil)
aminotetralina ([3H]8-OH-DPAT) en las secciones de tejido post mórtem, obtenidas previamente, que
contenı́an el NDR de vı́ctimas de suicidio libres de fármacos/drogas (n = 10) y de controles emparejados
(n = 10). En el NDR ı́ntegro de los suicidas deprimidos, comparado con los controles, se observó una menor
unión total al receptor (fmol/mg de tejido mm3) (po 0,05). Se observaron diferencias de grupo a lo largo
de la extensión rostrocaudal del NDR para la unión transversal a 5-HT1A (fmol/mg de tejido) y la unión al
receptor (fmol/mg mm3, po 0,05). Comparado con controles, en el NDR de suicidas deprimidos la unión
transversal a 5-HT1A fue mayor rostralmente y menor, caudalmente. Las diferencias entre suicidas
deprimidos y controles estuvieron presentes en hombres y mujeres, aunque en estas se detectó una mayor
unión que en hombres. La menor unión al autorreceptor en NDR de suicidas deprimidos podrı́a representar
una respuesta homeostática a una menor liberación de serotonina, con un incremento de la descarga de las
neuronas serotoninérgicas. La mayor unión al autorreceptor en el NDR rostral podrı́a contribuir a una
liberación deficiente de serotonina en la corteza prefrontal ventromedial mediante una menor descarga
neuronal.
& 2010 Publicado por Elsevier España, S.L.
Serotonin-1A autoreceptor binding in the dorsal raphe nucleus of depressed
suicides
A B S T R A C T
Keywords:
Serotonin
Suicide
5-HT1A autoreceptors
Postmortem
Dorsal raphe nucleus
$
Serotonergic dysfunction is present in mood disorders and suicide. Brainstem 5-HT1A somatodendritic
autoreceptors regulate serotonin neuron firing but studies of autoreceptor binding in the dorsal raphe
nucleus (DRN) in depressed suicides report conflicting results.
We sought to determine: (1) the anatomical distribution of 5-HT1A receptor binding in the DRN in
depressed suicides and psychiatrically normal controls; and (2) whether sex differences in 5-HT1A binding
in the DRN contribute to differences between depressed suicides and controls. Previously collected
quantitative receptor autoradiograms of [[3H]8-hydroxy-2-(di-n-propyl)aminotetralin (3H-8-OH-DPAT) in
postmortem tissue sections containing the DRN from drug-free suicide victims (n = 10) and matched
controls (n = 10) were analyzed.
Less total receptor binding (fmol/mg tissue mm3) was observed in the entire DRN in depressed
suicides compared with controls (po 0.05). Group differences along the rostrocaudal extent of the DRN
were observed for cross-sectional 5-HT1A binding (fmol/mg tissue) and receptor binding (fmol/mg mm3,
po 0.05). Cross-sectional 5-HT1A DRN binding in depressed suicides compared with controls was higher
rostrally and lower caudally. The differences between depressed suicides and controls were present in
males and females, although females had more binding than males. Less autoreceptor binding in the DRN
Publicado previamente en Journal of Psychiatric Research. 2008;42:433–442.
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (V. Arango).
1134-5934/$ - see front matter & 2010 Publicado por Elsevier España, S.L.
doi:10.1016/j.psiq.2010.01.003
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of depressed suicides may represent a homeostatic response to less serotonin release, increasing serotonin
neuron firing. More autoreceptor binding in rostral DRN might contribute to deficient serotonin release in
ventromedial prefrontal cortex by lower neuronal firing.
& 2010 Published by Elsevier España, S.L.
Introducción
Fundamento
En el trastorno depresivo mayor (TDM) y el suicidio las
anomalı́as serotoninérgicas incluyen una baja concentración de
serotonina (5-HT) y de su metabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el tronco cerebral, y un menor número de lugares
para el transportador de la serotonina (SERT) en la corteza
cerebral, hipotálamo y tronco cerebral, lo que sugiere una menor
liberación de serotonina en extensas áreas del cerebro1. El suicidio
se distingue del TDM por la localización de los cambios
serotoninérgicos pre y postsinápticos. En el suicidio, está presente
menos SERT y una mayor unión a 5-HT1A en la corteza prefrontal
ventral2,3, una región implicada en la inhibición conductual4.
Utilizando el antagonista de 5-HT1A, 11-C-WAY10635, en algunos
estudios, mediante tomografı́a por emisión de positrones (PET), se
describe un menor potencial de unión (PU) a 5-HT1A en el rafe y la
corteza cerebral en el TDM5,6, aunque los pacientes TDM no
tratados nunca con medicación se caracterizan por una mayor
unión a 5-HT1A en el mesencéfalo y otras regiones cerebrales7. Los
estudios efectuados en animales, en concreto primates, respaldan
la participación de los receptores 5-HT1A en el humor. En macacos
Cynomolgus deprimidos conductualmente, el PU a 5-HT1A determinado con el antagonista 4,200 -(metoxifenil)-l-[200 -(N-200 -piridinil)-p-fluorobenzamido]etilpiperacina, fue menor en el rafe y
otras regiones cerebrales8. No se han publicado estudios in vivo
sobre conducta suicida y unión a 5-HT1A.
Las neuronas que sintetizan 5-HT en los NDR y núcleos medial
(NMR) del rafe del tronco cerebral dan lugar a la innervación
serotoninérgica del prosencéfalo. En el rafe, el receptor 5-HT1A es
un autorreceptor inhibidor somatodrendrı́tico, presente en las
neuronas 5-HT9,10. La 5-HT liberada localmente actúa sobre el
autorreceptor inhibiendo la descarga11–15 y reduciendo la liberación de 5-HT en todos los núcleos de proyección16.
Objetivos del estudio
Los estudios publicados previamente han deparado resultados
conflictivos. Stockmeier et al17 describieron mayor unión a 5-HT1A
en suicidas deprimidos en comparación con controles en los
subnúcleos ventrolaterales y dorsales del NDR en el mesencéfalo
rostral. Cuando calculamos la densidad de unión volumen total
del núcleo (capacidad de unión), encontramos una menor unión al
receptor 5-HT1A en suicidas deprimidos18. Las diferencias en las
poblaciones de estudio y las diferentes regiones de obtención de
muestras de NDR entre ambos estudios podrı́an explicar los
hallazgos discrepantes. Nuestro grupo18 incluyó un mayor
número de mujeres y analizó el subnúcleo caudal, omitido por
Stockmeier et al17. Por último, estimamos la cantidad total de
unión a 5-HT1A en el volumen de NDR y/o NMR usando la
)capacidad de unión* como ı́ndice del número total de receptores
en el NDR o NMR, donde capacidad de unión =(unión transversal
al receptor en fmol/mg de tejido) (volumen de la región). En
suicidas, la capacidad de unión en el NDR, pero no la unión
transversal al receptor, fue menor.
En los estudios post mórtem2 y en los estudios in vivo
utilizando PET19,20, las mujeres se caracterizaron por una mayor
unión al receptor 5-HT1A en la CPF que los hombres. En
ningún estudio post mórtem se ha considerado el sexo en la
comparación de la unión a 5-HT1A en suicidas y controles en el
tronco cerebral.
Dados los resultados conflictivos sobre la unión al receptor
5-HT1A en vı́ctimas TDM de suicidio, tratamos de determinar los
posibles efectos del sexo y la región del NDR a través de un
análisis regional expandido de la unión al receptor 5-HT1A,
analizada previamente18.
Métodos
Individuos
El presente estudio se efectuó en individuos reclutados y
descritos previamente en la publicación de Arango et al18, por lo
que en este artı́culo solo se resumen sus caracterı́sticas. La
investigación se efectuó de acuerdo con la última versión de los
principios de la Declaración de Helsinki. Las muestras cerebrales
se obtuvieron de acuerdo con los requisitos del comité de
investigación del centro. Los familiares dieron su consentimiento
a la donación de tejido tras la provisión de información ı́ntegra
sobre la naturaleza de los procedimientos.
Todos los casos fallecieron súbitamente. Se efectuó una
revisión de las historias clı́nicas disponibles y se mantuvo una
entrevista con al menos un informante por caso de acuerdo con
nuestros métodos de autopsia psicológica21 para determinar los
diagnósticos de eje I y eje II y otra información clı́nica de acuerdo
con los criterios del DSM-IV.
Los cerebros se obtuvieron en el momento de la autopsia, se
disecaron en bloques, se congelaron de inmediato en freón
( 20 1C) y se almacenaron a 80 1C hasta su disección en cortes.
Se fijaron muestras del hemisferio cerebral izquierdo para examen
neuroanatomopatológico. Se excluyó a los individuos con antecedentes de traumatismo cerebral, enfermedad del sistema
nervioso central, alcoholismo crónico o sida. Se usaron los fluidos
corporales (sangre, bilis, humor acuoso y orina) para el cribado
toxicológico en busca de cocaı́na, opiáceos, alcohol, antidepresivos
y otros fármacos ácidos y básicos. Las muestras de cerebro se
codificaron y personal enmascarado para la causa de la muerte
obtuvo y analizó las secciones.
Los suicidas (n= 10) y controles (n= 10) se emparejaban para la
edad (75 años), sexo (mismo sexo) e intervalo post mórtem
([IPM] 75 h) y se analizaron como pares. Los controles no
cumplı́an los criterios para un diagnóstico de eje I o eje II durante
la vida (tabla 1). También se obtuvo la anamnesis de los fármacos
prescritos durante los 3 últimos meses de vida. En otra
publicación se describe la información demográfica detallada de
los individuos18.
Tronco cerebral
Se usaron tres series de cada milı́metro de las secciones de
NDR, analizadas previamente en busca de receptores 5-HT1A
(2 extensiones; unión total e inespecı́fica) mediante autorradiografı́a cuantitativa de receptor empleando 3H-8-OH-DPAT (fig. 1)
y tinción de Nissl (tionina, una extensión). Cada extensión usada
para la autorradiografı́a de receptor también se tiñó para la
sustancia de Nissl.
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Tabla 1
Demografı́a, diagnóstico y resultados del cribado toxicológico en suicidas y controles
Grupo de control (n = 10)
Suicidas (n = 10)
Sexo (hombres:mujeres)
Edad (años)
IPM (h)
pH cerebral
Raza (B:H:AA:As)
Toxicologı́a
6:4
45,4 7 18,6
12,7 7 4,9
6,4 70,3
7:1:2:0
10 =ausente
1 = monóxido de carbono
Alcoholismo
Diagnóstico de eje I
0
No
6:4
44,17 7,7
15,87 2,2
6,47 0,3
6:3:0:1
8= ausente
1= opiáceos
1= analgésicos
1= opiáceos, analgésicos
0
7= TDM
1= esquizoafectivo, TDM
1= TDM, bulimia
Diagnóstico de eje II
No
1= trastorno de la personalidad esquizotı́pico
Causa de la muerte
5 = cardiovascular
4 = accidente de tráfico (peatón)
1 = accidente de tráfico (pasajero)
5= arma de fuego
2= ahorcamiento
3= caı́das desde altura
AA: afroamericanos; As: asiáticos; B: blancos; H: origen hispánico; IPM: intervalo post mórtem; TDM: trastorno depresivo mayor.
Figura 1. Serie de inmunorradiografı́as que ilustran la distribución rostrocaudal de la unión al receptor 5-HT1A en una muestra de cerebro representativa. La parte más
extensa del NDR está indicada como el origen (0 mm) y los otros cinco niveles se determinan como distancia real (en mm) rostral y caudal al origen.
Se identificaron los niveles anatómicos rostrocaudales comparables. Para cada caso, se identificó la sección de tejido con el área
de unión máxima del NDR, determinada en la autorradiografı́a
[3H]8-OH-DPAT (fig. 1, sección 2 en la parte superior) y se utilizó
para alinear las otras secciones cada 1 mm (las secciones omitidas
se consideraron como una omisión y el intervalo se calculó en
consecuencia). Para el análisis estadı́stico de la distribución
rostrocaudal, el NDR se dividió en 6 niveles relativos a la sección
con la mayor área transversal, según lo descrito en un estudio
previo22: 3 mm (3 mm rostrales desde el área pico), 0 mm (área
pico del NDR), 3 mm (3 mm caudales desde el área pico), 6 mm
(6 mm caudales desde el área pico), 9 mm (9 mm caudales desde
el área pico), 12 mm (12 mm caudales desde el área pico). Se
derivó el valor de unión transversal para cada nivel a partir de la
media de las 3 extensiones excepto para el nivel pico (0 mm) y el
segundo nivel pico menor (6 mm), que contenı́a dos extensiones.
Representando gráficamente el área de unión a 5-HT1A en el NDR,
con una distancia en milı́metros desde el pico en la abscisa,
obtuvimos una curva (fig. 3a), que muestra el mismo patrón de la
variación rostrocaudal de área NDR, obtenido en los estudios
previos que efectuaron inmunotinción para la triptófano hidroxilasa (TPH)23 e inmunoautorradiografı́a TPH22. Esto se consideró
la confirmación de que el método de alineamiento de la sección
tenı́a en cuenta un representante a través de la representación de
individuos de la localización anatómica de NDR.
Autorradiografı́a cuantitativa del receptor de 3H-8-OH-DPAT del
autorreceptor de 5-HT1A
La autorradiografı́a de los receptores 5-HT1A se efectuó como
se ha descrito previamente, incluida la exposición durante 2
semanas y revelado2,18. Se fijaron secciones de tejido en un 10% de
formol neutralizado y se tiñeron para la sustancia de Nissl con
tionina.
Densitometrı́a de los autorradiogramas del receptor 5-HT1A
Los autorradiogramas del receptor se cuantificaron utilizando
un sistema informatizado de análisis de imagen (MCID, Imaging
Research, Inc.), según lo descrito previamente (Arango et al, 1995,
2001). Se usaron las imágenes de los autorradiogramas de [3H]8OH-DPAT para definir los lı́mites del NDR dado que hay un alto
grado de correspondencia entre el contorno de NDR basado en las
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Tabla 2
Cambios de la densidad de unión, área de distribución de unión y capacidad de unión a 5-HT1A en el núcleo dorsal del rafe (NDR) en función del grupo (suicidas deprimidos
frente a controles) y a nivel rostrocaudal del NDR
Parámetro
Factores
Gl
F
Valor de p
Unión 5-HT1A (fmol/mg de tejido)
Grupo*
Nivel**
Grupo* Nivela
Grupo*
Nivel**
Grupo*Nivela
Grupo*
Grupo*Nivela
1,18
5,14
5,14
1,18
5,15
5,14
1,18
5,14
2,20
11,08
11,61
14,76
14,85
4,19
18,06
5,05
0,1555
0,0002
0,0001
0,0012
o 0,0001
0,0154
0,0005
0,0075
Área distribución unión 5-HT1A (mm2)
Capacidad unión 5-HT1A Nivel 5,14 26,62 o 0,0001 (fmol/mg tejido mm3)
Gl: grados de libertad.
*Grupo: suicidas deprimidos frente a controles.
**Nivel: nivel rostrocaudal de NDR de las secciones de tejido.
a
Grupo*Nivel: interacción grupo por nivel rostrocaudal.
secciones inmunoteñidas para TPH24,25 y el contorno basado en
autorradiogramas de [3H]8-OH-DPAT18.
Capacidad de unión
Previamente introdujimos el concepto de capacidad de unión18
como un ı́ndice de la unión total en un área cerebral de interés.
Esto se consideró un parámetro más pertinente desde un punto de
vista fisiológico que la unión transversal en una región de interés
(por ejemplo, fmol del ligando radioactivo/mg de tejido) porque
estima la cantidad total de receptores y también es más
comparable con los datos obtenidos in vivo mediante técnicas
de diagnóstico por la imagen cerebral. La cantidad total de unión
se calcula como: capacidad de unión= (unión transversal al
receptor) (área de unión distancia entre secciones) (fmol/mg
de tejido mm3).
Análisis estadı́stico
Por grupo y por análisis del nivel de densidad de unión [3H]8OH-DPAT, área de unión y capacidad de unión, se usaron diez
pares emparejados de controles y vı́ctimas de suicidio. Se efectuó
un análisis ANOVA de medidas repetidas utilizando, como
variable de agrupación, suicidio/no suicidio y como factor
intraindividuos, los 6 niveles rostrocaudales determinados. Se
usaron pruebas univariadas a cada nivel para analizar las
diferencias de grupo de la densidad de unión [3H]8-OH-DPAT,
área de unión y capacidad de unión. También se efectuó el mismo
análisis entre grupos de hombres y mujeres para analizar las
diferencias control-suicidio en ambos sexos.
Para analizar la relación entre los parámetros de la autorradiografı́a y pH, edad e IPM, se usó un análisis de correlación
lineal. Los datos se expresan como medias7DE y todos los valores
de p son bilaterales (2 colas).
Resultados
Unión transversal
La unión transversal al receptor 5-HT1A (fmol/mg de tejido)
varı́a a lo largo del eje rostrocaudal de NDR (F= 11,08; grados de
libertad [gl] =5, 14; p = 0,0002; tabla 2; fig. 2a). La unión es mayor
rostralmente desde 0 a 6 mm y relativamente menor en las
porciones caudales (fig. 2a).
El grupo suicida muestra un declive de la unión transversal que
se extiende rostral a caudalmente en comparación con los
controles (fig. 2a). La distribución de la unión transversal a lo
largo del eje rostrocaudal del NDR difiere entre suicidas y
controles (tabla 2). Las pruebas univariadas efectuadas a cada
nivel muestran una mayor unión en suicidas deprimidos al nivel
más rostral de –3 mm (F= 39,63; gl=1, 18; p = 0,0001) y una menor
unión a nivel de 3 mm (F= 5,75; gl= 1, 18; p = 0,00276) y a nivel de
6 mm (F =24,23; gl= 1, 18; p = 0,0001; fig. 2a). A otros niveles, las
diferencias no son estadı́sticamente significativas.
En mujeres, también se encontró una diferencia en la unión
transversal (F= 28,47; gl=5, 2; p = 0,0343) y las pruebas post hoc
revelaron una mayor unión [3H]8-OH-DPAT en suicidas deprimidas comparado con mujeres de control a nivel más rostral de NDR
( 3 mm, F= 19,60; gl =1, 6; p = 0,0044), y una menor unión a nivel
de los 3 mm más caudales (F= 17,94; gl= 1, 6; p = 0,0055) y a nivel
de 6 mm (F= 9,00; gl =1, 6; p = 0,0240; fig. 2b). En hombres (fig. 2c),
la unión transversal difirió entre suicidas deprimidos y controles
(F= 8,59; gl =5, 6; p =0,0105) y en la prueba post hoc, los suicidas
deprimidos presentaron una mayor unión a nivel más rostral de
NDR ( 3 mm) (F= 23,69; gl=1, 10; p =0,0007) y una menor unión
en el extremo más caudal a nivel de 6 mm (F =17,61; gl=1, 10;
p= 0,0018; fig. 2c).
Cuando examinamos las diferencias de sexo intragrupo de
control y de suicidas deprimidos, encontramos que en el de
control hubo una diferencia entre hombres y mujeres (F =22,24;
gl= 5, 4; p =0,0051; fig. 2b y c). En las mujeres del grupo de control
se detectó una mayor unión que en hombres y los patrones de
hombres y mujeres del grupo de control difirieron (F= 22,24; gl= 5,
4; p = 0,0050; fig. 2b y c). En el grupo de suicidas deprimidos, no se
identificó una diferencia de sexo en la distribución rostrocaudal
de la unión transversal (F= 0,53; gl =1, 8; p = 0,4892), detectándose
una disminución de la unión caudalmente tanto en hombres como
en mujeres. No hubo una interacción sexo por nivel (F= 4,33; gl=5,
4; p = 0,0901).
Área de unión
En el NDR está presente una variación rostrocaudal del área
ocupada por los receptores 5-HT1A (tabla 2; fig. 3a). El área de
unión es mayor rostralmente, a nivel de 6 mm se observa un pico
más pequeño. En suicidas deprimidos, está presente una menor
área de unión desde 0 a 3 mm, y el segundo pico a los 6 mm está
prácticamente omitido en comparación con los controles (tabla 2;
fig. 3a). El área total de unión es una aproximación del volumen
del NDR y es más pequeña en suicidas deprimidos comparado con
el grupo de control (tabla 2). Las pruebas post hoc confirman una
menor área de unión en los primeros en comparación con el grupo
de control a nivel más rostral del NDR ( 3 mm) (F =26,79;
gl= 1,18; p o0,0001) y a nivel de 6 mm (F= 7,19; gl =1,18;
p= 0,0152; fig. 3a).
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100
80
70
∗
∗
60
∗
50
40
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
10
8
6
∗
∗
4
*
2
90
80
∗
60
∗
50
-3
12
Grupo de control (n= 4)
Grupo de suicidas (n= 4)
∗p < 0,05
100
70
Grupo de control (n=10)
Grupo de suicidas (n=10)
∗p < 0,05
0
30
∗
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
Grupo de control (n= 4)
Grupo de suicidas (n=4)
∗p < 0,05
12
Área de distribución de unión
3
H-8-OH-DPAT (mm2)
Unión 3H-8-OH-DPAT (fmol/mg de tejido)
Área de distribución de unión
3
H-8-OH-DPAT (mm2)
90
-3
10
8
6
∗
*
4
∗
2
40
0
-3
30
-3
Unión 3H-8-OH-DPAT (fmol/mg de tejido)
12
Grupo de control (n=10)
Grupo de suicidas (n=10)
∗p < 0,05
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
100
90
80
70
∗
60
∗
50
40
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
Grupo de control (n= 6)
Grupo de suicidas (n= 6)
∗p < 0,05
12
Grupo de control (n=6)
Grupo de suicidas (n=6)
∗p < 0,05
Área de distribución de unión
3
H-8-OH-DPAT (mm2)
Unión 3H-8-OH-DPAT (fmol/mg de tejido)
16
10
8
∗
6
*
4
2
0
-3
30
-3
0
6
3
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
Figura 2. Densidad de unión ([3H]8-OH-DPAT) al receptor 5-HT1A en controles y
suicidas deprimidos de la muestra en conjunto (a), en mujeres (b) y en hombres
(c) a cada nivel rostrocaudal del NDR. En suicidas deprimidos, comparado con
controles, la densidad de unión es mayor en el rafe rostral y menor en el rafe
caudal. En controles, la unión al receptor 5-HT1A es mayor en mujeres que en
hombres. En suicidas, la unión es menor en mujeres que en hombres.
Figura 3. Área de distribución de la unión ([3H]8-OH-DPAT) al receptor 5-HT1A en
controles y suicidas deprimidos de la muestra en conjunto (a), en mujeres (b) y en
hombres (c) a cada nivel rostrocaudal del NDR. El área de distribución de unión es
menor en suicidas deprimidos que en controles. En mujeres, el área es menor en
suicidas deprimidas a los niveles más rostrocaudales, comparado con los controles.
En hombres, el área solo es menor a nivel más rostral en suicidas, comparado con
los controles. En estos, el sexo no afecta al área de distribución. En mujeres
suicidas se identifica un área de distribución menor que en hombres suicidas.
En el análisis de las diferencias de sexo en el grupo de control
encontramos que el área de unión [3H]8-OH-DPAT muestra
un patrón comparable de variación del área en el eje rostrocaudal
(F= 4,83; gl= 5, 4; p = 0,0762), sin diferencias entre ambos
sexos en el área total del NDR (F= 0,14; df= 1, 8; p = 0,7174;
fig. 3b y c).
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Capacidad de unión 3H-8-OH-DPAT
(fmol/mg de tejido x mm3)
20
el área NDR se localiza rostralmente a nivel de 0 (F= 5,33; gl= 1, 8;
p= 0,0490; fig. 3b y c).
Grupo de control (n=10)
Grupo de suicidas (n=10)
∗p < 0,05
Capacidad de unión
15
10
∗
∗
5
∗
0
-3
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
Capacidad de unión 3H-8-OH-DPAT
(fmol/mg de tejido x mm3)
20
12
Grupo de control (n = 4)
Grupo de suicidas (n= 4)
∗
p < 0,05
15
10
∗
*
5
-3
20
0
3
6
9
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
Grupo de control (n= 6)
Grupo de suicidas (n= 6)
∗
p < 0,05
15
10
En el NDR se observa una variación rostrocaudal de la
capacidad de unión al receptor 5-HT1A (tabla 2; fig. 4a), que
refleja las diferentes áreas y densidades en las distintas
subregiones de esta estructura. En comparación con el grupo de
control, la capacidad de unión es menor en suicidas deprimidos.
Entre mujeres, en suicidas TDM se observa una menor
capacidad de unión [3H]8-OH-DPAT que en el grupo de control
(F= 12,38, gl =1, 6; p = 0,0125) en la región rostral del NDR (a nivel
de 0 mm) y a nivel de ensanchamiento del subnúcleo caudal de
NDR (nivel de 6 mm; fig. 4b). En hombres, se detectó una menor
capacidad de unión [3H]8-OH-DPAT en suicidas deprimidos
comparado con el grupo de control (F= 7,04; gl= 1, 10;
p= 0,0242) a nivel más rostral de
3 mm y a nivel del
ensanchamiento de la porción caudal del NDR dentro del
subnúcleo caudal (nivel de 6 mm; fig. 4c).
La capacidad de unión (F= 0,06, gl= 1, 8; p =0,8167) fue
comparable en hombres y mujeres del grupo de control (fig. 4b
y c). En comparación, en mujeres suicidas deprimidas la capacidad
de unión [3H]8-OH-DPAT fue menor que en hombres suicidas
(F= 10,88; gl= 1, 8; p = 0,0109), mostrando la representación
gráfica un aplanamiento total en la región rostral de NDR
(fig. 4b y c).
Efecto del diagnóstico clı́nico, pH cerebral, intervalo post mórtem, y
edad sobre la unión al receptor 5-HT1A, área de unión y capacidad de
unión
∗
0
Capacidad de unión 3H-8-OH-DPAT
(fmol/mg de tejido x mm3)
17
No se observaron efectos del pH cerebral (lı́mites 6,23–6,77;
p4 0,05), IPM (tiempo en horas desde la muerte hasta la
obtención de muestras de tejido cerebral) o de la edad sobre la
densidad de unión, capacidad de unión o área de unión de NDR al
receptor 5-HT1A. Puesto que en todas las vı́ctimas de suicidio,
excepto en una se habı́a establecido el diagnóstico de TDM y en
torno al momento de la muerte manifestaron un episodio
depresivo y no pudimos determinar si estos hallazgos se deben
a la depresión mayor o al suicidio.
∗
Discusión
5
0
-3
3
9
0
6
Niveles rostrocaudales de NDR (mm)
12
Figura 4. Capacidad de unión ([3H]8-OH-DPAT) al receptor 5-HT1A en controles y
suicidas deprimidos de la muestra en conjunto (a), en mujeres (b) y en hombres
(c) a cada nivel rostrocaudal del núcleo dorsal del rafe. En suicidas deprimidos la
capacidad de unión es menor que en controles y esto es verdad a todos los niveles
en mujeres y más selectivamente en hombres. En controles, la capacidad de unión
es mayor en mujeres que en hombres, pero en suicidas, la capacidad de unión es
menor en mujeres que en hombres.
Sin embargo, en suicidas deprimidos, en mujeres comparadas
con hombres, encontramos una menor área de unión [3H]8-OHDPAT a todos los niveles rostrocaudales (F =9,33; gl =1, 8;
p =0,0157) y las pruebas post hoc muestran que, en mujeres
suicidas deprimidas, comparadas con hombres, el mayor déficit en
En suicidas deprimidos y en el grupo de control, no suicida se
observó una diferencia en la distribución anatómica de la unión al
receptor 5-HT1A a lo largo del eje rostrocaudal del NDR, que es
dependiente del sexo. La variación de la densidad del receptor a
lo largo del eje rostrocaudal del NDR se ha reconocido previamente25. Confirmamos y ampliamos las observaciones de estos
autores, examinando el área de distribución de la unión al
receptor 5-HT1A (mm2) y la capacidad de unión como producto
del área transversal, distancia entre las secciones de cada nivel y
densidad de unión a dicho nivel [capacidad de unión= (unión
transversal al receptor) (volumen de la región)= (fmol/mg de
tejido) mm3], junto con la cantidad de unión al autorreceptor
5-HT1A por unidad de tejido (fmol/mg de tejido) a lo largo de la
extensión ı́ntegra rostrocaudal del NDR. Esta es una observación
nueva porque lo estudios previos no cuantificaron el área o el
volumen al considerar la unión total al receptor sino que solo
determinaron la unión por miligramo de proteı́na17 o por
miligramo de tejido18. La capacidad de unión al receptor 5-HT1A
varı́a a lo largo de la extensión rostrocaudal del rafe y en vı́ctimas
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de suicidio deprimidas es menor que en el grupo de control tanto
rostral como caudalmente.
Encontramos una mayor unión transversal (fmol/mg de tejido)
al receptor en el NDR rostral de individuos deprimidos comparado
con controles, lo que coincide con los resultados obtenidos por
Stockmeier et al17 en el rafe rostral. La unión al receptor fue
menor en suicidas comparado con controles en el subnúcleo
caudal, lo que explicarı́a la razón de que no se detectaran
diferencias entre grupos cuando se promediaron los valores de
todo el rafe18.
Efecto del nivel rostrocaudal del NDR
La diferencia rostrocaudal en la unión transversal podrı́a
explicar las discrepancias aparentes observadas en los resultados
de los estudios publicados17,18. Nuestro estudio previo incluyó la
extensión rostrocaudal del rafe, desde el colı́culo superior haste el
pedúnculo cerebeloso medio, pero no dividimos el NDR en
regiones anatómicas, como se ha efectuado en el presente estudio.
Coincidiendo con Stockmeier et al17, en suicidas deprimidos
comparado con controles, encontramos una mayor unión a 5-HT1A
a nivel más rostral del NDR, que incluye los subnúcleos
interfascicular, ventral, ventrolateral y dorsal22. En comparación,
también encontramos que la unión es menor en suicidas
deprimidos a niveles más caudales, donde el subnúcleo caudal
del NDR se localiza en la porción pontina del rafe22. Por
consiguiente, la menor unión a niveles más caudales en suicidas
deprimidos, comparado con controles podrı́a compensar la mayor
unión en suicidas deprimidos a nivel rostral, lo que explicarı́a la
razón de que no se encontraran diferencias entre ambos grupos
cuando no se consideró el nivel rostrocaudal18.
La observación de un mayor o menor número de receptores de
5-HT1A a diferentes niveles rostrocaudales de muestras de NDR de
suicidas deprimidos comparado con controles podrı́a guardar
relación con las diferencias en el patrón topográfico de las
proyecciones eferentes del NDR rostral, comparado con caudal.
La mayor parte de datos sobre sus proyecciones anatómicas
proceden de los estudios efectuados en roedores y monos26,27.
Desde un punto de vista filogenético, con la hipótesis del NDR se
requiere precaución en la extrapolación de estos resultados al ser
humano. No obstante, en roedores, las neuronas que se proyectan
al caudado-putamen y a la sustancia negra se localizan en la
porción rostral del NDR, mientras que las que se proyectan al
hipocampo y al locus ceruleus son más caudales28. En ratas las
neuronas que se proyectan a la corteza prefrontal medial se
agrupan en el NMR29. El núcleo talámico anterior recibe una
proyección serotoninérgica de la parte ventromedial y ventrolateral del núcleo ipsolateral30, mientras que la corteza piriforme
está inervada por neuronas del NDR ventromedia31. El NDR caudal
incluye proyecciones a la glándula pineal en el hámster dorado
(Mesocricetus auratus)32. En macacos, se describe una burda
relación topográfica rostrocaudal entre los subnúcleos dorsales
del rafe y los objetivos corticales. Las proyecciones a la corteza
prefrontal dorsolateral se concentran en la parte rostral del
NDR27. Por lo tanto, en conjunto, es probable que las neuronas
rostrales del NDR proporcionen la mayorı́a de proyecciones a las
regiones corticales. Formulamos la hipótesis de que, en suicidas
deprimidos, el aumento rostral de la unión al autorreceptor en el
NDR se relacionarı́a funcionalmente con nuestro hallazgo de una
mayor unión en la corteza prefrontal ventral y lateral2, porque un
exceso de autorreceptores tendrı́a tendencia a reducir la tasa de
descarga y la liberación del neurotransmisor. Su menor liberación
podrı́a dar lugar a una potencial regulación al alza de los
receptores postsinápticos en las regiones objetivo, como la corteza
prefrontal.
La distribución del receptor de 5-HT1A en el NDR se
corresponde con precisión con la inmunorreactividad a la TPH23,
que también muestra la mayor área transversal en el extremo
dorsal del complejo NDR. La inmunorreactividad del ARNm33 y la
proteı́na a TPH2 es mayor en el NDR de suicidas deprimidos22,
aunque no todos los estudios coinciden en este hallazgo. Bonkale
et al34 y nuestro grupo23, pero no otros35, encontramos más
neuronas serotoninérgicas en el NDR. El área transversal del
receptor 5-HT1A del NDR muestra un extenso pico rostral y un
segundo pico, aproximadamente 6 mm caudales (subnúcleo
caudal). En comparación con el grupo de control, en suicidas
deprimidos se detecta una disminución más pronunciada del área
de unión al receptor 5-HT1A, que empieza desde la porción más
rostral del NDR y, prácticamente, se omite el segundo pico
(fig. 3a). La razón de la existencia de un menor número de
autorreceptores más caudalmente parece relacionarse con la
presencia de un menor número de neuronas NDR que expresan
el receptor 5-HT1A más caudalmente. En el presente estudio no
podemos determinar si el nivel de unión por neurona varı́a en el
eje rostral-caudal o entre suicidas deprimidos y controles. Se
requiere un estudio futuro que examine los niveles de unión por
célula para abordar este problema.
Una menor expresión del receptor 5-HT1A, indicativa de menos
inhibición del autorreceptor, a pesar de una mayor biosı́ntesis
enzimática de TPH y de más ARNm de TPH2 (Bach-Mizrachi et al,
2006), podrı́a sugerir los efectos reguladores al alza a nivel
neuronal, por lo que las neuronas del NDR tendrı́an más capacidad
de sı́ntesis de serotonina y menos autoinhibición. Un efecto de
estas caracterı́sticas aumentarı́a la descarga neuronal y podrı́a ser
una respuesta compensadora potencial de la falta de serotonina.
La disminución de la unión al autorreceptor de 5-HT1A también es
un efecto similar al de la administración crónica de ISRS a
roedores36. Se ha formulado la hipótesis de que esta regulación a
la baja o efecto de desensibilización del autorreceptor es la base
de la acción terapéutica de esta clase de fármacos36. Quizás la
disminución de la unión al autorreceptor que observamos en
suicidas deprimidos es un efecto homeostático similar desde un
punto de vista funcional al producido por estos antidepresivos,
aunque no suficiente, para restablecer la concentración de
serotonina.
Capacidad de unión
La unión transversal y el área varı́an a lo largo del eje
rostrocaudal del NDR. La porción rostral contiene los subnúcleos
dorsal, ventral, ventrolateral e interfascicular a los niveles de
3 mm – 3 mm, mientras que el NDR caudal contiene los
subnúcleos caudal e interfascicular (niveles de 3–12 mm).
Calculamos la capacidad de unión como un ı́ndice de la cantidad
total de unión en el NDR rostral y caudal para explicar las
variaciones entre subnúcleos.
En suicidas deprimidos, la capacidad de unión en el NDR
es menor que en el grupo de control tanto rostral como
caudalmente. Esto coincide con el hallazgo obtenido con PET
in vivo de que el PU al receptor 5-HT1A fue un 42% menor en los
núcleos del rafe de individuos deprimidos comparado con los de
control5. En este estudio efectuado con PET se usó el antagonista
11-C-WAY100635, mientras que, en nuestros estudios in vitro,
usamos el agonista 8-OH-DPAT. Si asumimos que tanto los
estudios con PET como nuestro estudio post mórtem son
correctos, los suicidas deprimidos se caracterizan tanto por una
menor unión a los agonistas de alta afinidad como a los
antagonistas de baja afinidad. Dado que la conformación de alta
afinidad del receptor está acoplada a la proteı́na G, la unión al
agonista es un parámetro de la capacidad de transducción de
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señales y una menor unión al agonista también es compatible con
una menor sensibilidad del autorreceptor. Un menor PU al
receptor 5-HT1A también se ha asociado a la agresividad durante
la vida19 y, dado que una mayor agresividad se asocia con la
conducta suicida, dicho hallazgo también coincide con nuestros
resultados post mórtem, pero sugiere una relación con la
conducta suicida más que con la depresión mayor. Dicha
conclusión también está respaldada por los estudios con PET,
efectuados por nuestro grupo donde se halló una mayor unión en
pacientes con depresión mayor nunca tratados con medicación7.
Esto podrı́a sugerir que el suicidio o la agresividad explicarı́a la
baja unión a 5-HT1A observada en la muestra post mórtem del
presente estudio. Para examinar esta hipótesis, son necesarios
futuros estudios efectuados en muestras de suicidas con un
diagnóstico psiquiátrico diferente e individuos deprimidos no
fallecidos de suicidio.
Efecto del sexo
Encontramos un efecto del sexo sobre la unión a 5-HT1A que
fue independiente de la diferencia entre grupos. Dentro del grupo
de control, en mujeres se detectó mayor unión a 5-HT1A que en
hombres. Entre suicidas la unión es menor en mujeres.
Ningún estudio previo efectuado post mórtem ha analizado las
diferencias en suicidas-controles en la unión a receptores 5-HT1A
entre sexos en el tronco cerebral. En la corteza cerebral
previamente describimos una mayor unión prefrontal [3H]8-OHDPAT en mujeres que en hombres2, siendo la diferencia de hasta el
40% en algunas subregiones corticales prefrontales. En un estudio
efectuado con PET, usando el antagonista [11C] WAY-635 se
demostró que en mujeres sanas el PU a 5-HT1A es mayor que en
hombres en la corteza y el NDR19 y en el cerebelo20, un hallazgo
que coincide con los resultados del presente estudio. Puesto que el
estradiol aumenta la unión a 5-HT1A37,38, este efecto podrı́a
explicar las diferencias de sexo de la mayor unión al receptor,
observadas en mujeres en los estudios post mórtem y con
imágenes de PET19,20.
Parece ser que estas diferencias de unión tienen consecuencias
funcionales. La ipsapirona, un agonista parcial de 5-HT1A produce
una mayor estimulación de la secreción de hormona del
crecimiento (GH) en hombres que en mujeres, lo que indica una
mayor sensibilidad en mujeres39. Los estudios efectuados en
animales sugieren diferentes respuestas a 5-HT1A en machos y en
hembras40–47. El ratón desprovisto del gen transportador de 5-HT
se caracteriza por una menor unión al receptor 5-HT1A en el rafe
dorsal y esto es más importante en hembras en comparación con
machos48, lo que sugiere que el sexo femenino podrı́a tener una
respuesta compensadora más potente frente a los niveles
intrasinápticos más altos de serotonina.
Debido al número limitado de individuos estudiados, la
conclusión con respecto a las diferencias de sexo deberı́a
considerarse especulativa y los hallazgos han de reproducirse en
muestras a mayor escala.
19
momento de su muerte, por lo que las diferencias observadas
probablemente no son atribuibles a la medicación. Encontramos
una mayor unión en el NDR rostral, que es la dirección opuesta del
cambio que serı́a predecible a partir de los estudios efectuados en
animales acerca de los efectos de los ISRS sobre los autorreceptores
5-HT1A52,53. Asimismo, la dirección del cambio fue diferente en
el NDR caudal donde los suicidas deprimidos presentaron menos
unión, un patrón complejo de anomalı́as que hace que el efecto
de la medicación sea una explicación improbable.
Puesto que, en la muestra del presente estudio, el 90% de
suicidas también tenı́an antecedentes de depresión mayor, los
hallazgos pueden deberse a la enfermedad o a la diátesis para el
suicido. La mayorı́a de estudios post mórtem del tronco cerebral
efectuados en suicidas analizaron a individuos que, en vida,
habı́an experimentado un episodio de depresión mayor17,18,23
pero las anomalı́as del sistema serotoninérgico asociadas a los
trastornos del humor y al suicidio podrı́an ser diferentes según lo
observado, por ejemplo, en la corteza prefrontal. En asociación
con la depresión mayor se encontró una disminución difusa de la
unión al transportador de la serotonina en toda la extensión
dorsoventral de la corteza prefrontal, mientras que una reducción
localizada de la unión al transportador en la corteza prefrontal
ventral se asoció con el suicidio3. Los estudios futuros deben
determinar si las alteraciones serotoninérgicas observadas a nivel
del NDR son especı́ficas del suicidio o se relacionan con los
trastornos del humor y si las diferentes partes del NDR o de los
componentes del sistema serotoninérgico se relacionan con la
depresión o el suicidio.
Una importante limitación del presente estudio es el pequeño
tamaño de la muestra. Dada la complejidad de los cambios del
receptor 5-HT1A debido a la localización anatómica y al sexo, los
estudios futuros deben tratar de reproducir los hallazgos de la
presente investigación.
Conclusión
El presente estudio demostró cambios anatómicamente
distintivos de la unión al receptor 5-HT1A en el NDR en suicidas
TDM comparado con el grupo de control. La unión es mayor en los
primeros en el NDR rostral y menor en el caudal en comparación con
el grupo de control. Esto ı́ndica que la expresión del receptor está
afectada de manera heterogénea en el TDM y/o suicido, y que el
nivel de expresión del autorreceptor en subregiones del NDR
diversas desde un punto de vista funcional puede tener consecuencias para las proyecciones a las regiones especı́ficas del cerebro. La
unión al receptor es mayor en mujeres que en hombres, lo que
sugiere una mayor inhibición del autorreceptor en el sexo femenino,
una disminución de la neurotransmisión serotoninérgica y el
potencial de un mayor riesgo de los efectos sobre el humor
relacionados con la función de este neurotransmisor. Las mujeres
TDM que son vı́ctimas de suicido se caracterizan por un menor
número de receptores que las vı́ctimas de sexo masculino y esto
puede sugerir una mayor sensibilidad homeostática en el sexo
femenino.
Limitaciones
Los factores de confusión que potencialmente influyen en los
resultados de la unión a 5-HT1A incluyen la edad y el IPM. No
obstante, emparejamos a los individuos de control y suicidas para
estas variables y no encontramos correlaciones significativas
de ninguno de estos parámetros con las variables de unión.
Otro factor de confusión podrı́a ser el uso de drogas o de
medicación que podrı́a desensibilizar los receptores 5-HT1A o
alterar su densidad y su acoplamiento a la proteı́na G17,36,49–51. En
el presente estudio ningún individuo recibı́a antidepresivos en el
Financiación
Financiado por becas del PHS MH40210 y MH62105, Diane
Goldberg Foundation, NARSAD, AFSP y Paul Janssen Fellowship in
Translational Neuroscience. Las fuentes de financiación no
desempeñaron ningún papel en el diseño del estudio, obtención
de datos, análisis e interpretación de los resultados; tampoco
participaron en la redacción del artı́culo o en la decisión de
presentarlo para su publicación.
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Contribuidores
Mihran J. Bakalian contribuyó a la organización de los datos y a
la preparación de las figuras. Suham A. Kassir proporcionó ayuda
en la autorradiografı́a del receptor.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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