Función de la AMP quinasa en el tejido adiposo

Función de la AMP quinasa en el tejido adiposo
Funciones de la proteína AMPK activada en el tejido adiposo
La AMPK activada estimula vías que incrementan la producción de
energía (el transporte de glucosa, la oxidación de grasa ácida), e inhibe
otras vías que consumen energía (lipogenesis, la síntesis de proteína,
gluconeogenesis), posee un potencial farmacéutico en situaciones de
resistencia a la insulina. La AMPK se encuentra activa en situación de
ayuno y en ejercicio físico, también es activada por la leptina, la
adiponectina y drogas hipoglicemiantes, lo cual muestra que el tejido
adiposo es un personaje llave en el metabolismo de energía por la
liberación de sustratos y hormonas implicados en el metabolismo y
sensibilidad de insulina. Esta activación limita el paso de ácidos grasos
desde los adipocitos y favorece la oxidación local de dichos compuestos,
esto resulta beneficioso para los pacientes con resistencia a la insulina.
El tejido adiposo: energía y endocrinología
La principal forma de almacenamiento de energía está representada
por los triglicéridos en los adipocitos, células fundamentales del tejido
adiposo. También se compone de células endoteliales, fibroblastos y
macrófagos que se encuentran en la fracción del estroma vascular. El
origen de los lípidos almacenados pueden ser de la dieta o de la síntesis de
sustratos no lipídicos (proceso de lipogénesis). Con el fin de tomar hasta
los lípidos del plasma, los adipocitos sintetizan una enzima específica
llamada lipoproteína lipasa que se exporta hacia el lado luminal del
endotelio vascular en el que pueden hidrolizar las lipoproteínas ricas en
triglicéridos como las VLDL y los quilomicrones (lipoproteínas de muy baja
densidad) para producir ácidos grasos y sin glicerol. Los ácidos grasos
entran en los adipocitos a través de los transportadores y son reesterificados con glicerol fosfato para formar triglicéridos almacenados en
gotas de lípidos, estas últimas se encuentran rodeadas por una
membrana, se cubre con una proteína llamada perilipina se encuentra
exclusivamente en los adipocitos. Cuando sea necesario, los triglicéridos
son hidrolizados (lipólisis) en ácidos grasos y glicerol, que se exportan de
nuevo en la sangre.
La lipólisis requiere varias enzimas actuando sucesivamente y las
enzimas clave son la lipasa del tejido adiposo de triglicéridos y la hormona
sensible a lipasa (HSL). HSL actividad está regulada a través de varios
mecanismos como la fosforilación reversible y translocación desde el
citosol a la superficie de las gotas lipídicas. La insulina favorece el
almacenamiento de lípidos a través de la activación de la lipogénesis, la
síntesis de la lipoproteína lipasa y la exportación al endotelio vascular, y la
esterificación de triglicéridos a través de la producción de glicero-fosfato de
la glucosa. A diferencia de las hormonas adrenérgicas producidas por la
médula adrenal o por la inervación simpática locales activan la lipólisis a
través de la unión a un receptor β-agonista y la producción de cAMP.
El tejido adiposo es también un órgano endocrino, fuertemente
involucrados en la homeostasis de la energía global y el soporte de
particiones. Las hormonas más importantes producidas por el tejido
adiposo son la leptina y la adiponectina.
La leptina es una citoquina producida en proporción a la cantidad
de tejido adiposo y que actúa en los núcleos del hipotálamo del cerebro
específicas para reducir la ingesta de alimentos, también tiene acciones
fuera del cerebro, uno de los cuales es el de estimular la oxidación de
ácidos grasos en los músculos y el hígado, al menos en parte a través de la
proteína quinasa activada por AMP (AMPK) activa.
La adiponectina pertenece al complejo familiar 1q. Es una de las
transcripciones más abundante en adipocitos y su concentración
plasmática es alta. Se circula y señala como un temporizador hormonal. la
secreción y la concentración plasmática están inversamente relacionadas
con la adiposidad. Las concentraciones plasmáticas de adiponectina están
disminuidas en obesos y diabéticos tipo 2. La adiponectina es considerada
como una hormona de la insulina-sensibilización, ya que activa la
utilización de glucosa en el músculo, pero también induce la oxidación de
ácidos grasos hepáticos (acumulación de ácidos grasos o grasosos acil CoA
en las células sensibles a la insulina es perjudicial para la señalización de
la insulina) y disminuye la producción de glucosa hepática. Se ha
demostrado, al menos en el hígado, que los efectos de la adiponectina
requiere la activación de la AMPK.
Las citocinas como la interleucina-6 (IL-6) y el factor de necrosis
tumoral (TNF) son producidas por el tejido adiposo, por las células de la
fracción del estroma vascular, y pueden favorecer la resistencia a la
insulina en los tejidos sensibles a la insulina.
AMPK está involucrado en otros tejidos en el mantenimiento de las
células, así como la homeostasis energética del cuerpo. Cuando se activa,
inhibe los procesos que consumen energía y activa los procesos de
producción de energía. El tejido adiposo es un componente importante de
la homeostasis energética y un jugador clave en la regulación de la
sensibilidad a la insulina a través de la liberación de ácidos grasos y la
secreción de hormonas.
La estructura de la AMPK en el tejido adiposo
AMPK existe en las células como un complejo heterotriméricas con
un catalizador (α) y dos subunidades reguladoras (β y γ) (Woods et al.
1996a). Se han identificado varios Isoformas para cada subunidad (α1, α2,
β1, β2, γ 1, γ 2 γ 3), que puede conducir a la formación de 12 diferentes
complejos. Estas combinaciones confieren propiedades diferentes a los
complejos de la AMPK (Hardie y Carling, 1997) y mostrar el resultado de la
especificidad tisular relativa (Cheung et al. 2000). Las células musculares
principalmente expresan complejos AMPK que contienen la subunidad
catalítica α2 y el hígado expresa ambas isoformas α1 y α2 (Stapleton et al
1996;. Woods et al, 1996b). En el tejido adiposo, la subunidad catalítica α1
es la isoforma predominante expresa y representa la mayor parte de la
actividad de la AMPK (Lihn et al 2004;. Daval et al 2005). Se puede
destacar que los complejos de la AMPK que contienen la isoforma α1 son
menos sensibles a AMP (Sal et al. 1998). En la actualidad no hay datos
relativos a la expresión respectiva de otras subunidades AMPK en los
adipocitos.
Regulación de la AMPK en el tejido adiposo
El tejido adiposo en ayunas, y en ejercicio activan la AMPK. Puesto
que ambas situaciones son concomitantes con la estimulación
adrenérgica, podría anticiparse que los agonistas β-adrenérgicos y su
segundo mensajero AMPc que estimulan la actividad de la AMPK. el efecto
del ejercicio sobre la AMPK en tejido adiposo podría ser secundario a la
secreción de IL-6 por los músculos. la IL-6 es capaz de activar AMPK en los
adipocitos y una disminución de la fosforilación de la AMPK se encuentra
después de hacer ejercicio en el tejido adiposo.
La leptina y la adiponectina son capaces de activar AMPK en tejido
adiposo.Fármacos hipoglucemiantes como biguanidas también induce un
aumento de la actividad de la AMPK en los adipocitos. Más resultados
controvertidos se encuentran con las tiazolidinedionas, otra clase de
hipoglucemiantes que son ligandos del factor de transcripción PPAR.hay
autores Fueron incapaces de detectar la activación de AMPK en adipocitos
3T3-L1 con 10 troglitazona micras en humanos, mientras que un aumento
de la actividad de AMPK se muestran en vivo en el tejido adiposo de
ratones tratados con pioglitazona.
Las concentraciones de AMP y ATP en la célula están estrechamente
relacionados debido a la presencia de la enzima adenilato-quinasa. Un
aumento de la AMP es un indicador sumamente sensible a la disminución
en el nivel de carga de energía de las celulas. AMP activa la AMPK por un
mecanismo complejo que implica efectos alostéricos y lo más importante,
la fosforilación de las proteínas quinasas y treonina 172 en el bucle de
activación de la subunidad α catalítica. Dos quinasas ascendente se han
caracterizado. LKB1 es una quinasa. Funciones de la proteína quinasa
activada por AMP en el tejido adiposo 57 es constitutivamente activa y
fosforila la AMPK cuando aumenta la concentración de AMP en la célula y
se une a la subunidad γ, por lo tanto la transformación de la AMPK en un
sustrato adecuado para LKB1. La segunda quinasa, calmodulina quinasa
β, fosforila y activa la AMPK en la presencia de una concentración de
calcio aumentada, independientemente de un aumento en la
concentración de AMP. En el tejido adiposo, varios argumentos indirectos
sugieren que LKB1 está implicado en la activación de la AMPK.
El tratamiento de adipocitos con AICAR, un medicamento que se
transforma en la celda en la ZMP, un análogo de la AMP, se activa la AMPK
en los adipocitos (Sullivan et al 1994;. Corton et al 1995;. Sal et al 2000;.
Lihn et al 2004. ; Daval et al 2005). En fenformina Además, una
biguanida, induce la activación de la AMPK y disminuye la concentración
de ATP (Davalos et al. 2005).
La activación de la AMPK puede inhibir la diferenciación de
preadipocitos. AICAR tratamiento de preadipocitos 3T3-L1 o F442A inhibe
la diferenciación de adipocitos y bloquea la expresión de marcadores
finales adipogénica como la sintasa de ácidos grasos y los factores de
transcripción PPAR y C EBPα / y promueve la apoptosis (Habinowski y
Witters, 2001; Dagón et al 2006).
AMPK y la regulación del metabolismo del tejido adiposo
Una vez activada, la AMPK fosforila una serie de proteínas y modula
la transcripción de genes implicados en la regulación del metabolismo de
la energía para encender las vías catabólicas que producen ATP y apagar
las vías anabólicas que consumen ATP.
La lipogénesis y la síntesis de triglicéridos
Una de las primeras proteínas identificadas como un objetivo de la
AMPK era la acetil-CoA carboxilasa (ACC), que sintetiza malonil-CoA a
partir de acetil-CoA y es una enzima clave de la vía lipogénica (Sim y
Hardie, 1988). La inhibición de la fosforilación y, por tanto de ACC por la
AMPK se ha demostrado en varios estudios en seres vivo y en células
intactas El ejercicio, que activa la AMPK en el tejido adiposo es
concomitante con una disminución de la actividad ACC y la concentración
de malonil-CoA (Park et al. 2002). La activación de la AMPK en los
adipocitos roedores conduce a una disminución del flujo de lipogénesis y la
síntesis de triglicéridos disminuyó.
La lipólisis
La otra función importante de tejido adiposo es la descomposición de
los triglicéridos a través de la vía lipolítica que se produce durante el
ayuno para proporcionar ácidos grasos y glicerol como carburante en los
tejidos periféricos. biguanidas tiene una acción inhibitoria sobre la
lipólisis, ya que se ha demostrado que la sobreexpresión de una forma
dominante negativa de AMPK inhibe la lipólisis inducida por el
isoproterenol por lo cual se sugiere, más bien, una acción lipolítica de la
activación de la AMPK. Sin embargo en ratones que carecen de la isoforma
α1AMPK predominante, el tamaño de los adipocitos se reduce y la basal y
la lipólisis inducida por el isoproterenol es mayor que el de control de los
adipocitos (Davalos et al. 2005). Este hecho habla en favor de un papel
inhibidor
de
la
activación
de
la
AMPK
en
la
lipólisis.
¿Cuál podría ser el mecanismo que explica la inhibición de la lipólisis
por AMPK?
La hormona sensible a lipasa (HSL) fue la primera a la que se le
atribuye un papel regulador. HSL hidroliza los triglicéridos, diglicéridos y
ésteres de colesterol. Agentes lipolíticos como los agonistas β-adrenérgicos
regulan HSL mediante el aumento de los niveles de cAMP en la célula,
activando la proteína quinasa dependiente de cAMP (proteína quinasa A,
PKA) que a su vez fosforila HSL y aumenta su actividad intrínseca, así
como la promoción de su desplazamiento a las gotas de lípidos (Yeaman,
2004). HSL es un sustrato de la AMPK (Garton y Yeaman, 1990). lo que
impide la fosforilación adicional de la regulación de Ser-563 por la PKA.
Aunque se sugirió más tarde que el verdadero regulador de las serinas
fosforiladas por la PKA de HSL se Ser-659 y Ser-660 (al Anthonsen et al.
1998), hemos confirmado que la activación de la AMPK HSL aumenta la
fosforilación en Ser-565 en los adipocitos y que es más importante, ya que
se opone a su isoproterenol desplazando e induciendo a las gotas de
lípidos, un requisito importante para la activación de la lipólisis (Davalos
et al. 2005).
Por lo tanto, es de interés probar si ATGL es también un sustrato de la
AMPK y si su fosforilación se opone a su traslado a la gota de lípidos. La
membrana de las gotas de lípidos se cubre con perilipina, una
fosfoproteína hidrofóbicas. La fosforilación de perilipina por la PKA induce
su reubicación fuera de la membrana de las gotas de lípidos, lo que
permite HSL (y probablemente ATGL) para llegar a sus sustratos (Tansey
et al. 2004). Si perilipina es un objetivo de la AMPK que cuando se fosforila
por esta enzima sería incapaz de trasladar fuera de la membrana de las
gotas es actualmente desconocido.
En resumen, la AMPK se activa en condiciones de aumento de la
lipólisis como el ejercicio y el ayuno. Esta activación inhibe la síntesis de
ácidos grasos y triglicéridos y podría limitar la lipólisis. Este último
hallazgo podría parecer contrario a la intuición, si se tiene en cuenta la
AMPK, una enzima que, en caso de escasez de energía no debe aumentar
la disponibilidad de energía (en este caso los ácidos grasos a través de la
lipólisis) para las células. Sin embargo, un alto índice de lipólisis puede ser
muy exigente para la homeostasis de la energía de los adipocitos ya que
parte de los ácidos grasos pueden ser reactivados en acil-CoA, una
reacción que consume ATP y genera AMP. Por otra parte, la acumulación
de ácidos grasos libres en el adipocito podría ser perjudicial para los
procesos de producción de energía, ya que son desacoplantes
mitocondriales conocidas (Kadenbach, 2003). La activación de la AMPK
sería un mecanismo de retroalimentación que limita la fuga de energía
celular asociada a la lipólisis en los adipocitos. Oxidación de ácidos grasos.
Dos modelos de activación de la AMPK en el tejido adiposo son
concomitantes con un aumento de la oxidación de ácidos grasos. En la
primera, la proteína desacoplante mitocondrial UCP-1 se sobreexpresa en
los adipocitos que conduce a un aumento en el AMP / ATP, la activación
de la AMPK, la inactivación del ACC y una disminución de la lipogénesis
(Matejkova et al. 2004). Esto induce un aumento de la capacidad de
oxidación de los ácidos grasos que podría deberse a una disminución de la
concentración de malonil-CoA, el alivio de la inhibición de la carnitina
palmitoil transferasa-I que cataliza la entrada de los ácidos grasos en la
mitocondria y constituye la enzima que limita la velocidad de los ácidos
grasos la oxidación. UCP-1 sobreexpresión es concomitante con la
biogénesis mitocondrial en los adipocitos (Rossmeisl et al. 2002).
Transporte de glucosa
La activación de la AMPK estimula el transporte de glucosa a través de
la translocación de GLUT4 aumentado en los músculos (Kahn et al. 2004).
Sólo unos pocos estudios han evaluado el posible papel de la AMPK en la
captación de glucosa en las células adiposas. Los adipocitos en Estudios
performedin3T3-L1 han informado de que el tratamiento diferenciado de
los Los adipocitos en con AICAR mejora la captación de glucosa basal por
un mecanismo independiente de la señalización de la insulina (Salt et al
2000;. Sakoda et al 2002). Sin embargo, la sobreexpresión de una forma
dominante negativa de AMPK en Los adipocitos en 3T3-L1 tratados con
AICAR suprime La activación de de AMPK, sin afectar el aumento en la
captación de glucosa (Sakoda et al. 2002), planteando la cuestión de la
participación directa de la AMPK en AICAR-glucosa estimulado de
transporte en este modelo. Un tercer estudio realizado en Los adipocitos en
primarios de rata se ha demostrado que la adiponectina activa la AMPK y
aumenta la captación de glucosa (Wu et al. 2003). En este estudio, la
inhibición de AMPK por compuestos farmacológicos elimina la
adiponectina transporte de glucosa estimulado y se produce sin afectar a
la insulina estimulada por la captación de glucosa.
Esto sugiere un papel de AMPK en el transporte de glucosa en los
adipocitos, que podría incluir un mecanismo independiente de la vía de
señalización de la insulina. Sin embargo, si la AMPK (C 2006 Los Autores.
Compilación de los artículos C 2006 La sociedad fisiológica Descargados
de J Physiol (jp.physoc.org) por Invitado el 06 de junio 2011 60 Daval M. y
otros J Physiol 574,1) induce la translocación de GLUT4 a la membrana de
los adipocitos permanece poco clara. AMPK y la secreción de adipocinas.
Como se indicó anteriormente, el tejido adiposo se considera ahora como
un órgano endocrino que participan en la homeostasis de la energía de, la
ingesta de alimentos y la inflamación. En el tejido adiposo humano, AICAR
se ha demostrado que aumenta la expresión de la adiponectina, hormona
de la insulina-sensibilización (Lihn et al 2004;. Sell et al 2006). Un estudio
realizado en 3T3-L1 se ha demostrado lo contrario, informar de un
inhibición de la expresión y secreción de adiponectina en respuesta a La
activación de la AMPK por la metformina, un medicamento contra la
diabetes
(Huypens
et
al.
2005).
Efectos metabólicos y sensibles a la insulina, la metformina ha
demostrado ser, en parte, mediada por la activación de la AMPK (Zhou et
al. 2001). Sin embargo, los diabéticos tipo 2 tratados con metformina no
muestran ningún cambio en la concentración de adiponectina sérica o el
contenido de la adiponectina en los adipocitos (Phillips et al 2003;.
Tiikkainen et al 2004). El papel de AMPK en la regulación de la expresión y
secreción de adiponectina por lo tanto no está claro.
En el tejido adiposo humano, los efectos inhibitorios de AICAR sobre
la expresión y secreción de dos citoquinas pro-inflamatorias, TNF y la
interleucina-6 (IL-6) han sido reportados (Lihn et al 2004;. Sell et al 2006).
Desde TNF inhibe la expresión de adiponectina (Kappes y Loffler, 2000), se
ha sugerido que la disminución de la proteína TNF pueden estar
involucrados en una sobre regulación de la expresión de adiponectina y
que los efectos de AICAR de adiponectina puede ser indirecta. La
inhibición de la secreción de TNF-alfa y IL-6 por la AMPK podría ser
beneficiosa, ya que la inflamación se cree que contribuyen al desarrollo de
trastornos asociados a la obesidad como la resistencia a la insulina. La
activación de la AMPK en el tejido adiposo, disminuyendo TNFa e IL-6 y la
secreción de adiponectina indirectamente aumentando por lo tanto puede
contribuir a la prevención o neutralización de resistencia a la insulina en
pacientes obesos. Sin embargo, la demostración de un efecto más directo
de AMPK en la secreción de citoquinas espera experimentos adicionales.
Conclusión
En el hígado, Se incluye una inhibición de síntesis de lípidos y un
aumentado de la oxidación lipídica mediada por una disminución del
contenido de malonil-CoA reductasa debido a una inhibición de la
actividad ACC (Assifi et al. 2005). En los adipocitos, un papel similar para
la AMPK es concebible en caso de escasez de energía o una mayor
demanda la energía de (ejercicio) ya que en estas situaciones la activación
de de la AMPK observado puede conducir a una inhibición de la síntesis de
ácidos grasos y una activación de la oxidación de ácidos grasos.
Sin embargo, en los los adipocitos AMPK también inhibe la lipólisis
(Fig. 1). Todas estas acciones de AMPK tenderán a disminuir la
disponibilidad de ácidos grasos en el plasma. Dado que los ácidos grasos
tienen un papel clave en la aparición de resistencia a la insulina,
especialmente en los músculos, activando la AMPK en el tejido adiposo
puede ser muy beneficioso en los estados de resistencia a la insulina como
la diabetes tipo 2, especialmente en lo que La activación de la AMPK
también reduce la secreción de citoquinas inflamatorias en los adipocitos.
Una serie de preguntas permanecen sin resolver, sin embargo: ¿Puede ser
estimulado la AMPK en el tejido adiposo por mecanismos no-dependiente
de AMP? ¿Hay alguna diferencia en la distribución de la AMPK y capacidad
de respuesta en subcutánea y profunda del tejido adiposo visceral (una
cuestión importante si se tiene en cuenta que la grasa visceral puede ser
un blanco preferido)? Dado que muchos de los estudios se han realizado
en los adipocitos de roedores o líneas celulares es lo que realmente se
aplican a los adipocitos humanos?