Hormona de crecimiento acciones y aplicaciones preventivas y

Med Clin (Barc). 2010;135(14):665–670
www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisión
Hormona de crecimiento: acciones y aplicaciones preventivas y terapéuticas
Jesús Devesa a,b,, Pablo Devesa a,b y Pedro Reimunde a,b
a
b
Departamento de Fisiologı́a, Facultad de Medicina, Santiago de Compostela, España
Centro Médico Proyecto Foltra, Cacheiras, Teo, A Coruña, España
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı́culo:
Recibido el 5 de septiembre de 2009
Aceptado el 21 de octubre de 2009
On-line el 31 de diciembre de 2009
La hormona de crecimiento (GH) es una hormona pleiotrópica, expresada a nivel hipofisario y periférico, y
que en el organismo desempeña multitud de papeles más allá de los conocidos a nivel metabólico y sobre
el crecimiento longitudinal.
Entre sus acciones destacan los efectos neurotróficos: incremento de la proliferación de precursores
neurales en respuesta al daño neurológico e incremento de su supervivencia, probablemente en relación
con una respuesta reparadora. A nivel cardiovascular la hormona mejora el perfil lipı́dico y disminuye los
factores de riesgo, restaura la función endotelial, mejora la función cardı́aca y potencia la revascularización
en territorios isquémicos. La administración de GH no parece guardar relación con el desarrollo tumoral, a
diferencia de lo que ocurre con la producida de forma autocrina.
Sobre la base de sus acciones, son múltiples las posibles aplicaciones preventivas y terapéuticas de la
GH, entre las que están el tratamiento agudo del daño cerebral, por su efecto antiapoptótico, la
regeneración nerviosa central o periférica, el tratamiento agudo de la anoxia perinatal, para prevención de
la parálisis cerebral, la revascularización de territorios isquémicos, la reducción del tiempo de formación
del callo óseo en fracturas y la cicatrización de úlceras tórpidas, como las más significativas.
& 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Hormona de crecimiento
Hormona de crecimiento y neurogénesis
Daño cerebral
Reparación neural
Efectos cardiovasculares de la hormona de
crecimiento
Hormona de crecimiento y oncogénesis
Growth hormone revisited
A B S T R A C T
Keywords:
Growth hormone
Growth hormone and neurogenesis
Brain injury
Neural repair
Vascular effects of growth hormone
Growth hormone and oncogenesis
Growth hormone (GH) is a pleiotropic hormone, expressed at pituitary and peripheral level, which plays a
number of different roles far beyond of those classically described. Among these effects it is remarkable the
neurotropic role of GH: the hormone increases the proliferation and survival of neural precursors in
response to neurological injuries. At the cardiovascular level, GH improves the lipidic profile and decreases
the factors of cardiac risk; the hormone recovers the endothelial function, improves the cardiac function
and potentiates revascularisation in ischemic territories.
Differently to that occurring with autocrine GH, exogenous GH administration does not seem to be
related to oncogenesis. According to its effects, there are multiple potential clinical applications of GH:
acute treatment of brain injury, due to its antiapoptotic effect; central or peripheral neural regeneration;
acute treatment of perinatal anoxia, prevention cerebral palsy; revascularisation of ischemic areas;
decrease of the time of bone consolidation after a bone fracture; and torpid ulcer healing.
& 2009 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Clásicamente, se ha venido considerando a la hormona de
crecimiento (GH) como una hormona de acciones fundamentalmente metabólicas, causante del crecimiento longitudinal del
organismo antes de que finalice la maduración sexual. Igualmente, de forma clásica se considera que esta hormona es un producto
de secreción adenohipofisaria, sujeta a una regulación hipotalámica por la hormona liberadora de GH y somatostatina y
parcialmente gástrica (en función de la ingesta) por ghrelina1.
A la luz de los datos aparecidos en los últimos años, estos
conceptos, si bien vigentes, deben ser ampliamente revisados, ya
que hoy consideramos a la GH como una hormona pleiotrópica
que en el organismo desempeña muy diversos papeles, que van
mucho más allá de los hasta ahora establecidos.
El presente artı́culo está dirigido a delinear estas múltiples
acciones de la GH, diferentes de las meramente metabólicas y las
ejercidas en el crecimiento longitudinal del organismo.
Sistema de la hormona de crecimiento periférico
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J. Devesa).
En el momento actual es perfectamente conocido que son muy
numerosos los tejidos en los que existe expresión de GH, hasta el
0025-7753/$ - see front matter & 2009 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.medcli.2009.10.017
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J. Devesa et al. / Med Clin (Barc). 2010;135(14):665–670
Figura 1. Arriba: expresión de la hormona de crecimiento en suprarrenal de rata a
las 24 h (suprarrenalectomı́a contralateral: Ax 24 h) de suprarrenalectomı́a
contralateral. Control: suprarrenal intacta. Abajo: expresión de la hormona de
crecimiento en la hipófisis y en el hı́gado de rata, precorte (calles 2 y 4) y poscorte
(calles 3 y 5) con enzimas de restricción. La calle 1 muestra los marcadores de peso
molecular. Tomado de la tesina de licenciatura de Ramón Rı́os.
punto de que podemos hablar de un auténtico sistema de GH
periférico, como nuestro grupo postuló en 1999, distinto del
clásico sistema somatotropo, funcional tanto en condiciones
fisiológicas como patológicas, si bien se desconocen aún los
mecanismos por los que este sistema está regulado. Su papel local
serı́a el de actuar de forma autoparacrina, con especial atención a
necesidades puntuales de proliferación o supervivencia celular. En
la figura 1 se muestra esta expresión periférica de GH en algunos
tejidos, como suprarrenales e hı́gado.
Efectos neurotróficos de la hormona de crecimiento
Efectos de la hormona de crecimiento sobre la neurogénesis del
adulto
Actualmente, son ya claros los efectos que la hormona
desempeña como factor neurotrófico, bien directamente o a
través del factor de crecimiento insulı́nico-I (IGF-I), al menos a
nivel central2–5, si bien el o los mecanismos por los que actúa in
vivo distan mucho de conocerse.
Recientemente6, se ha demostrado la producción de la GH en el
hipocampo, fuente, con la zona subventricular, de neurogénesis
continua en el primate adulto7, y a este nivel la hormona aparece
en el citoplasma de precursores neurales neoformados tras daño
cerebral inducido en ratas8,9. También a este nivel se ha visto que
el IGF-I incrementa la proliferación de progenitores neurales a
través de una señalización mediada por la proteincinasa activada
por mitógenos. Parece claro entonces que el eje GH-IGF-I tenga
una especial significación en los procesos de neurogénesis del
adulto, fisiológica y en respuesta al daño cerebral. Este supuesto
se ha visto evidenciado, de forma indirecta, por el trabajo del
grupo de Katakowski et al10, quienes demuestran que la
activación de la vı́a PI3K/Akt, una de las principales en la
señalización de la GH a través de su receptor11, es la causante
de la migración de neuroblastos a zonas cerebrales dañadas,
probablemente para actuar en la regeneración. De hecho, el grupo
de Scheepens et al2,12 demostró que durante el proceso de
recuperación tras daño cerebral producido por hipoxia-isquemia,
la GH y su receptor aumentan su expresión en las zonas infartadas
del córtex cerebral y zonas adyacentes, lo que indica que la
hormona forma parte de un sistema central de neuroprotección.
Por otra parte, son cada vez mayores las evidencias de que el eje
GH-IGF-I está directamente implicado en la regulación del
crecimiento, desarrollo y mielinización cerebral, de forma que la
plasticidad en el sistema nervioso central, contemplada como el
desempeño de interrelaciones funcionales entre los 3 principales
tipos celulares, neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, puede ser
modulada por el eje GH-IGF-I, los que afectan a estos 3 tipos
celulares de muy diversas formas13. Aberg et al4 han demostrado
que tras 5 dı́as de administración de GH a ratas hipofisectomizadas adultas se incrementa de forma muy marcada la producción
de precursores neurales en el hipocampo, el córtex parietal, el
núcleo estriado y el córtex piriforme, mientras que la administración de la hormona a lı́neas celulares neurales produce una
muy rápida respuesta de proliferación de estos precursores.
Datos de nuestro grupo9 en ratas con daño cerebral inducido
demuestran claramente que el tratamiento con GH potencia de
forma clara la respuesta proliferativa desencadenada por el daño
(tabla 1). Aumenta significativamente el número de precursores
neurales en giro dentado de hipocampo y en el citoplasma de
éstos aparece una marcada inmunorreactividad (IR) de la GH
(fig. 2). Este dato de incremento de la proliferación de precursores
neurales es también evidente por la mayor IR-proteı́na ácida
fibrilar glial detectada en este territorio tras daño y
administración de GH. La proteı́na ácida fibrilar glial es un
marcador astrocı́tico que se expresa muy precozmente en la
proliferación neural. Todo esto concuerda con los datos de
Christophidis et al5: marcado incremento del receptor de la GH
Tabla 1
Proliferación en la zona subgranular del giro dentado, valorada por incorporación
de bromodesoxiuridina, en ratas jóvenes en condiciones control o tras tratamiento
con hormona de crecimiento (GH 0,02 mg/kg; 5 dı́as; sc), comparada con la
obtenida tras inducir daño cerebral mediante administración de ácido kaı́nico
(ácido kaı́nico: K10; 10 mg ip) y tratamiento con hormona de crecimiento (GH)
(K10+ GH, a las mismas dosis)
Control:
16+3
GH:
K10:
K10+GH:
17+2
30+3
40+9
GH: hormona de crecimiento.
po 0,05 frente a GH y control.
p o0,05 frente a cualquier otro grupo.Mientras que el propio daño induce
proliferación de precursores neurales, la administración de hormona de crecimiento potencia significativamente esta respuesta proliferativa. Los grupos
estaban compuestos por 10 animales. Los resultados se muestran como media +
error estándar de la media (EEM).
Figura 2. Inmunorreactividad de la hormona de crecimiento (GH) en citoplasma
de precursores neurales del giro dentado de ratas con daño cerebral inducido por
ácido kaı́nico y tratadas con GH durante 5 dı́as (imagen 40 ). Tomado de Pablo
Devesa. Diploma de estudios avanzados (DEA), Universidad de Santiago de
Compostela, 2008.
J. Devesa et al. / Med Clin (Barc). 2010;135(14):665–670
Figura 3. Precursor neural, como muestra el marcaje nuclear con bromodesoxiuridina, que migra desde el giro dentado de rata con daño cerebral inducido por
ácido kaı́nico y tratada con hormona de crecimiento (GH) durante 5 dı́as.
Obsérvese la inmunorreactividad de la GH en el citoplasma. Tomado de Pablo
Devesa. Diploma de estudios avanzados (DEA), Universidad de Santiago de
Compostela, 2008.
en la zona subventricular del hemisferio dañado a los 5 dı́as de
producir una grave hipoxia en ratas, coincidente en el tiempo con
un incremento de la proliferación y neurogénesis en la zona
subventricular de este hemisferio dañado. Por otra parte, la
presencia de IRGH en células de la zona CA39 constituye un dato
claro a favor del importante papel que la hormona puede
desempeñar en estos procesos de neurogénesis y de reparación
neural. Es a esta zona del hipocampo hacia donde migran las
neuronas neoformadas en la zona subgranular del giro dentado,
tras haber comenzado su proceso de maduración en la zona
granular y emitir prolongaciones axónicas hacia la zona CA3.
En su migración van acompañadas de redes de astrocitos, que
les proporcionan los factores tróficos necesarios para su
supervivencia y maduración. Es, por tanto, perfectamente
factible que la presencia de IRGH en estas células detectadas en
CA3 esté en relación con este papel trófico y de supervivencia.
La detección de IRGH en células posmitóticas (IRbromodesoxiuridina+) en CA3, con morfologı́a de neuronas, pero
también de astrocitos, apoya este supuesto (fig. 3).
Parece claro entonces el efecto positivo que la GH desempeña
sobre la neurogénesis del adulto, tanto fisiológica como reparadora, al menos en animales. Nuestros datos en pacientes con daño
cerebral adquirido evidencian que este supuesto se da también en
nuestra especie14–16.
No son nuevos los experimentos en los que se ha observado
que tras daño cerebral de tipo diverso se producen cambios en la
interacción entre los axones de la zona dañada y las células de la
glı́a. Estos mecanismos prevendrı́an una muerte neuronal excesiva y la formación de cicatrices, a la vez que estimuları́an la
remielinización y reformarı́an circuitos y sinapsis compensatorias17,18. En este sentido hay que resaltar que, en la neurogénesis,
los astrocitos forman una red en que las neuronas crecen, pero
además liberan una serie de factores neurotróficos clave para los
procesos de regeneración. Desde las zonas cerebrales dañadas se
liberarı́an cascadas de citocinas quimioatractoras que activarı́an la
migración y diferenciación neuronal de células progenitoras
adultas19. La liberación de citocinas es una de las caracterı́sticas
de la respuesta inflamatoria, y entre éstas se encuentran factores
neurotróficos tan importantes en la neurogénesis como factor
nervioso derivado del cerebro, factor de crecimiento neural, y
neurotrofinas 3 y 4, producto también de secreción de los propios
linfocitos que acuden al territorio dañado.
Llegados a este punto conviene recordar, en primer lugar, el
efecto que la GH desempeña en los procesos de hematopoyesis
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medulares, directamente y a través de eritropoyetina, pero
también que se trata de una potente citocina capaz de inducir
marcada neutrofilia y activar la cascada de liberación masiva de
otras citocinas en procesos de respuesta inflamatoria.
Al margen de todo lo citado, hay ya muchos datos indicativos de
que la GH y el IGF-I modulan una serie de procesos bioquı́micos a
nivel central, relacionados, entre otros aspectos, con la adquisición
de conocimiento. Datos del grupo de Mora20, en ratas viejas tratadas
con GH, muestran que una serie de aminoácidos implicados en la
neurotransmisión modifican al alza sus valores hacia valores de
animales jóvenes: es el caso de la glutamina y de la arginina en el
hipotálamo, el diencéfalo y la corteza parietotemporal, lo propio
ocurre con el aspartato hipotalámico. Por el contrario, la citrulina,
producto de degradación de la arginina tras la sı́ntesis de óxido
nı́trico (ON), aumentada en las áreas mencionadas, disminuye al
tratar los animales con GH.
Alguno(s) de estos efectos de la GH pueden atribuirse al IGF-I,
bien captado desde la periferia o producido localmente en el
propio cerebro. Otros efectos compartidos por la GH y el IGF-I
pueden explicarse por el cruce de acciones entre las vı́as de
transducción de ambas hormonas; sin embargo, también hay
muchos datos que apuntan a que la acción cerebral de la GH
pueda ejercerse de forma directa sin participación del IGF-I, ya
que actúa en territorios en los que no se encuentra el receptor
para IGF-I y sı́ se encuentra el receptor para GH.
Está claro que para atribuir a un factor una determinada acción
en un determinado territorio es imprescindible demostrar que en
éste se expresa el receptor del factor en cuestión. No sólo se ha
detectado IR para el receptor de la GH en neuronas, astrocitos y
oligodendrocitos21, sino que en zonas tan significativas como el
plexo coroideo y el hipocampo se ha visto una marcada expresión
de este receptor, tanto en roedores21 como en humanos22. El
receptor de la GH y la GH se expresan en una serie de territorios
cerebrales, incluido el hipocampo23–25.
La producción de la GH en el hipocampo de rata adulta está
regulada positivamente por estrógenos y estı́mulos estresantes6,
aunque se desconoce si la presencia de la hormona es producto de
expresión de precursores o de células en proceso de diferenciación y
maduración, o bien producto de captación de la producida por otros
tipos celulares. En este sentido, el daño cerebral se acompaña de una
importante respuesta inflamatoria, con presencia masiva de células
de la serie blanca que van a liberar grandes cantidades de todo tipo
de citocinas. Muchas de éstas desempeñan un importante papel en
la respuesta proliferativa neural, pero entre éstas puede estar la
propia GH, fabricada por las células hemáticas.
Al margen de que la GH presente a nivel neural sea un
producto de expresión propia celular o de captación de la
fabricada en otros territorios cerebrales, existen evidencias claras
de que la GH circulante sistémica puede alcanzar el parénquima
cerebral por diferentes mecanismos. En relación con este hecho, la
presencia del receptor de la GH en el plexo coroideo indica que
desempeña un papel en el transporte de la hormona desde la
sangre a través de la barrera hematoencefálica26, si bien otros
estudios indican que el mecanismo de entrada puede no ser
dependiente del receptor y sı́ darse por simple difusión27. En
cualquier caso, la administración de la hormona a pacientes GHdeficientes lleva a que los valores de la GH en el lı́quido
cefalorraquı́deo se multipliquen hasta por 1028, lo que claramente
indica que la hormona pasa la barrera hematoencefálica.
Papel real de la hormona a nivel central
Efectos de la hormona de crecimiento sobre la supervivencia celular
Fue nuestro grupo quien por vez primera demostró que la GH
es un potente factor de supervivencia celular, a expensas de la
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inducción de la enzima antiapoptótica Akt11. Numerosos estudios
posteriores han validado este mecanismo de acción en muy
diversos tipos celulares.
A diferencia del planteamiento anterior (la GH estimula la
neurogénesis del adulto), otros autores indican que el efecto
neurotrófico de la hormona puede estar en relación con su papel
como factor de supervivencia celular más que como inductor de
neurogénesis29–31.
En varios modelos animales de degeneración nerviosa se ha
comprobado que la GH protege tanto al cerebro como a la médula
espinal de la muerte celular y es capaz de promover la
supervivencia neuronal tras una lesión hipoxicoisquémica2,12,32,33. En relación con estos datos, es factible que la
disminución de la GH asociada al envejecimiento34 pueda afectar
al cerebro y contribuir al deterioro de éste35–38.
El hipocampo es un área cerebral relacionada con la memoria
episódica y espacial39 que se deteriora con la edad de forma
paralela a las habilidades cognitivas40,41. En esta zona se ha visto
que, asociada al envejecimiento, existe una disminución significativa en el número de neuronas, tanto en humanos como en la
rata Fischer 34442. Lo propio ocurre en ratas Wistar de ambos
sexos, mientras que el tratamiento con GH en dosis que consiguen
restaurar las concentraciones del IGF-I plasmáticas a concentraciones similares a las que se encuentra en adultos jóvenes, es
capaz de evitar esta disminución neuronal31.
En el momento actual, y a la luz de los datos expuestos,
podemos afirmar que el importante papel neurotrófico que la GH
desempeña, al menos a nivel central, depende tanto de su efecto
inductor de neurogénesis como de su papel como factor de
supervivencia celular. La pregunta por resolver es: ¿se trata de un
efecto directo y propio de la GH o se trata de una consecuencia de
la inducción por ésta de otros factores neurotróficos?
Efectos neurotróficos de la hormona de crecimiento a nivel periférico
A diferencia de lo que ocurre a nivel central, los efectos
neurotróficos periféricos de la GH se han estudiado menos. Datos
muy recientes de Baudet et al43 indican que la hormona puede
actuar, de forma autoparacrina o paracrina, como una molécula de
señalización para promover el crecimiento axonal durante el
desarrollo del sistema nervioso. Por otra parte, datos de nuestro
grupo44 demuestran que la administración de la hormona es
capaz de inducir una regeneración completa, anatómica, histológica y funcional del nervio ciático tras su sección en ratas.
Igualmente nuestro grupo ha demostrado, en humanos16, que el
tratamiento con GH es capaz de restaurar la inervación orofarı́ngea 15 años después de haberse perdido tras exéresis
quirúrgica de un astrocitoma bulbar.
En principio, es razonable pensar que la hormona puede
desempeñar un papel periférico similar al que hemos descrito a
nivel central, proliferación y supervivencia. Un apoyo a este
supuesto viene dado por los datos de Winkler et al45 en un
modelo de rata con lesión medular, ası́ como por los de nuestro
grupo en pacientes tetrapléjicos.
Otros efectos positivos de la hormona de crecimiento
A partir del trabajo de Rudman et al46 se ha planteado el
tratamiento sustitutivo con GH en ancianos, y la mayorı́a de los
estudios realizados demuestran los efectos beneficiosos de la
hormona47. Pero este tratamiento no está exento de efectos
secundarios que han de tenerse en cuenta: disminución de la
sensibilidad a la insulina e intolerancia a la glucosa, sı́ndrome del
túnel carpiano y retención de lı́quidos, si bien estos sı́ntomas son
poco frecuentes y de entidad menor46.
Beneficios metabólicos y sobre la composición corporal
Al igual que ocurre en los adultos con déficit de la GH, en los
ancianos el tratamiento sustitutivo con GH aumenta la proporción
de masa magra y reduce la grasa corporal, mejora la fuerza
muscular47,48. Experimentos en animales corroboran estos datos.
El tratamiento sustitutivo con GH tiene también efectos
beneficiosos sobre las concentraciones de lı́pidos plasmáticos en
la senectud, ya que disminuye las concentraciones de colesterol y
mejora la relación entre las lipoproteı́nas de alta densidad y las
lipoproteı́nas de baja densidad46.
Por ser ya suficientemente conocidos, no vamos a detenernos
en esta revisión en el análisis del efecto que sobre la osteogénesis
desempeña la hormona en el caso de fracturas óseas.
Efectos cardiovasculares
El déficit de la GH del adulto se asocia a cambios en la
composición corporal y a dislipidemia47,49, alteraciones que
constituyen factores de riesgo cardiovascular. De hecho, estos
pacientes presentan un mayor riesgo de enfermedad y mortalidad
cardiovasculares prematuras. Numerosos estudios han demostrado que los pacientes con déficit de GH presentan disfunción
endotelial, incluso previa a la instauración de enfermedad
ateroesclerótica franca. Esta disfunción queda reflejada en una
menor vasodilatación dependiente de endotelio50, que posiblemente se debe a una menor producción de ON endotelial, ya que
tienen disminuidos los valores de nitritos y de guanidil monofosfato cı́clico en la orina51.
Hoy se sabe que los principales efectos de la GH sobre el
sistema cardiovascular son la estimulación del crecimiento de los
cardiomiocitos y la producción de ON, molécula fundamental para
la homeostasis vascular, inducida por el IGF-I51. El tratamiento
sustitutivo con GH restaura la función endotelial50 y paralelamente disminuye el estrés oxidativo, fenómeno éste ı́ntimamente
ligado a la disfunción endotelial. Esta mejorı́a en la función
endotelial sucede independientemente del perfil lipı́dico de los
individuos. Igualmente, la administración de la hormona es capaz
de revertir lesiones vasculares estructurales incipientes, como el
engrosamiento de la ı́ntima-media.
El papel de la GH y del IGF-I como moduladores de la
estructura y función miocárdica está, por tanto, bien establecido.
En pacientes GH-deficientes, el tratamiento sustitutivo es capaz
de mejorar la función cardı́aca, con lo que aumenta la masa
muscular del ventrı́culo izquierdo52. Diversos estudios experimentales muestran los efectos beneficiosos de la GH en el
tratamiento del infarto de miocardio en animales de experimentación. Ası́, el tratamiento con GH postinfarto en ratas disminuye
los volúmenes telesistólico y telediástólico, y evita la disminución
en la fracción de eyección que tiene lugar tras un infarto de
miocardio. Por tanto, parece que la administración de la GH tras
éste preserva la función del ventrı́culo izquierdo y evita su
remodelado patológico53.
A nivel cardiovascular el efecto positivo de la GH no se limita a
la mejora citada de la función miocárdica. La hormona es capaz,
probablemente vı́a inducción del factor de crecimiento vascular,
de potenciar la revascularización de un territorio en el que ésta se
ha perdido, a expensas de poner en marcha un potente efecto
angiogénico.
¿Es la hormona de crecimiento un factor de riesgo oncogénico?
En conjunto, todos los datos expuestos apuntan a que la
administración de la GH, en pacientes que ası́ lo requieran,
aunque no exista déficit de la hormona, incluido el del adulto,
J. Devesa et al. / Med Clin (Barc). 2010;135(14):665–670
tiene más efectos beneficiosos sobre el organismo que potenciales
efectos de riesgo. De hecho, el principal factor de riesgo que se ha
venido invocando con relación a la hormona fue su posible papel
como inductor del desarrollo de una serie de tumores, efecto éste
que no se ha demostrado pese a los cientos de miles de sujetos
que desde hace años con ésta se tratan. Sı́ es cierto que existe
expresión de la hormona y su receptor en una serie de tipos
tumorales (mama, colon, leucemia o próstata), y de hecho fue
nuestro grupo quien demostró que la GH era un factor de
proliferación y supervivencia en células de leucemia mieloide
humana54,55. Esto no significa, sin embargo, que la hormona
promueva el desarrollo tumoral, si bien podrı́a favorecerlo de
forma acorde con sus efectos proliferativos y antiapoptóticos, y el
hecho de que prácticamente se expresa, de forma fisiológica, en
todos los tejidos. Sin embargo, incluso este supuesto es cuestionable. Diferente es el caso de la GH expresada en la periferia. De
acuerdo con el grupo de Lobie56, las propiedades oncogénicas de
la GH son exclusivas de la hormona producida localmente, la que
actúa de forma autocrina, ya que la GH administrada exógenamente, que imita los efectos de la secretada por la hipófisis, no
induce transformaciones oncogénicas. Quizás esto se deba a que
la GH exógena y la autocrina regulan de forma diferente la
expresión de una serie de genes57, probablemente por el distinto
patrón con el que una y otra alcanzan las células: pulsátil y
secretada a altas concentraciones la primera, y de forma tónica y a
bajos niveles la segunda. Mientras la GH exógena induce una
activación transitoria de la cinasa activada por mitógenos (MAP)
cinasa p44/4258, la hormona producida de forma autocrina lleva a
una activación mantenida de este mitógeno, durante al menos
48 h. Estos efectos tan diferentes, a nivel oncogénico, de la GH
exógena y la autocrina son plenamente concordantes con el gran
número de datos clı́nicos acerca de pacientes tratados con la
hormona, sin que esto se refleje en un incremento del número de
neoplasias con relación a la población normal.
Muy distinto es el efecto que el IGF-I, al igual que la insulina,
tiene sobre la inducción de proliferaciones anómalas, algo que
actualmente parece estar perfectamente contrastado, cuando una
y otra hormona se encuentran en altas concentraciones en
plasma. La administración de la GH, por su inducción de expresión
del IGF-I, debe llevarse a cabo, por tanto, en dosis que no eleven la
tasa del IGF-I circulante a valores superiores a 2 desviaciones
estándares de la media normal para el grupo de edad al que
pertenece el paciente tratado.
Conclusiones
Si bien en el momento actual la administración de la GH está
fundamentalmente restringida a pacientes con déficit de la
hormona, a la vista de los datos expuestos creemos que en un
futuro, no muy lejano, el espectro de aplicaciones se ampliará
considerablemente, y presumiblemente el elevado precio que
actualmente un tratamiento comporta disminuirá de forma
sustancial, como también disminuirı́a el gasto sanitario al
reducirse las secuelas y el tiempo de hospitalización.
Entre las posibles aplicaciones se encuentran el tratamiento
agudo del daño cerebral (bien sea de origen traumático o
hipoxicoisquémico), por su efecto antiapoptótico, la revascularización de territorios en los que el flujo sanguı́neo se ha visto
afectado, la regeneración nerviosa central o periférica, el tratamiento agudo de la anoxia perinatal para prevención de la
parálisis cerebral, la reducción del tiempo de formación del callo
óseo en fracturas, la cicatrización de úlceras tórpidas, etc. Éstos
serı́an sin duda los procesos más susceptibles, y frecuentes, de
tratarse de forma eficaz con la hormona. El tiempo dirá si nuestro
669
planteamiento es o no correcto, si bien los datos de que
actualmente disponemos más bien indican lo primero.
Por último, un aspecto importante a la hora de iniciar un
tratamiento con GH es el considerar su inmediata supresión en el
momento en el que exista, o se sospeche, un proceso infeccioso
que ponga en peligro la vida del paciente, como puede ser una
neumonı́a. La acentuada neutrofilia que la hormona induce, unida
a la propia de respuesta al proceso infeccioso, puede poner en
marcha una cascada mortal de liberación masiva de citocinas
que lleven al fallecimiento por fallo multisistémico, una
respuesta exacerbada de los mecanismos de defensa frente a la
infección.
Conflicto de intereses
La Asociación para el Proyecto Foltra financió en parte los
estudios reflejados en este trabajo.
Agradecimientos
A los Prof. Arce y Tresguerres por sus propuestas a la hora de
redactar este artı́culo. Al Dr. Ramón Rı́os (Q.E.P.D.) por sus
estudios sobre el sistema de la GH periférico.
Bibliografı́a
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