Solumarv 3858 CHMP Negative Opinion

Anexo I
Conclusiones científicas y motivos para la denegación presentados por la
Agencia Europea de Medicamentos
Conclusiones científicas y motivos para la denegación presentados por la Agencia
Europea de Medicamentos
Resumen general de la evaluación científica de Solumarv

Aspectos relacionados con la calidad
En el momento del dictamen del CHMP hay cinco objeciones importantes relacionadas con la
calidad que siguen pendientes.
La primera objeción importante sin resolver se refiere a la descripción del proceso de fabricación,
que incluye información contradictoria sobre el proceso de fermentación, el procedimiento de
agrupamiento, el reprocesamiento de las fracciones secundarias no reglamentarias en RP-HPLC y la
mezcla de los lotes. El sistema de numeración de los lotes de los dos centros de fabricación del
principio activo no concuerda, lo que impide la trazabilidad de los materiales a lo largo de todo el
proceso, desde los bancos de células de trabajo hasta el principio activo final. El solicitante no tiene
pleno acceso a todos los datos del proceso de fabricación del principio activo, desde los bancos de
células hasta la elaboración previa y la elaboración final, lo que afecta a la capacidad del solicitante
de asumir la responsabilidad de la calidad del producto. Además, la garantía por parte de los dos
fabricantes del principio activo de que se informará al solicitante de cualquier cambio que afecte al
proceso de fabricación sigue pendiente.
El proceso de fabricación del principio activo que se desea comercializar sigue pendiente de
identificar y documentar claramente en la descripción del proceso de fabricación y en el diagrama
de flujo según lo que se muestra en el Módulo 3.2.S.2.2. En concreto, el proceso de fermentación
comercial que se pretendía y los procedimientos de agrupamiento no se reflejan en el diagrama de
flujo ni en la descripción del proceso de fabricación.
El reprocesamiento de las fracciones secundarias indefinidas y no reglamentarias en RP-HPLC y la
mezcla y homogenización de los lotes no son aceptables y deben eliminarse del proceso y del
expediente.
La segunda objeción importante sin resolver se refiere a la validación del proceso. Se han facilitado
datos de validación de un proceso de fabricación que no se ha identificado y documentado
claramente. Los datos prospectivos de validación del proceso solo abarcan la elaboración previa,
pero no incluyen parámetros operativos de fermentación, recogida y recuperación. Los datos
retrospectivos de validación del proceso, para los procesos realizados en 2005 y 2008/2009, se
consideran insuficientes para reflejar la división, el agrupamiento y la mezcla del máximo de lotes
definido y la trazabilidad de los lotes, de acuerdo con lo que se propone para el proceso comercial.
Por lo tanto, todavía hay que generar datos de validación del proceso adecuados que abarquen el
proceso de fabricación comercial que se desea, con el fin de demostrar la reproductibilidad y
solidez del proceso de fabricación del principio activo comercial que se desea.
La tercera objeción importante sin resolver se refiere a la comparabilidad del producto Solumarv
utilizado en los estudios clínicos y no clínicos con el producto comercial, que no se ha establecido.
El solicitante no ha identificado y documentado el historial del proceso. El proceso de fabricación
difiere en cuanto a la escala de fermentación, el origen de las enzimas o los procesos de
agrupamiento y mezcla, por ejemplo. No se ha facilitado información sobre las diferencias claras
entre los procesos de fabricación del material destinado a estudios no clínicos y clínicos y el
proceso comercial propuesto y el solicitante no ha evaluado los cambios en el proceso conforme a
los requisitos de ICH Q5E. No se ha presentado una evaluación de riesgos con base científica sobre
los cambios introducidos a lo largo del historial del proceso de fabricación. Además, no se ha
demostrado cuál es el impacto de los cambios en el proceso sobre el patrón de impurezas,
incluyendo las variantes específicas de insulina de Solumarv. También se cuestiona la
representatividad de los materiales utilizados para la caracterización, justificación de la
especificación y estabilidad del material comercial. Por lo tanto, no se puede confirmar que el
material del principio activo comercial sea representativo del material del principio activo que se
usa en los estudios no clínicos y clínicos. En vista de esto, no se ha demostrado la seguridad y
eficacia del medicamento que hay que autorizar.
La cuarta objeción importante sin resolver se refiere a la fiabilidad de los resultados analíticos de
las variantes de insulina específicas de Solumarv. En 2015 se han establecido y validado dos
métodos analíticos internos, como métodos de liberación del principio activo para las variantes de
insulina específicas de Solumarv. Durante el desarrollo se han utilizado distintos métodos
analíticos. Sin embargo, no se ha realizado una comparación directa de los métodos. Por lo tanto,
no se ha demostrado la equivalencia de los métodos utilizados anteriormente con los métodos de
liberación del principio activo que se desean. Este inconveniente impide la comparación de los
resultados de los lotes de principio activo que se usan en los estudios clínicos con los que se
obtienen en el proceso comercial que se desea. Es difícil una conclusión definitiva sobre las
cantidades reales de las variantes de insulina específicas de Solumarv presentes en los lotes de
principio activo.
La quinta objeción principal se refiere a la demostración de la biosimilitud, basándose en la
comparabilidad analítica entre Solumarv y el producto de referencia Humulin S. Los datos
facilitados por el solicitante para respaldar la biosimilitud de Solumarv y el producto de referencia
Humulin S no son suficientes para permitir una conclusión definitiva sobre la comparabilidad
analítica.

Aspectos relacionados con la eficacia
El CHMP consideró que se había demostrado aceptablemente una eficacia similar a la del producto
de referencia. Los resultados farmacocinéticos de dos estudios, el estudio fundamental de
pinzamiento PROFIL y el estudio complementario FARMOVS 232/2002, considerados en conjunto,
respaldan la suposición de bioequivalencia entre Solumarv y Humulin S en relación con el material
de prueba utilizado en esos estudios. Además, los resultados farmacodinámicos de estos estudios
permiten llegar a la conclusión de que los perfiles temporales de acción son similares y por lo tanto
la eficacia de Solumarv y Humulin S es similar. Otros datos de los ensayos clínicos, con algunas
limitaciones, respaldan razonablemente la eficacia similar de la insulina de prueba utilizada en esos
estudios y la insulina de referencia. Sin embargo, y como limitación, los estudios, incluyendo el
ensayo fundamental PROFIL001SoluMarvHV, se realizaron con un material de prueba (insulina
Marvel) que a la vista del CHMP no ha demostrado ser representativo del material que se desea
comercializar. En el momento de finalizar el procedimiento no se han acordado un RCP y un
prospecto.

Aspectos relacionados con la seguridad
El perfil de seguridad general de insulina Marvel, en relación con el material de prueba utilizado en
estos estudios, parece comparable al del producto de referencia Humulin. La incidencia y los títulos
de anticuerpos y la incidencia de efectos adversos e hipoglucemias fueron similares. Sin embargo
con insulina Marvel se comunicaron algunos casos inusuales más de edema que con Humulin, que
podrían haber sido de naturaleza alérgica. Aun así, considerando en conjunto todos los datos de
pruebas de anticuerpos y de uso clínico, no hay indicios claros de una mayor inmunogenia con
insulina Marvel. Una limitación de los datos de seguridad es que los ensayos clínicos se realizaron
con un material de prueba (insulina Marvel) que a la vista del CHMP no ha demostrado ser
representativo del material destinado a la comercialización.
Las preocupaciones sobre la calidad, importantes y sin resolver, y la incertidumbre sobre la
relevancia de los datos del ejercicio de biosimilitud del producto destinado a la comercialización son
un obstáculo importante para la aprobación de Solumarv. En ausencia de una demostración sobre
la calidad del producto, no se puede establecer la relación riesgo/beneficio del producto.
Motivos para la denegación
Considerando que:
1. No se ha identificado y documentado claramente el proceso de fabricación comercial del
principio activo. En concreto, el proceso de fermentación comercial que se desea y los
procedimientos de agrupamiento no se reflejan en el diagrama de flujo ni en la descripción del
proceso de fabricación. El reprocesamiento de las fracciones secundarias indefinidas y no
reglamentarias en RP-HPLC y la mezcla y homogenización de los lotes no son aceptables y deben
eliminarse del expediente. No se ha conseguido la garantía de que el solicitante tenga pleno
acceso a los registros de fabricación que se conservan en los dos centros de fabricación del
principio activo.
2. No se han facilitado datos de validación que respalden el proceso de fabricación que se desea
para el producto comercial. Los datos retrospectivos de validación del proceso, según lo realizado
en 2008/2009, se consideran insuficientes para demostrar la validación del proceso de fabricación
comercial que se desea, según lo realizado en 2015. Los datos son insuficientes para reflejar la
división, el agrupamiento y la mezcla del máximo de lotes definido y la trazabilidad de los lotes,
de acuerdo con lo que se propone para el proceso comercial. Por lo tanto, todavía no se ha
demostrado la reproductibilidad y solidez del proceso de fabricación que se desea.
3. No se ha establecido la comparabilidad del producto Solumarv utilizado en estudios preclínicos
y clínicos con el producto comercial. Por lo tanto, no se ha demostrado la relevancia de los datos
no clínicos y clínicos para el producto destinado a la comercialización. No se ha documentado el
historial del proceso y no se ha facilitado información sobre las diferencias entre el proceso de
fabricación del principio activo comercial que se desea y el proceso de fabricación del principio
activo con el que se obtiene material para estudios no clínicos y clínicos. No se han evaluado los
cambios en el proceso conforme a los requisitos de ICH Q5E y no hay disponible una evaluación
de riesgos con base científica sobre los cambios introducidos a lo largo del historial del proceso de
fabricación. Los datos presentados no son suficientes para confirmar la comparabilidad de los
distintos procesos de fabricación.
4. No se ha garantizado la fiabilidad de los resultados analíticos de las variantes específicas de
insulina recombinante de Solumarv. En 2015 se han establecido y validado dos métodos analíticos
internos como métodos de liberación del principio activo. Sin embargo, no se ha demostrado
plenamente la equivalencia de los métodos utilizados anteriormente con estos nuevos métodos de
liberación del principio activo. Esto impide la comparación de los resultados de los lotes clínicos
con los lotes comerciales y una conclusión definitiva sobre las cantidades reales de variantes de
insulina específicas de Solumarv presentes en los lotes de principio activo.
5. Como consecuencia de los motivos anteriores, no se ha establecido la comparabilidad analítica
entre Solumarv y el producto de referencia Humulin S. Los datos facilitados por el solicitante para
respaldar la biosimilitud de Solumarv y el producto de referencia Humulin S no son suficientes
para permitir una conclusión definitiva sobre la comparabilidad analítica.
El CHMP considera que, conforme al artículo 12 del Reglamento (CE) nº 726/2004, la eficacia del
medicamento arriba mencionado no está adecuadamente o suficientemente demostrada.
Por tanto, el CHMP ha recomendado denegar la concesión de la autorización de comercialización
para Solumarv.