medicamentos de terapias avanzadas

MEDICAMENTOS DE
TERAPIAS AVANZADAS
José Luis Pérez Blanco
Servicio de Farmacia
HHUU. Virgen del Rocío
TIPOS DE MEDICAMENTOS TA
z Medicamento de terapia génica.
z Medicamento de terapia celular somática.
z Producto de ingeniería tisular.
z Medicamento combinado de terapia avanzada.
Medicamento de terapia génica
Medicamento biológico
obtenido mediante un conjunto de procesos de
fabricación
destinados a transferir,
bien in vivo bien ex vivo,
un gen profiláctico, de diagnóstico o
terapéutico
(es decir, un trozo de ácido nucleico)
a células humanas/animales
y su posterior expresión in vivo.
VECTORES:
NO VIRALES (SEGURIDAD)
VIRALES (EFICIENCIA)
•Liposomas
•Retrovirus sìmples
•Policationes
•Lentivirus
•ADN desnudo
•Adenoviurs
•Conjugados moleculares
•Virus adenoasociados
•Herpes virus
Elementos de un medicamento de TG
z Célula diana: aquella que se pretende
modificar geneticamente
z Transgén terapéutico: gen correcto que queremos usar para TG
z Vector de transferencia génica: herramienta (soporte) que lleva el gen
terapéutico para introducir en la célula diana la información genética
deseada
In vivo
////
Ex vivo
Vectores víricos
z Vectores integrativos:
zRetrovirus.
zAdeno-asociados.
z Vectores episomales:
zAdenovirus.
zHerpesvirus
Retrovirus
z Son virus ARN que tienen capacidad para integrar genes terapéuticos
relativamente grandes (un máximo de 8 Kb).
z Necesitan de células empaquetadoras para su obtención.
z Los virus inyectados en el huésped integran su DNA en el genoma del
huésped expresando así el gen que le hemos añadido.
z Como las proteínas del virus no son expresadas por el huésped, no
aparece respuesta inmunitaria.
z Alta eficacia de transducción y también de expresión, siendo un
sistema bien estudiado.
z Unicamente sirven para infectar células del huésped que se encuentran
en división.
z Integración en el genoma es al azar.
z Existen también vectores basados en el virus del SIDA (HIV), cuyo
genoma es más complejo pero con un funcionamiento similar al que
hemos visto. Son los denominados lentivirus.
Adenovirus
z Son una familia de virus ADN que causan infecciones en el tracto
respiratorio humano. Se pueden llegar a insertar en ellos hasta 7.5
Kb. de DNA exógeno.
z En este caso no se necesita la integración del material
hereditario del virus en el del huésped para su replicación, por lo
tanto tampoco el transgén será introducido en el genoma de la
célula.
z Y por tanto tampoco necesitan que las células infectadas
estén dividiéndose para su replicación.
z Alta eficacia de transducción, al igual que la expresión de la
construcción génica introducida, sin embargo ésta es transitoria
(pocas semanas).
z Esto último obligaría a tratamientos periódicos lo cual es un
inconveniente ya que los adenovirus producen respuesta
inmune celular e inflamatoria.
Virus adenoasociados (VAA)
z Son parvovirus, contienen ADN como material genético, y requieren la
coinfección con un adenovirus para multiplicarse.
z Son vectores que combinan las ventajas de los retrovirales y los
adenovirales. Su capacidad de integrar DNA exógeno es pequeña, sólo
de 5 Kb.
z Las principales ventajas son que:
{ Integran su ADN en la célula durante la replicación, por lo que la
transducción (la cual es altamente eficaz) es estable en la célula
diana.
{ Infectar tanto a células en división como a las que no lo están
(de gran importancia para la terapia génica "in vivo").
{ Los vectores AAV no están implicados en ningún tipo de enfermedad
humana.
{ Riesgo de una respuesta inmune está minimizado ya que no
produce proteínas víricas.
z Un inconveniente es que este tipo de vectores todavía no ha sido tan
bien estudiado como los retrovirus y los adenovirus.
Herpesvirus
z Son virus DNA cuyas células diana son las neuronas. Su
complejidad y lo poco que todavía conocemos de esta familia de
virus dificulta su utilización.
z La gran ventaja es el gran tamaño de su ADN, que les permite
aceptar varios genes terapéuticos, incluso podrían ir con sus
propias regiones reguladoras.
z Uno de los inconvenientes es que habría que eliminar las
secuencias que codifican para las proteínas líticas del virus que
causan la muerte de las células a las que infectan.
Vector ideal
z Capaz de transducción
especifica de tejido después de
administración in vivo. Solo se
modificarían las células
deseadas.
z Expresión especifica de tejido. El
transgen solo se expresaría en
los tejidos deseados
z En los vectores integrativos, la
integración se realizaría en
regiones concretas del genoma
(terapia génica sustitutiva).
Limitaciones y problemas
z El porcentaje de células hematopoyéticas madre transducidas en
los ensayos clínicos actuales es baja
z La integración al azar de los vectores retrovirales puede,
potencialmente, alterar el fenotipo de las células modificadas u
ocasionar transformación tumoral.
z Silenciamiento génico.
z Control de los niveles de expresión de la proteína terapéutica
z El proceso es costoso
Medicamento terapia celular somática
z Se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos,
o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o
diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica,
inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.
La terapia celular somática abarca la
utilización en seres humanos de células
somáticas vivas, tanto autólogas
(procedentes del propio paciente), como
alogénicas (de otro ser humano) o
xenogénicas (de animales).
Medicamento de terapia celular somática
9 Si utilizamos células buscando una
función diferente de la suya
esencial.
9 Siempre que haya una
manipulación celular sustancial
(incluyendo el cultivo celular)
estamos ante un producto celular
considerado medicamento,
En el caso de que las células
hayan sido modificadas
genéticamente, se considerarán
medicamento de terapia génica, no
de terapia celular.
NO SON MEDICAMENTOS
Manipulaciones no sustanciales
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Corte.
Trituración.
Moldeo.
Centrifugación.
Imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas.
Esterilización.
Irradiación.
Separación, concentración o purificación celular.
Filtrado.
Liofilización.
Congelación.
Criopreservación.
Vitrificación.
NO se consideran medicamento
z Las células adultas diferenciadas si se utilizan para la función
propia (sin haberse sometido a cultivo celular).
Ejemplos:
• la utilización de hepatocitos humanos en dispositivos utilizados
para dar soporte a pacientes con insuficiencia hepática grave.
• la infusión de islotes de páncreas, si éstos no han sido
previamente expandidos mediante cultivo celular.
z Células en diferenciación:
sólo en el caso de los progenitores hematopoyéticos y restringido
a los procedimientos de auto o aloimplante para desarrollar
cualquiera de sus potenciales funciones homólogas (lo que se
conoce como el trasplante de progenitores hematopoyéticos).
TIPOS DE MEDICAMENTOS TA
z
z
z
z
Medicamento de terapia génica.
Medicamento de terapia celular somática.
Producto de ingeniería tisular.
Medicamento combinado de terapia avanzada.
Producto de ingeniería tisular
z formado por células o tejidos manipulados
por ingeniería, y
z o del que se alega que tiene propiedades,
se emplea o se administra a las personas
para regenerar, restaurar o reemplazar un
tejido humano.
Producto de ingeniería tisular
9Podrá contener células o tejidos de
origen humano, animal, o ambos.
9Las células o tejidos podrán ser
viables o no.
9Podrá también contener otras
sustancias:
•productos celulares,
•biomoléculas,
•biomateriales,
•sustancias químicas,
•soportes o matrices.
Medicamento combinado de terapia
avanzada
z tiene que incorporar, como parte
integrante del mismo, uno o más
productos sanitarios o uno o más
productos sanitarios implantables
activos, y
Células encapsuladas
productores de GDNF para el
tratamiento del Parkinson
z su parte celular o tisular tiene que
contener células o tejidos viables, o su
parte celular o tisular que contenga
células o tejidos no viables tiene que
poder ejercer en el organismo humano
una acción que pueda considerarse
fundamental respecto de la de los
productos sanitarios mencionados.
Desarrollo de medicamentos:
Fases y marco regulatorio general y
específico de las terapias avanzadas
Fases y marco regulatorio general y específico
de las terapias avanzadas
Investigación básica
Ley 14/2007 (regulación de la investigación
biomédica)
a) Las investigaciones relacionadas con la salud humana que impliquen
procedimientos invasivos.
b) La donación y utilización de ovocitos, espermatozoides, preembriones,
embriones y fetos humanos o de sus células, tejidos u órganos con
fines de investigación biomédica y sus posibles aplicaciones clínicas.
c) El tratamiento de muestras biológicas.
d) El almacenamiento y movimiento de muestras biológicas.
e) Los biobancos.
f) El Comité de Bioética de España y los demás órganos con
competencias en materia de investigación biomédica.
g) Los mecanismos de fomento y promoción, planificación, evaluación y
coordinación de la investigación biomédica.
h) Marco regulatorio en las fases para el desarrollode un medicamento
Ley 14/2007 (regulación de la investigación
biomédica)
z Asimismo y exclusivamente dentro del ámbito sanitario, esta Ley
regula la realización de análisis genéticos y el tratamiento de
datos genéticos de carácter personal.
z La investigación biomédica a la que se refiere esta Ley incluye la
investigación de carácter básico y la clínica, con la excepción en
este último caso de los ensayos clínicos con medicamentos y
productos sanitarios, que se regirán por su normativa específica.
z Quedan excluidas del ámbito de esta Ley las implantaciones de
órganos, tejidos y células de cualquier origen que se regirán por lo
establecido en la Ley 30/1979, de 27 de octubre, sobre extracción
y trasplante de órganos, y demás normativa aplicable.
Legislación Andalucía (células de origen embrionario)
Regular la investigación, utilizando los preembriones
sobrantes de las técnicas de fecundación in vitro,
se consideran no viables por haber transcurrido
más de cinco años desde su crioconservación.
Se crea el Comite de Investigacion con
Preembriones Humanos, como órgano colegiado
adscrito a la Consejería de Salud de la Junta de
Andalucía.
Legislación Andalucía (células de origen embrionario)
La regulación de la organización, composición y funcionamiento del Comité
de Investigación con Preembriones Humanos.
La autorización de los proyectos de investigación con preembriones.
La autorización de los centros de investigación.
La regulación de la donación y el consentimiento informado de los
progenitores o de la mujer
El establecimiento de la obligación de los centros y servicios de reproducción
asistida.
Legislación Andalucía:
9Regular la investigación mediante el uso de técnicas de
reprogramación celular, en células somáticas humanas, para su
transformación en células troncales pluripotenciales, con finalidad
exclusivamente terapéutica.
9Crear el Comité de Investigación de Reprogramación Celular.
Proceso de reprogramacion
GUIAS DE LA EMEA RELACIONACIONADAS CON LA
INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA EN TERAPIAS
AVANZADAS
z NOTE FOR GUIDANCE ON THE QUALITY, PRECLINICAL AND
CLINICAL ASPECTS OF GENE TRANSFER MEDICINAL PRODUCTS,
(octubre 2001) aborda, entre otros, aspectos relativos a la evaluación
preclínica farmacológica y toxicológica de los productos de los
productos de transferencia génica.
z GUIDELINE ON THE NON-CLINICAL STUDIES REQUIRED BEFORE
FIRST CLINICAL USE OF GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS,
(nov. 2008), aborda específicamente aspectos del desarrollo preclínico
antes de la primera administración en humanos de productos de terapia
génica dependiendo del tipo de producto y vector utilizado.
z GUIDELINE ON HUMAN CELL-BASED MEDICINAL PRODUCTS, (sept.
2008), aborda no sólo aspectos relacionados con estudios no-clínicos,
también sobre análisis de riesgos, aspectos de calidad y fabricación de
productos que contienen células, y aspectos relacionados con los estudios
clínicos.
Investigación clínica
Real Decreto 223/2004, por el que se regulan los
ensayos clínicos con medicamentos
Artículo 23. Procedimientos especiales.
1. Sin perjuicio de lo previsto en al artículo
anterior, no podrá iniciarse un ensayo
clínico sin la previa autorización por escrito
de la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios en los siguientes
casos:
c) Ensayos clínicos con medicamentos de
terapia génica, terapia celular somática
(incluidos los de terapia celular xenogénica),
así como todos los medicamentos que
contengan organismos modificados
genéticamente.
Desarrollo de la investigación clínica en
terapias avanzadas
3. En los ensayos clínicos con medicamentos de terapia génica, terapia
celular somática, así como todos los medicamentos que contengan
organismos modificados genéticamente, el plazo máximo para autorizar
expresamente el ensayo clínico será de 90 días naturales. Dicho plazo
se ampliará en 90 días naturales cuando resulte preceptivo recabar
algún informe de acuerdo con la normativa vigente.
Fases y marco regulatorio general y específico
de las terapias avanzadas
z Investigación básica
z Investigación preclínica
z Investigación clínica
z Fabricación de medicamentos para uso humano
z Registro de medicamentos para su comercialización
z Farmacovigilancia
z Otros aspectos regulatorios relativos a las terapias avanzadas
Fabricación de medicamentos de uso
humano
SALA GMP
(Sala blanca)
Sala GMP (Sala Blanca)
Clasificación de las Salas
Proceso de acreditación de una sala GMP
Autorización, registro y
condiciones de dispensación
Autorización, registro y
condiciones de dispensación
Modifica el Anexo I del RD 1345/2007,
por la que se regula el procedimiento
de autorización, registro y condiciones
de dispensación de los medicamentos
de uso humano fabricados
industrialmente, en lo que se refiere a
los medicamentos de terapia
avanzada
Orden SAS/1144/2010
z Definiciones.
z Requisitos de Trazabilidad.
z Requisitos para materiales de partida, producto terminado y
principio activo.
Orden SAS/1144/2010
z Ensayos Farmacológicos:
{ Modelos animales.
{ Selectividad por la diana…
z Farmacocinéticos
{ Todos los medicamentos de TA:
z Estudios tradicionales.
z Evaluación del riesgo ambiental…
{ Terapia celular somática y productos de ingeniería tisular:
z Viabilidad.
z Longevidad.
z Distribución
z Crecimiento
z Diferenciación y migración.
Orden SAS/1144/2010
z Toxicológicos:
{ Todos los medicamentos de TA:
z administración única, múltiple,
z genotoxicidad, carcinogenicidad,
z reproducción y desarrollo.
{ Terapia celular somática y productos de ingeniería tisular:
z Toxicidad con una mayor duración que un estudio estandar.
z Posible potencial tumoral.
z Efectos inmnogenicos e inmunológicos…
z No se estudiará genotoxicidad ni carcinogenicidad,
Orden SAS/1144/2010
z Seguridad.
{ Medicamentos de terapia génica:
z Aparición de vectores capaces de replicarse.
z La aparición de cepas nuevas.
z el reagrupamiento de las secuencias genómicas existentes
z la proliferación neoplásica por mutagénesis insercional.
{ Medicamentos de terapia celular somática:
z la distribución y el injerto tras la administración;
z el injerto ectópico;
z la transformación oncogénica y la fidelidad a la estirpe de la
célula o el tejido.
¿Cuál es el procedimiento de autorización de
comercialización los medicamentos de terapia
avanzada?
En general, la autorización de
comercialización de estos
medicamentos se realiza mediante el
procedimiento centralizado solicitado a
la Agencia Europea de Medicamentos
(EMEA).
Committee for Advanced Therapies (CAT)
z Es un comité multidisciplinar, formado por expertos europeos
para:
{ evaluar la calidad, la seguridad y la eficacia de los ATMPS, y
{ realizar el seguimiento de los acontecimientos científicos en
el campo.
z Preparar una opinión preliminar sobre cada uso ATMP que la
AMEA deba estudiar, antes de que el Committee for Medicinal
Products for Human Use (CHMP) adopte una opinión final sobre
la concesión, la variación, la suspensión o la revocación de una
autorización de márketing para la medicina afectada.
Informe positivo: ChondroCelect (2009)
Informe negativo: Cerepro (2010), un vector de adenovirus que
contiene el virus del herpes timidina kinasa del gen simple (HSV-tk),
desarrollado para el tratamiento del glioma de alto grado con
ganciclovir oral.
ChondroCelect ®
Cerepro
Farmacovigilancia
Otros aspectos regulatorios
Exclusiones a la reglamentación
Exclusiones RD 1345/2007
z Artículo 3. Ámbito de aplicación y exclusiones.
2. Quedan excluidos del ámbito de aplicación del presente Real
Decreto los medicamentos de terapia avanzada
9elaborados íntegramente y utilizados, sin ánimo de lucro,
en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud.
9preparación se realice en centros autorizados para tal fin
por el Ministerio de Sanidad y Consumo.
9medicamentos en fase de investigación clínica o sean
medicamentos que la Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios considere que satisfacen las
garantías de calidad, seguridad, eficacia, identificación e
información.
Exclusiones procedimiento centralizado
Exclusión
Corresponde la autorización a las autoridades nacionales (AEMPS).
z “7) los medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en
el Reglamento (CE) no 1394/2007,
z
z
z
z
preparados ocasionalmente,
de acuerdo con normas de calidad específicas,
y empleados en un mismo Estado miembro, en un hospital
y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico
colegiado,
z con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un
producto hecho a medida destinado a un solo paciente.
Exclusión
z La fabricación de estos productos deberá contar con la
autorización de las autoridades competentes del Estado miembro.
z Los Estados miembros se asegurarán de que la trazabilidad
nacional y los requisitos de farmacovigilancia así como las normas
de calidad específicas mencionadas en el presente apartado son
equivalentes a los previstos a escala comunitaria (Reglamento
(CE) nº 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de
marzo de 2004).
PATOLOGIAS TRATADAS CON
ÉXITO CON TG
Patologías en las que la TG se ha
mostrado eficaz
z Inmunodeficiencias primarias.
z Enfermedades oculares.
z Enfermedades de la piel
z Parkinson.
z Cáncer…
Inmunodeficiencias primarias (IPs)
z Enfermedades monogénicas con
alteraciones graves del sistema
inmune.
z Casos severos: eliminación de
poblaciones celulares
importantes para la defensa
(niños burbuja).
z Única alternativa: trasplante de
médula ósea idéntico.
Inmunodeficiencias primarias (IPs)
z Vectores integrativos en el ADN de las HSCs para que se
exprese en la célula transducida y en toda su progenie.
z Limitaciones:
y baja eficiencia de transducción.
y elevada genotoxicidad (alteración del
genoma) debida a la integración aleatoria.
Tratamiento de inmunodeficiencias
Inmunodeficiencia severa combinada
ligada al cromosoma X (SCID-X1)
z Pacientes carecen de un gen que codifica un receptor común para
varias citoquinas.
z Niños carecen de células T y NK.
z Única alternativa hasta el momento: transplante.
Estudios SCID-X1
z Cavazzana-Calvo et al. (Science 28 April 2000:
Vol. 288. no. 5466, pp. 669 – 672):
{ 9 pacientes.
{ Transducción de células HSCs con vectores retrovirales.
{ Recuento celular normal a los tres meses en 7 pacientes.
z Gaspar et al. (Lancet. 2004 Dec 18-31;364(9452):2181-7.
{ 4 pacientes.
{ Todos mostraron mejoras sustanciales en las
características clínicas e inmunológicas mantenidas.
Limitaciones
z De los pacientes tratados:
{ Desarrollo de leucemias en 5 de los niños con SCID-X1 al
cabo de los 3-6 años.
{ Uno fatal y 4 tratados con éxito con quimioterapia.
Inmunodeficiencia de adenosín
deaminasa (SCID-ADA)
z Pacientes tienen mutaciones en el
gen de la adenosina deaminasa
(ADA).
z Acumulación de toxinas
(principalmente dATP y dGTP).
z Disminución de linfocitos y graves
deficiencias en respuesta inmunes
celular y humoral.
z Única alternativa hasta el
momento: PAG-ADA.
Ensayos SCID-ADA
z Aiuti et al. (Science. 2002 Jun 28; 296 (5577) :2410-3).
{ 2 pacientes.
{ Mejora de las respuestas inmunológicas.
z Gaspar et al. (Mol Ther. 2006 Oct;14(4):505-13. Epub 2006 Aug 14).
{ 1 paciente.
{ Vector de expresión de ADA-gammaretroviral.
{ 2 años después se ha mantenido un aumento progresivo en el
número de linfocitos, el reinicio de timopoyesis, desintoxicación y
sistémica de los metabolitos de la ADA.
z Aiuti et al. (N Engl J Med. 2009 Jan 29;360(5):447-58).
{ 10 pacientes.
{ Vector retroviral.
{ Todos vivos a los 4 años de seguimiento.
{ 9 con respuesta inmune (aumento en recuento células T y
normalización de la función) .
{ 8 no requieren terapia de reemplazo con la enzima.
Enfermedad crónica granulomatosa ligada
al cromosoma X (X-CGD)
z Mutaciones que producen ausencia o mal
funcionamiento de la NADPH de las células
fagocíticas.
z Enfermedad rara, en 1 de 1.000.000 de
nacidos.
Estudios X-CGD
z Ott et al. (Nat Med. 2006 Apr;12(4):401-9. Epub 2006 Apr 2).
{ 2 pacientes adultos.
{ Vector retroviral
{ Importante número de fagocitos funcionales.
{ Efectos terapéuticos se perdieron a los 2 años debido al
silenciamiento del vector.
Enfermedades oculares
z Enfermedad de Leber (Amaurosis
congénita de Leber o Ceguera
Retinal Congénita):
{ Enfermedad degenerativa ocular.
{ Incidencia 1/35.000 nacidos
vivos.
{ Parece que se relaciona con 3
genes defectuosos. Uno es el
RPE65 que causa la perdida de
una proteína (RPE65).
{ Perdida total o parcial de la
visión desde los primeros meses
de vida.
Estudios enfermedad de Leber
z Bainbridge et al. (N Engl J Med. 2008 May 22;358(21):2231-9. Epub 2008 Apr 27).
{ 3 pacientes adultos jóvenes.
{ Vector adenoasociado.
{ No se produjeron reacciones adversas graves importantes.
{ Uno de los pacientes mejoró significativamente la función visual en
microperimetría, perimetría oscura adaptada y mostró una mejora en
la movilidad visual.
Enfermedad de Leber
z Hauswirth WW et al. (Hum Gene Ther. 2008 Oct;19(10):979-90).
{ 3 pacientes adultos jóvenes (edades 21-24 años)
{ Vector rAAV2-CBSB-hRPE65
{ No se detectaron eventos adversos graves ni toxicidad
sistémica.
{ La agudeza visual no varió.
{ Se aumentó significativamente la sensibilidad basal.
z Maguire et al. (Lancet. 2009 Nov 7; 374(9701):1597-605. Epub 2009 Oct 23).
{ Ensayo de fase I con 12 pacientes (edades 8-44).
{ Gen terapia de reemplazo: AAV2-hRPE65v2.
{ Mejora sostenida.
Enfermedades de la piel (Epidermolisis
bullosa) (niños mariposa)
z Mutaciones de genes involucrados en la adhesión de la piel a la
dermis.
z Lesiones en cualquier localización: extremidades, boca y esófago.
z Esperanza de vida < 35 años.
Estudios Epidermolisis bullosa
z Crecimiento piel artificial in
vitro partiendo de piel de
propios pacientes (ingenieria
tisular).
z Vectores capaces de modificar
células madre epiteliales del
cultivo (terapia genica).
z La piel implantada funcionó
correctamente mecánicamente
y produjo diferentes capas
estables en el tiempo.
Enfermedad de Parkinson
z Degenación progresiva de los nervios que producen dopamina.
Kaplitt et al. (Lancet 2007; 369: 2097–2105)
{ 12 pacientes con Parkinson avanzado.
{ Vector adenoasociado AAV-GAD gen del núcleo subtalámico
{ Seguimiento 12 meses.
{ No hubo eventos adversos relacionados con la terapia génica.
{ Se observaron mejoras significativas en las puntuaciones
UPDRS motora.
Cáncer
z Beneficios no tan claros como los anteriores:
{Advexin ® y Gendicine ® con vector adenoviral que
expresa p53.
{Rexin-G ® con vector retroviral en metástasis
páncreas, mama y sarcomas.
Advexin ®
z En 2007 varios ensayos fase III estaban
realizándose en cáncer de cabeza y cuello.
z Se han observado efectos aditivos o sinérgicos
en varios tumores: pulmon no microcítico,
carcinoma de células escamosas de cabeza y
cuello, el carcinoma hepatocelular, el glioma, y
de mama, próstata y cáncer colorrectal.
z Un paciente en el síndrome de Li-Fraumeni
respondió a su administración.
Gendicine ®
z Gendicine utiliza un vector adenoviral para transportar el gen
supresor de tumores p53 a las las células tumorales.
z Escasos estudios realizados únicamente en China.
Rexin-G ®
z Ciclina G1 unida a vector retroviral.
z Aprobado en Filipinas para todos los tumores sólidos que son
refractarios a la quimioterapia estándar.
z En los Estados Unidos está siendo probado en ensayos fase I
/ II y fase II.
z Se ha aprobado por la FDA como medicamento huérfano para:
cáncer de páncreas.
Rexin-G ®
z Gordon et al (Int J Oncl 2004 Jan; 24(1): 177-85).
{ 3 pacientes cáncer de páncreas metastático (estadio IV) -supervivencia
media 3,6 meses-.
{ Se detuvo el crecimiento en 3 pacientes.
{ No toxicidad limitante limitante de la dosis.
{ 2 pacientes estables a los 5 y 14 meses del diagnóstico.
{ 1 paciente vivo con enfermedad progresiva 20 meses tras el diagnóstico.
z Chawla et al (Hay Mol 2010 Feb; 18(2): 435-41. Epud 2009 Oct 13)
{ Estudio fase I/II en 9 pacientes con cáncer de páncreas gemcitabina
resistente.
{ Si no apareció toxicidad se aumentó la dosis inicial.
z A las dosis bajas: Supervivencia global de 4.3 meses y una
supervivencia al año del 0%.
z Dosis superiores: Supervivencia global de 9.2 meses y una
supervivencia al año del 28.6%.
ENSAYOS CLINICOS
INICIADOS EN ANDALUCIA
CARDIOLOGIA
¬ Miocardiología dilatada.
z EC “Efecto de la infusión intracoronaria de células progenitoras de médula ósea
sobre la regeneración miocárdica en pacientes con miocardiopatía dilatada.
Estudio clínico-biológico”
Hospital U. Reina Sofía. 30 pacientes con miocardiopatía dilatada. Terapia
celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.
¬ Infarto de miocardio.
z EC fase II “Regeneración miocárdica tras implantacióni intracoronaria de
células madre autólogas de médula ósea en pacientes con infarto agudo de
miocardio de localización anterior”
Hospital U. Reina Sofía. 30 pacientes con infarto de miocardio agudo. Terapia
celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.
¬ Cardiopatía isquémica crónica.
z EC fase II “Ensayo Clínico Fase II sobre el Efecto de la Infusión Intracoronaria
de Células Mononucleadas de Médula Ósea sobre la Recuperación Funcional
en Pacientes con Infarto Crónico Anterior y Depresión Severa de la Función
Ventricular Izquierda“
Hospital U. Reina Sofía. 20 pacientes con infarto crónico anterior. Terapia
celular basada en células mononucleadas autólogas de médula ósea.
NEUROLOGIA
¬ Esclerosis múltiple.
z EC fase I/II “Ensayo clínico multicéntrico fase I/II aleatorizado y controlado con
placebo, para evaluación de seguridad y factibilidad de la terapia con dos
dosis distintas de células troncales mesenquimales autólogas de tejidoi adiposo
(CeTMAd) en pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva,
que no responden adecuadamente a los tratamientos registrados”
Hospital U. Carlos Haya de Málaga y el Hospital U. Virgen Macarena (en
colaboración con el Hospital S. Lázaro). 30 pacientes con esclerosis múltiple.
Terapia celular basada en células mesenquimales autólogas de tejido
adiposo.
¬ Ictus.
z EC fase I/II “Estudio abierto con evaluador ciego de la eficacia de las células
mononucleares autólogas de médula ósea en la regeneración celular en
pacientes con ictus isquémico agudo de la ACM”
Hospital Central de Asturias en Oviedo y el Hospital U. Virgen del Rocío. 20
pacientes con ictus isquémico agudo. Terapia celular basada en células
mononucleadas autólogas de médula ósea.
INMUNOLOGIA
¬ Enfermedad de Injerto Contra Huesped.
z EC I/II “Ensayo clínico multicéntrico fase I/II aleatorizado y controlado, para la
evaluación de seguridad y factibilidad de la terapia con dos dosis distintas
de células madre mesenquimales procedentes de tejido adiposo en pacientes
con la enfermedad de injerto contra huésped crónica extensa”
Hospital U. Virgen de la Nieves, el Hospital U. Virgen del Rocío, el Hospital de
Jerez de la Frontera y el Hospital Clínico de Valencia. 30 pacientes con
enfermedad de injerto contra huésped. Terapia celular basada en células
mesenquimales alogénica de tejido adiposo.
VASCULAR PERIFERICO (I)
z EC “Aplicación de la terapia de regeneración celular al síndrome de isquemia
crónica crítica de miembros inferiores en pacientes diabéticos”
Hospital U. Virgen Macarena y el Hospital San Lázaro. 20 pacientes diabéticos
con isquemia crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en
células mononucleadas autóloga de médula ósea.
z EC fase II “Ensayo clínico fase II sobre la angiogénesis terapéutica con células
mononucleadas de médula ósea autóloga en pacientes diabéticos con
isquemia crónica crítica de miembros inferiores no revascularizables”
HU. Reina Sofía, HU. Virgen del Rocío, el HU. San Cecilio y el H. Morales
Meseguer de Murcia. 60 pacientes diabéticos con isquemia crónica crítica de
miembros inferiores. Terapia celular basada en células mononucleadas
autóloga de médula ósea.
z EC “Uso de las células troncales mesenquimales de tejido adiposo (CeTMAd)
como terapias de regeneración celular en el síndrome de isquemia crónica
crítica de miembros inferiores en pacientes diabéticos”
HU. Virgen Macarena y el H. San Lázaro. 36 pacientes diabéticos con isquemia
crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células
mesenquimales autóloga de tejido adiposo.
VASCULAR PERIFERICO (II)
z EC fase II “Estudio Clínico Fase II sobre la Angiogénesis terapeútica con
Células Mononucleadas de Médula Ósea Autóloga en pacientes no diabéticos
con Isquemia Crónica Crítica de miembros inferiores no revascularizables”
HU. Reina Sofía, el HU. Virgen del Rocío, el HU. San Cecilio y el Hospital U:
Morales Meseguer de Murcia. 88 pacientes con isquemia crónica crítica de
miembros inferiores. Tatados con terapia celular basada en células
mononucleadas autóloga de médula ósea.
z EC fase I/II “Ensayo clínico fase I/II multicéntrico, abierto y aleatorizado para el
estudio del uso de las células troncales mesenquimales de tejido adiposo
(CeTMAd) como terapia de regeneración celular en el síndrome de isquemia
crónica crítica de miembros inferiores en pacientes no diabéticos”
HU. Virgen Macarena y el Hospital San Lázaro. 48 pacientes con isquemia
crónica crítica de miembros inferiores. Terapia celular basada en células
mesenquimales autóloga de tejido adiposo.
DIGESTIVO
¬ Regeneración hepática.
z EC fase II “Ensayo clínico fase II multicéntrico, abierto y
aleatorizado sobre el uso terapéutico de la infusión intraportal de
células mononucleadas de médula ósea autóloga como
potenciador de la regeneración hepática previa a la realización
de resecciones hepáticas extendidas“
HU.Virgen del Rocío y el HU. Nuestra Sra. de Valme. 65 pacientes
con lesión ocupante de espacio hepática (LOE) que precisen una
resección hepática extendida. Terapia celular basada en células
mononucleadas autólogas de médula ósea.
Primer producto de terapia avanzada
autorizado en Europa: ChondroCelect ®
z Reparación de lesiones
sintomáticas únicas del
cartílago del cóndilo
femoral de la rodilla (grado
III o IV de la Sociedad
Internacional de
Reparación de Cartílago
[ICRS]) en adultos.
Técnica
z En el curso de una artroscopia se realiza una
extracción de láminas de cartílago articular (300500 mg) de una zona que soporta poca carga,
generalmente localizada en el ángulo opuesto del
cóndilo femoral.
z La muestra se cultiva durante 3 ó 4 semanas,
hasta alcanzar un crecimiento suficiente del tejido
para realizar su injerto.
Tecnica
z Implante: necesario realizar una artroscopia que exponga la zona
dañada y permita la extirpación de la lesión condral hasta llegar al
hueso subcondral normal:
y El área se cubre con un injerto de periostio tomado
de la cara anteromedial de la tibia.
y Se deja una pequeña abertura del parche perióstico
para inyectar posteriormente los condrocitos
cultivados (entre 2,6 y 5 millones de células por
cm2 de lesión según el daño).
y La hendidura se cierra a continuación con una o
dos suturas y se sella con pegamento biológico de
fibrina.
y Aplicación de un vendaje elástico circular sobre la
rodilla.
z El programa de rehabilitación posterior juega un papel clave.
EMEA: Ensayo fase III multicéntrico, aleatorizado y
controlado (ChondroCelect ®)
z Pacientes sometidos a la reparación de lesiones sintomáticas
únicas del cartílago de los cóndilos femorales de la rodilla.
z 51 tratamiento con ChondroCelect // 61 procedimiento de
microfracturas.
z Los pacientes debían acceder a participar activamente en un
protocolo estricto de rehabilitación y en un programa de
seguimiento.
Conclusiones
z Biopsia a los 12 meses: reparación estructural superior en el
grupo de ChondroCelect.
z Hubo una mejora continua de hasta 36 meses en la medida de la
variable clínica KOOS (puntuación en la escala de valoración de la
artrosis y las lesiones de rodilla) en los dos grupos de tratamiento.
z El beneficio estimado era mayor en el grupo de ChondroCelect
pero el resultado no era estadísticamente significativo.
z Los pacientes que hacía menos de 3 años que presentaban
síntomas fueron los que más se beneficiaron de ChondroCelect.
Pacientes en los que había transcurrido más tiempo desde la
aparición de los síntomas, no se observó ninguna diferencia
aparente entre los dos grupos.
z Los datos de seguridad obtenidos en estos pacientes no indican
ningún problema específico de seguridad.
Revisión sistemática.
Eficacia , seguridad y costes del implante autólogo
de condrocitos
OBJETIVOS
z Evaluar la eficacia, la seguridad y los costes del implante autólogo
de condrocitos con periostio (IAC-P), del implante autólogo de
condrocitos cubierto con membrana de colágeno porcina (IAC-C)
y del implante autólogo de condrocitos guiado por matriz (IACM)
como tratamiento de las lesiones condrales en la articulación de la
rodilla.
z Evaluar la eficacia, la seguridad y los costes del implante autólogo
de condrocitos con periostio (IAC-P), del implante autólogo de
condrocitos cubierto con membrana de colágeno porcina (IAC-C)
y del implante autólogo de condrocitos guiado por matriz (IACM)
como tratamiento de las lesiones condrales en la articulación del
tobillo.
Artículos incluidos
z 3 revisiones sistemáticas.
z 20 artículos originales: 19 referentes a la rodilla y 1 referente al
tobillo.
z 2 estudios de costes relativos a la técnica de la rodilla, uno de
los cuales se presenta conjuntamente con una revisión
sistemática de eficacia
Tratamientos según complejidad
Eficacia
Seguridad
Ampliación del seguimiento del uso tutelado
del implante AUTÓLOGO de condrocitos
OBJETIVOS
z Ampliar el seguimiento y analizar los resultados de los casos
incluidos en el uso tutelado del transplante autólogo de
condrocitos hasta enero de 2007.
CONCLUSIONES
Alto o muy alto grado de satisfacción:
Próximo al 70% en los 3 primeros años.
Superior al 80% a los 4 años.
Grado de dolor, hinchazón y bloqueo
Evolución escala de Cincinnati
Actividades de la vida diaria
z Se observa una mejoría con
respecto al preoperatorio en
las actividades de la vida
diaria.
z A los cinco años,
aproximadamente un 60% de
los pacientes no presentan
limitación.
z Los problemas para
agacharse o arrodillarse son
los menos propensas a
mejorar a lo largo de todo el
período de seguimiento.
Resultados función deportiva
¾ Mejoría respecto al
preoperatorio
¾ Los pacientes sin limitaciones
aumentan al 33% a los cinco
años.
¾ Limitación severa:
9 A los cinco años no figura
ningún paciente con
limitación severa en ninguna
de las tres actividades.
Calidad de vida (SF-36)
En cuanto a la valoración de la calidad de vida por parte de los pacientes, se
observa una mejoría en todos los ítems del cuestionario conforme avanza el
seguimiento. Los relativos a la función y al rol físicos son los que muestran los
mayores incrementos.
CONCLUSIONES CONJUNTAS
z Habría que realizar estudios con un grupo control para poder
facilitar datos de efectividad.
z Sería imprescindible un seguimiento a largo plazo para comprobar
si se cumplen los objetivos finales de la técnica.
z La efectividad clínica del IAC debe analizarse mediante más
ensayos clínicos controlados, aleatorizados y adecuadamente
diseñados, que deberían incluir las nuevas variantes de la técnica,
ya que la clásica parece estar quedando en desuso.
z El empleo del IAC o del IACM podría considerarse una terapia de
segunda elección en lesiones sintomáticas de cartílago en la
articulación de la rodilla. En pacientes deportistas o con
osteocondritis disecante, podría plantearse como tratamiento
primario.
z La corrección de las patologías concomitantes en la misma
articulación podrían mejorar el pronóstico del paciente.
MUCHAS GRACIAS