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EDITORIALES
EDITORIAL
Inestabilidad de microsatélites
y cáncer colorrectal
85.611
Carmen Plasenciaa y Albert Abadb
a
Department of Pharmaceutical Sciences. Pharmacy School.
University of Southern California. Los Ángeles. California. EE.UU.
b
Institut Català d’Oncologia. Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España.
El cáncer colorrectal es uno de los tumores sólidos más frecuentes, con una incidencia de 150.000 casos nuevos al
año en EE.UU. y 170.000 en Europa. Actualmente, gracias
a los avances en biología molecular, se establecen 2 vías
para la carcinogénesis colorrectal: la supresora1 y la mutadora2. Pertenecen a la vía supresora la mayor parte de los
tumores esporádicos, así como el síndrome asociado a la
poliposis múltiple familiar. Acompaña a esta vía supresora
una inestabilidad cromosómica que se manifiesta en el desarrollo de tumores aneuploides3,4 (entendiendo como
aneuploide aquella célula que ha perdido su constitución
diploide, es decir, un número duplicado de cromosomas).
La vía mutadora, en cambio, se caracteriza por una inestabilidad genómica distintiva: la inestabilidad de microsatélites
(IM), entendiéndose por microsatélites pequeñas secuencias de ADN no codificantes repetidas3,4. La acumulación
de mutaciones en estos microsatélites es lo que se conoce
como el fenotipo mutador. Pertenecen a esta vía mutadora
el 15-20% de los tumores esporádicos, así como el síndrome hereditario no asociado a la poliposis familiar5,6. Estos
tumores, a diferencia de los de la vía supresora, son en su
mayoría diploides o seudodiploides.
Ambas vías pueden diferenciarse porque los tumores presentan diferencias claras en el fenotipo no sólo en las células (como en el grado de diferenciación) sino también en
sus manifestaciones clínicas (como el grado de invasión)7,8.
Los tumores del fenotipo mutador son en general menos
agresivos y de mejor pronóstico6,7. Además, mientras que la
primera vía se clasificaría como una enfermedad de iniciación tumoral9, dado que los tumores progresan lentamente
hacia la malignidad, para lo cual requieren de la inactivación progresiva de oncogenes y genes supresores tumorales, la vía mutadora se considera una enfermedad de rápida
progresión tumoral, puesto que la deficiencia en la reparación del ADN hace que las células adenomatosas adquieran
mutaciones mucho más rápidamente que las células normales, lo que finalmente da lugar a la acumulación de mutaciones en genes supresores y oncogenes que conducen a
una rápida progresión del tumor9,10.
Los tumores de la vía mutadora se asocian a mutaciones en
un grupo de genes reparadores del ADN –mismatch repair
genes (MMR)9,10–, cuya función es codificar para proteínas
reparadoras del ADN que identifican y reparan los errores
producidos durante la replicación (fenotipo de errores de re-
Correspondencia: Dr. A. Abad.
Institut Català d’Oncologia. Servicio de Oncología Médica.
Hospital Universitario Germans Trias i Pujol.
Ctra. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 4-11-2004; aceptado para su publicación el 3-1-2005.
454
Med Clin (Barc). 2005;124(12):454-6
plicación o fenotipo RER+). Las mutaciones en los genes reparadores generan una serie de proteínas no funcionales incapaces de reparar el ADN, con lo que se produce la acumulación de errores de replicación. Estos errores pueden
detectarse mediante el análisis de IM. Esta IM es además
una característica exclusiva de las células tumorales, pero
no de las normales11, por lo que la IM se considera un marcador de la presencia de alteraciones en alguno de estos
genes reparadores. La evolución de las técnicas de biología
molecular ha permitido incluso la automatización de dicho
análisis por la técnica de reacción en cadena de la polimerasa múltiple (amplificación simultánea de 5 marcadores) y
separación mediante electroforesis capilar12. Por otro lado,
estudios previos correlacionan la IM y la deficiencia en la
expresión de las proteínas codificadas por estos genes reparadores. En este punto las técnicas de inmunohistoquímica13,14 pueden aportar información valiosa sobre el estado
de las proteínas del sistema reparador del ADN y su grado
de expresión.
Las tendencias actuales tratan de establecer métodos genéticos que permitan, junto con el diagnóstico clínico, identificar la predisposición a padecer un cáncer de colon y contribuyan al desarrollo de mejores estrategias de detección y
prevención7,15,16. Este consejo genético es especialmente
adecuado en familias con claros antecedentes familiares.
De hecho, el grupo cooperativo para el síndrome hereditario
no asociado a la poliposis familiar establece actualmente la
evaluación de al menos un panel de 5 marcadores (3 de
ellos monomórficos) para determinar la presencia de IM7.
Sin embargo, dado que estos síndromes hereditarios sólo
representan un 10% de las neoplasias colorrectales, es necesario ampliar este conocimiento a pacientes sin antecedentes familiares17. En este sentido, en el trabajo que se publica en este número de MEDICINA CLÍNICA, Guerrero et al18
señalan la asociación entre la IM y las características clínicas y anatomopatológicas en pacientes con cáncer de colon
esporádico. Los tumores altamente inestables se asociaron
significativamente con la localización (colon derecho) y un
alto contenido mucinoso, aunque no con la progresión o el
grado de diferenciación. Dichos autores señalan además
que la clasificación de los tumores respecto al grado de
inestabilidad –altamente inestables (MSI-H) frente a los de
baja inestabilidad (MSI-L) o los estables (MSS)– permitiría
diferenciar a pacientes que presentarían períodos de supervivencia más prolongados, aunque sólo para el estadio II.
Otro punto a considerar es la importancia clínica de los defectos del sistema reparador de MMR en la respuesta a la
quimioterapia19,20. Se conoce que la pérdida de la funcionalidad de estos genes reparadores se correlaciona con la resistencia a cisplatino, carboplatino y otros agentes como los
inhibidores de la topoisomerasa II21, mientras que no parece
alterar a la sensibilidad a fármacos como el 5-fluorouracilo
22
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PLASENCIA C, ET AL. INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES Y CÁNCER COLORRECTAL
(5-FU), paclitaxel u oxaliplatino22,23. Elsaleh et al24 apuntan
además que la IM, junto con el estado de p53, podría utilizarse en la clínica como marcador predictivo de la respuesta a la quimioterapia basada en el 5-FU. Sin embargo, dicha
asociación es aún controvertida. Estudios preliminares en
modelos in vitro25,26 muestran que las células tumorales con
deficiencias en el sistema MMR (fenotipo RER+) podrían tener una ventaja selectiva en el crecimiento respecto a las
células tumorales RER–, de forma que, al proliferar más rápidamente, presentarían concentraciones superiores de timidilato sintetasa. Este resultado podría tener cierta relevancia clínica, dado que la presencia de concentraciones
superiores de timidilato sintetasa en estos tumores RER+
implicaría, por un lado, una menor efectividad del tratamiento y, por otro, que la administración de 5-FU podría estar seleccionando una población celular con mayor capacidad replicativa, lo que conduciría a una rápida progresión
tumoral. De hecho, recientemente, Ribic et al20 han demostrado una peor respuesta al tratamiento con 5-FU en pacientes de estadios II y III cuyos tumores presentan alto grado de inestabilidad (MSI-H). Otros autores, sin embargo,
describen una relación inversa: un alto grado de inestabilidad se correlacionaría con una respuesta mejor, al menos
en pacientes en estadio IV27. Son necesarios más estudios
para establecer esta asociación. Asimismo, estos estudios
deben ampliarse con el objeto de evaluar la posible influencia de la IM en la respuesta a otros fármacos activos en el
cáncer colorrectal, tales como el oxaliplatino y los inhibidores de topoisomerasa I.
Finalmente, debemos hacer mención del papel que este
sistema reparador desempeña en la muerte celular y, en
concreto, en el escape de los procesos apoptóticos. Estudios previos demuestran que alrededor del 50 y el 65% de
los tumores de fenotipo mutador de colon y de estómago,
respectivamente, presentan mutaciones en una secuencia
repetida de 8 desoxiguanosinas (G)8 del gen BAX28. Estos
resultados muestran el papel de este gen como gen supresor de tumor y señalan la importancia del escape de la
muerte celular programada (apoptosis) en la tumorogénesis
de tumores de la vía mutadora.
Por otro lado, cabe destacar la relación de la respuesta a la
quimioterapia con los procesos de muerte celular. Algunos
estudios muestran un aumento de los procesos de muerte
celular por catástrofe mitótica, como consecuencia de una
mitosis aberrante29 provocada por la reentrada de las células en ciclo celular después de la retención inducida por la
administración de un agente quimioterápico. El estado del
sistema reparador del ADN podría desempeñar un papel
importante, pues al no reparar correctamente el ADN estaría contribuyendo a la acumulación de más aberraciones, lo
que provocaría la entrada en mitosis de formas aberrantes.
Además, las evidencias apuntan a que los genes del sistema MMR desempeñan un papel en la retención del ciclo en
fase G2/M. La retención en G2 (punto de control antes de
entrar en mitosis) es mucho menor en las células deficientes en MMR (fenotipo RER+), debido a una menor fosforilación y un menor tiempo de fosforilación (magnitud y duración) de la proteína cdc2 (el complejo ciclina B1/cdc2
regula la transición de la fase G2 a la fase M del ciclo celular)30. Es preciso señalar que este proceso de muerte celular
por mitosis aberrante tras el tratamiento con quimioterapia
puede tener relevancia en la clínica de los tumores de vía
mutadora29. Así, la necrosis celular característica de la catástrofe mitótica31 se traduciría in vivo en un aumento de la
inflamación local32, que sería beneficiosa para el tratamiento
antitumoral, hecho que se podría correlacionar con la mejor
respuesta al tratamiento con 5-FU/leucovorín en pacientes
23
de estadio IV. Tal como postulan Guerrero et al, la mejor
respuesta en tumores MSI-H podría estar relacionada con la
puesta en marcha de procesos de muerte celular independientes del fallo de reparación. La profundización en los
mecanismos relacionados con los procesos de muerte celular y el sistema reparador del ADN podría contribuir a la eficacia del tratamiento del cáncer colorrectal.
En resumen, los datos expuestos apuntan la importancia de
la IM como posible marcador de valor pronóstico clínico y
patológico, así como su posible implicación en la respuesta
a la quimioterapia. A pesar de los progresos actuales, numerosas preguntas precisan aún respuesta. Cabe esperar
que un mayor conocimiento de la biología molecular de los
tumores colorrectales de la vía mutadora y futuros estudios
prospectivos con seguimientos de un mayor número de pacientes conduzcan a la mejora del pronóstico, la clasificación y el tratamiento de estos tumores.
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