REVISIONES Síndrome de hipersensibilidad retardada a fármacos

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R EV IS ION ES
Síndrome de hipersensibilidad retardada a fármacos
A. J. Pérez Pimiento, E. Calvo Manuel, C. Lozano Tonkín y D. Espinós Pérez
Departam en to de Medicin a, Un iversidad Com pluten se de Madrid.
S ervicio de Medicina Interna I, Hospital Clínico Universitario S an Carlos, Madrid.
Intro ducció n: o bje tivo y me to do lo gía
Es conocida la creciente incidencia de reacciones de
hipersensibilidad a medicamentos en la población general, hecho asociado al progresivo consumo de fárm a co s y a la co n sta n te in tro ducció n de n ue vo s
principios activos. El llamado síndrome de hipersensibilidad (SH) constituye una forma particular de reacción escasamente tratada fuera del ámbito especializado, si bien se describe con relativa frecuencia. El
objetivo que persigue esta revisión es actualizar los
conocimientos sobre dicho trastorno a partir de las
recientes aportaciones en la literatura científica, tanto sobre su etiopatogenia como en lo relativo a sus
repercusiones clínicas. En este último aspecto destacamos tres objetivos: 1) conocer qué fármacos pueden
producir el cuadro y su posible reactividad cruzada,
de forma que sea posible evitar futuras reacciones a
fármacos relacionados; 2 ) establecer cuáles son las
posibilidades diagnósticas y terapéuticas, y 3) incluir
este trastorno en el diagnóstico diferencial de las reacciones inmunológicas retardadas a medicamentos.
La metodología seguida comprende la búsqueda bibliográfica automatizada de los artículos recogidos en
la base de datos Medline (PubMed®) desde enero de
1981 hasta enero de 2001 aplicando el término descriptor del tesauro drug hypersensitivity, seguido del
término hypersensitivity syndrom e en lenguaje libre
acotado a los campos título y abstract . Posteriormente se realizó una búsqueda accesoria revisando
las referencias bibliográficas de cada uno de los artículos seleccionados.
Se seleccionaron tanto artículos originales como revisiones, así como artículos de opinión y aportaciones
de casos de especial relevancia clínica, en inglés y
castellano. Al tratarse del estudio de los efectos perjudiciales de una exposición, la evaluación de la validez interna de los datos seleccionados se centró en la
presencia de suficientes criterios de causalidad, el seguimiento clínico adecuado y la realización de pruebas diagnósticas específicas, descartándose aquellas
aportaciones que no cumpliesen alguno de estos criterios, salvo que ofrecieran observaciones de especial
interés. La mayoría de los artículos encontrados corresponden a casos aislados o series consecutivas.
Correspondencia: A. Pérez Pimiento.
Capítan Haya, 15, 4.º D
28020 Madrid.ravessera Corts 1 31 -1 59 .
08028 Barcelona.
Aceptado para su publicación
Los trabajos originales son estudios descriptivos y las
revisiones se centran generalmente en el estudio de
reacciones a fármacos específicos.
Co nce pto s
El síndrome de hipersensibilidad retardada a fármacos consiste en una reacción de naturaleza inmunológica potencialmente severa que aparece después de
varios días de una exposición prolongada a ciertos
medicamentos y que se caracteriza clínicamente por
la presencia de fiebre con afectación cutánea acompañada de manifestaciones en otros órganos que, en
mayor o menor grado, condicionan el pronóstico de
la enfermedad. Se manifiesta con signos y síntomas
muy similares a los de la mononucleosis infecciosa y
otros cuadros inducidos por virus.
La primera descripción de este tipo de reacción se
relacionó con el empleo terapéutico de la fenitoína
en 1950, tras introducirse como tratamiento antiepiléptico de primera línea 1 . Posteriormente fueron surgiendo cada vez más comunicaciones sobre reacciones de similares características asociadas a otros
fármacos. La incidencia ha aumentado en los últimos
años con el empleo de nuevos agentes terapéuticos.
Se ha estimado que el SH aparece en aproximadamente una de cada 3.000 exposiciones a anticomiciales 2 .
En la literatura médica se han aplicado diferentes expresiones para denominarlo (tabla 1). Las similitudes
clínicas del cuadro con la mononucleosis infecciosa
han hecho que tradicionalmente haya sido descrito
como un síndrome mononucleosis infecciosa-like,
término que algunos autores siguen utilizando para
definirlo en alguna de sus formas 3 -5 . Dado lo impreciso que puede resultar hablar de un síndrome de hipersensibilidad sin otros datos descriptivos, en los úlTABLA 1
S índ ro m e d e hip e rs e ns ib ilid a d re ta rd a d a
a fá rm a c o s : d ife re nte s a c e p c io ne s p ro p u e s ta s
Auto r
Lupton (1979)
D e no m ina ció n
Obs e rva cio ne s
Puede prestarse a confusión
con otras reacciones de
hipersensibilidad
Siegal (1961) Síndrome «mononucleosis
No hace referencia a la naturaleza
infecciosa-like»
de la reacción, resultando
inespecífica
Bocquet (1996) Síndrome DRESS (erupción
Descripción esquemática y poco
por fármaco eosinofilia
específica, ya que puede incluir
y síntomas sistémicos)
otro tipo de reacciones
Sontheimer
Síndrome de hipersensibilidad Expresa mejor la naturaleza de la
(1998)
retardada multiorgánica
reacción, aunque es más extenso
inducido por fármacos
Rev Clin Esp 2002;202(6):339-46
Síndrome de
hipersensibilidad
339
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PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
timos años se han propuesto diferentes acepciones
para designarlo. Así, Bocquet et al 6 sugieren la denominación de síndrome DRESS (drug rash, eosinophilia,
sistem ic sym ptom s), mientras que Sontheimer et al 7
han propuesto su designación como síndrome de hipersensibilidad retardada multiorgánica o DIDMOHS
(drug-induced delayed m ultiorgan hypersensitivity
syndrom e). Cualquiera de estos términos puede definirlo con mayor precisión, aunque la tendencia actual parece seguir manteniendo la denominación original de síndrome de hipersensibilidad.
El cuadro clínico se ha equiparado a menudo al llamado pseudolinfoma cutáneo inducido por fármacos 8 ,
ya que los medicamentos causantes suelen ser los
mismos, si bien las lesiones cutáneas difieren tanto
clínica como histopatológicamente 9 -1 1 . Estas diferencias indican que se trata de dos entidades nosológicas distintas (tabla 2). Por otro lado, el pseudolinfoma cutáneo se observa muy raramente.
Fármaco s implicado s
A ntiepilépticos
Los antiepilépticos aromáticos clásicos (fenitoína, carbamacepina y fenobarbital) (fig. 1) son los medicamentos
que con más frecuencia se han relacionado con la aparición del SH, pudiendo considerarse el paradigma de los
agentes responsables de este síndrome. Todos ellos pueden producir reacciones con idénticas características y
muestran una alta reactividad cruzada entre sí. Mediante
técnicas in vitro basadas en pruebas de toxicidad linfocitaria se ha encontrado que el 80% de los casos muestran una respuesta positiva a los tres anticomiciales, habiendo sufrido con anterioridad una reacción a un único
fármaco 12 . Estos datos reflejan la elevada probabilidad
de empeorar el cuadro al cambiar un antiepiléptico aromático por otro, por lo que es más recomendable evitarlos en grupo. Se ha descrito la presencia de una cosensibilización a dos antiep ilép ticos en el mismo
paciente 13,14 , lo que motiva una mayor dificultad de manejo al tratar de buscar una alternativa segura y eficaz.
El primero y más habitualmente implicado ha sido la
fenitoína 4 ,8 ,1 2 ,1 3 ,1 5 -2 8 . Se ha estimado que el SH constituye aproximadamente el 23% de las reacciones de
hipersensibilidad a este fármaco 8 . Aparte de las posibles reacciones cruzadas ya descritas, se ha comunicado un caso de reacción consecutiva a fenitoína
TABLA 2
S índ ro m e d e hip e rs e ns ib ilid a d fre nte a
p s e u d o linfo m a c u tá ne o no d u la r g e ne ra liza d o
S índ ro m e d e
hip e rs e ns ib ilid a d
Forma de presentación Aguda
Grado de afectación
Multisistémica
Afectación cutánea
Histopatología
340
Rash maculopapular con
progresión a eritrodermia
descamativa
Infiltrado lifoncitario dérmico
perivascular
Ps e u d o linfo m a
Subaguda
Cutánea sin síntomas
generales
Eritema papulonodular
Infiltrado linfomatoide
Fig. 1. Principales fárm acos causantes del síndrom e de hipersensibilidad retardada.
y amitriptilina en el mismo paciente 2 4 . También se
h a n de scrito fre cue n te s ca so s p o r ca rba m a ce p ina 3 ,5 ,1 2 ,1 4 ,1 9 ,2 6 ,2 9 -3 2 y fenobarbital 1 2 ,1 3 ,3 3 -3 6 . La primidona
al ser un precursor del fenobarbital se puede incluir en
el mismo grupo. La lamotrigina es un antiepiléptico
aromático más reciente y de uso frecuente que ha sido implicado en varias reacciones comparables al SH
a fenitoína 3 7 -4 3 . Hasta el momento no se ha notificado su reactividad cruzada con el resto de antiepilépticos aromáticos, pese a lo cual es preferible evitarlo
en caso de reacción a aquellos, ya que es un agente
susceptible de desencadenar la reacción.
Los antiepilépticos no aromáticos se han considerado
opciones seguras. El valproato sódico es un fármaco
generalmente bien tolerado por pacientes sensibilizados
a otros antiepilépticos, aunque está descrita su implicación en el SH asociado a etosuximida 44 . Hasta el momento no se ha descrito el SH en relación con benzodiacepinas, que pueden ser una alternativa eficaz a la
fenitoína en el tratamiento del estatus epiléptico 18 . Los
nuevos anticomiciales como gabapentina, vigabatina,
tiagabina y topiramato parecen una opción válida en
tratamientos prolongados para el control a largo plazo
de las crisis comiciales. Esta posibilidad se ve apoyada
por recientes trabajos sobre la tolerancia de gabapentina en los síndromes por fenitoína y carbamacepina 26 .
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PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
A lopurinol
El alopurinol es uno de los medicamentos con los
que más casos de SH se han descrito en la literatura
médica 4 5 -5 2 . El SH a alopurinol tiene particularidades
propias que lo distinguen del producido por otros
fármacos, como es la ausencia de linfadenopatías y
una mayor incidencia de afectación renal 4 6 . Singer y
Wallace 4 7 , a partir de 72 casos comunicados en la literatura y 8 casos propios, describieron en 1986 los
criterios para establecer el diagnóstico del SH a alopurinol (tabla 3 ). Aproximadamente la mitad de los
pacientes presentan un deterioro previo de la función renal y la mayoría reciben alopurinol por hiperuricemia asintomática y a dosis excesivamente elevadas 5 3 . El oxip urinol es un metabolito activo del
alopurinol que se ha implicado en la etiopatogenia
de la reacción 5 2 ; su aclaramiento disminuye en la insuficiencia renal y por el uso de tiazidas, condiciones
que favorecen el desarrollo del SH a alopurinol.
Otros fárm acos
Las sulfonas, y más concretamente la diaminodifenilsulfona (dapsona), se han relacionado con el desarrollo de un SH similar al producido por los anticomiciales 54-58 , pero que suele manifestarse con una mayor
tendencia a la afectación hepática. También es conocido el SH a sulfonamidas tales como el sulfametoxazol 5 9 -6 3 o la sulfosalazina 6 4 ,6 5 . La minociclina se ha
visto im p licada en diversas o casio n es 6 6 -6 9 . O tro s
fármacos con los que se han comunicado casos aislados son: fenilbutazona 7 0 , sorbinil 7 1 , zimeldina 7 2 , metildopa 7 3 , azatioprina 7 4 , zalcitabina 7 5 , mexiletina 7 6 ,
midecamicina 7 7 , terbinafina 7 8 , diltiazem 7 9 e isoniacina 8 0 . Esta lista puede incluir otros principios activos,
aparte de los mencionados, que generalmente se utilizan en tratamientos prolongados.
Facto re s e tio pato gé nico s
Hipersensibilidad retardada
La implicación de un mecanismo de hipersensibilidad
celular o de tip o IV (mediado p or linfocitos T) se
constata por los resultados positivos obtenidos en las
TABLA 3
Crite rio s e s ta b le c id o s p o r S ing e r y Wa lla c e p a ra
e l d ia g nó s tic o d e l S H p ro d u c id o p o r a lo p u rino l
Clara his to ria de e xpo s ició n al alo purino l
Al menos uno de los siguientes hallazgos
Lesión hepática
Insuficiencia renal
Afectación cutánea
Exantema maculopapular difuso pruriginoso
Necrólisis epidérmica tóxica
Eritema multiforme
Dermatitis exfoliativa
Al menos uno de los siguientes hallazgos
Fiebre
Eosinofilia
Leucocitosis
Exclusión de otros fármacos que pudieran justificar el cuadro clínico
pruebas cutáneas con algunos fármacos. La activación linfocitaria en el contexto de esta reacción y
otros cuadros por antiepilépticos ha quedado patente
en algunos trabajos que muestran un incremento de
células T tanto en sangre periférica como en la piel,
cursando paralelamente a la evolución clínica de la
enfermedad, además del aumento de diversos tipos
de linfocinas 8 1 -8 3 . Se ha demostrado un pico de IL5
previo al incremento del número de eosinófilos que
sugiere su procedencia de linfocitos activados 8 4 . Los
linfocitos T activados en estas reacciones expresan
preferentemente el receptor hom ing de la piel denominado CLA (antígeno leucocitario común), que los
capacita para la extravasación selectiva a las zonas
cutáneas afectadas. Este marcador fenotípico se ha
identificado en diversas reacciones en las que interviene un mecanismo de hip ersensibilidad retardada 8 2-8 3 , por lo que su identificación en el SH constituye un dato de especial interés.
Aunque el papel de los inmunocomplejos no está suficientemente aclarado, su mediación se ha discutido
al encontrarse éstos en el tejido cutáneo afectado 2 9 .
Por otro lado se ha detectado la presencia de anticuerpos IgG antisulfametoxazol en un paciente con
SH por dicho medicamento 6 3 . En 9 pacientes con
SH a anticonvulsivantes, Leeder et al 8 5 han identificado anticuerpos de clase IgG frente a una proteína
antigénica de 53 kDa que se encuentra en el sistema
microsomal hepático de la rata, que corresponde a
una forma isoenzimática del citocromo P450 y que
aún no ha sido posible identificar en el humano (excepto en uno de los pacientes con reacción hepatotóxica por fenitoína, cuyos microsomas mostraron
una elevada expresión de dicho antígeno). Además,
Cribb et al 6 1 han confirmado la presencia de anticuerpos frente a proteínas del retículo endoplásmico
del hígado de rata, de 55, 80 y 96 kDa en el SH a
sulfonamidas. La proteína de 55 kDa parece intervenir en la metabolización del principio activo. A pesar
de estos hallazgos existe aún un conocimiento limitado sobre el papel de la IgG en estas reacciones.
Metabolitos reactivos
La conversión metabólica a productos químicamente
reactivos es un requisito previo en algunas reacciones idiosincrásicas 8 6 . En el SH un desbalance entre la
formación de metabolitos reactivos y la detoxificación enzimática puede conducir a una acumulación
de estos productos, que actúan como haptenos provocando una respuesta inmune al unirse covalentemente a proteínas diana, causando la muerte celular
o interactuando con ácidos nucleicos, conduciendo a
una mutación que genera nuevos antígenos (fig. 2).
La mediación de estos productos metabólicos en el
desarrollo de la reacción apoya los hallazgos antes
descritos en relación con la respuesta inmune frente
a componentes del sistema microsomal. Las diferencias individuales en el metabolismo de algunos fármacos pueden predisponer a los pacientes a la reacción 6 0 . Shear et al 1 2 , mediante estudios in vitro con
linfocitos de pacientes que han sufrido reacciones
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PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
Fig. 2. Esquem a etiopatogénico de la intervención m etabólica en el desarrollo del S H. El
principio activo es m etabolizado en el sistem a m icrosom al
hepático, dando lugar a m etabolit os react ivos qu e act ú an
com o haptenos. Paralelam en te, su déficit enzim ático en dicho sistem a puede dar origen
a u n a d et ox if icación in su f iciente con exceso de m etabolit os ox idan t es que ocasion an
u n d añ o celu lar, gen eran d o
nuevos antígenos y afectando
al sist em a lin f ocit ario. Tod o
ello, junto con otros factores,
desencadena la respuesta que
conduce al S H.
por antiepilépticos, encuentran signos de citotoxicidad al exponerlos a los metabolitos del sistema microsomal hepático. Spielberg et al 7 1 , por su parte,
muestran la toxicidad de los metabolitos del sorbinil,
una hidantoína inhibidora de la aldosa reductasa sobre los linfocitos periféricos que se reduce con la inhibición del citocromo P450. Según esto, la susceptibilidad a las reacciones podría deberse a un defecto
innato en la detoxificación que condicione la metabolización a intermediarios potencialmente tóxicos.
Herpesvirus hum ano tipo 6
La forma de presentación clínica del SH, que puede
simular una típica infección vírica, ha motivado que
algunos autores investiguen la participación de agentes infecciosos en su etiopatogenia. Así, Descamps
et al 3 6 decriben un caso de SH a fenobarbital en el
que encuentran títulos positivos de anticuerpos antiHHV6 (hum an herpesvirus 6 ) que se incrementan
progresivamente a lo largo de la evolución del cuadro. Poco después, Tohyama et al 6 5 lograron detectar IgG anti-HHV6 en dos pacientes con SH a sulfosalazina, consiguiendo aislar el virus en las células
mononucleares periféricas de uno de ellos. Paralelamente, Suzuki et al 5 1 encontraron un incremento significativo del título de anticuerpos anti-HHV6 durante una reacción al alop urinol, e incluso lograron
detectar el virus en las lesiones cutáneas. También se
han visto altos títulos de anti-HHV6 en relación con
la reacción a otros anticomiciales 4 4 . Estos hallazgos
sugieren que existe una infección por el herpesvirus
humano tipo 6 , agente causal del exantema súbito
de la infancia, que puede ser un factor patogénico
determinante en el desarrollo del SH. Puede asociarse a una infección primaria o, más probablemente, a
una reactivación del virus latente, ya que la primera
ocurre comúnmente por debajo de los dos años de
edad.
Manife s tacio ne s clínicas
Generalmente se manifiesta en torno a las dos a 8 semanas del inicio del tratamiento farmacológico, con
la presencia de fiebre, rash y afectación de órganos
342
internos 2 . El período de latencia entre la toma del
fármaco y la reacción puede ser muy variable. No
suele manifestarse de forma inmediata a la administración del medicamento, salvo que el paciente haya
sufrido una reacción con anterioridad frente al mismo fármaco u otro con reactividad cruzada.
Es prácticamente constante la presencia de fiebre,
que normalmente suele ser la primera manifestación,
acomp añada de malestar general y faringitis 1 . El
exantema consiste habitualmente en un rash maculopapular generalizado confluente, en ocasiones pruriginoso. Las lesiones progresan incluso tras retirar el
agente, evolucionando en general a una eritrodermia
descamativa. Puede acompañarse de edema facial y
afectación mucocutánea en forma de aftas. Los hallazgos patológicos consisten en un infiltrado linfocítico de la dermis, de distribución perivascular, y en
ocasiones con atipias y epidermotropismo, simulando una micosis fungoide 1 0 . Se ha descrito una erupción folicular pustulosa generalizada por dilatación
del infundíbulo folicular por infiltración neutrófila 3 3 .
Las linfadenopatías son habituales en el SH a antiepilépticos y comúnmente ausentes en relación con el
alopurinol 4 7 . Cuando aparecen son múltiples y afectan a varias cadenas ganglionares, caracterizándose
histopatológicamente por una infiltración linfocitaria
difusa 1 0 . También es común la presencia de esplenomegalia. Los hallazgos hematológicos consisten en
leucocitosis con linfocitosis atípica y eosinofilia, que
aparece de forma casi constante. Los linfocitos periféricos pueden mostrar características similares a las
células de Sèzary 1 0 . Más raramente p uede haber
agranulocitosis 2 .
Con frecuencia existe disfunción hepática que abarca
desde una elevación aislada de las enzimas hepáticas
hasta una hepatitis aguda, que puede alcanzar un alto grado de severidad 5 0 ,5 5 ,6 4 . Se ha comunicado la posibilidad de necrosis hepática al reintroducir el fármaco en un p aciente p reviamente sensibilizado 4 . La
anatomía patológica muestra habitualmente un infiltrado eosinófilo de predominio en áreas porta 1 5 ,7 7 . La
disfunción renal es en general más infrecuente, aunque puede desarrollarse una nefritis intersticial aguda, con infiltración eosinófila y ocasionales lesiones
glomerulares arteriolares focales necrotizantes 1 5 . El
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PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
alopurinol es, como se ha señalado, el fármaco que
más casos de nefritis produce en el contexto del SH.
Es posible encontrar cierto grado de afectación pulmonar, que en la mayoría de los casos se muestra radiológicamente por un infiltrado intersticial difuso,
sin síntomas aparentes o con leve disnea. Se ha descrito un caso de SH con bronquiolitis obliterante con
neumonía organizada asociada a una enfermedad
por crioaglutininas 2 2 . Otras manifestaciones descritas
son: colitis eosinofílica 3 1 , miositis con rabdomiólisis 7 4
y síndrome de fallo multiorgánico 2 7 .
Diagnó s tico
El diagnóstico de la reacción es fundamentalmente
clínico, siendo obligado descartarlo en todo paciente
con fiebre y exantema que reciba o haya recibido un
tratamiento con alguno de los fármacos sospechosos
durante al menos los 20 días previos. El diagnóstico
precoz es fundamental para así prevenir complicaciones severas.
Una vez que el cuadro ha remitido es preceptivo hacer
pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada, tanto
con el principio activo como con otros fármacos estructuralmente relacionados, con el fin de identificar posibles reacciones cruzadas. Se pueden realizar tanto pruebas epicutáneas (en parche) como intradérmicas, con
lectura a las 48-72 horas, y si es necesario efectuando
una biopsia cutánea sobre la zona expuesta. A pesar de
su baja sensibilidad está descrita la positividad de esta
prueba con diversos tipos de fármacos 5,24,29,30,76,80 . En el
caso del SH a anticomiciales las pruebas epicutáneas
realizadas a las 4 semanas de la remisión del cuadro cutáneo se consideran el mejor método de confirmación
etiológica. Sin embargo, existen fármacos como el alopurinol en los que la prueba epicutánea no ha resultado
de utilidad 52,53 . En estos casos la prueba de estimulación
linfocitaria puede aportar un mayor rendimiento diagnóstico 49 .
El ensayo de toxicidad linfocítica descrito por Shear 12 ,
proporciona una valoración in vitro de huéspedes
susceptibles a metabolitos reactivos, que sirve para
indicar el incremento del riesgo de sufrir un SH. En
términos generales la prueba de estimulación linfocitaria con los fármacos implicados muestra interesantes resultados en el diagnóstico in vitro de la sensibilización, ya que se ha comprobado su positividad en
casos que no han p odido ser confirmados con la
prueba epicutánea 4 3 . Sin embargo, actualmente se
trata de un método de limitada disponibilidad.
El diagnóstico diferencial (tabla 4) se debe establecer,
en primer lugar, con infecciones víricas agudas como
la mononucleosis infecciosa, donde la ausencia de
eosinofilia es un dato diferenciador importante y el
diagnóstico puede establecerse por medio de pruebas serológicas como la de Paul-Bunnell. El síndrome
hemofagocítico asociado a virus (caracterizado por
fiebre elevada, mal estado general, hepatoesplenomegalia, rash cutáneo y ocasional infiltrado pulmonar
bilateral en el contexto de una infección vírica) puede
ser difícil de diferenciar del SH, máxime cuando ha
sido incluido en su espectro de manifestaciones 3 6 .
TABLA 4
D ia g nó s tic o d ife re nc ia l d e l s índ ro m e
d e hip e rs e ns ib ilid a d re ta rd a d a a fá rm a c o s
Enfermedades exantemáticas febriles
Mononucleosis infecciosa y otros cuadros víricos
Síndrome hemofagocítico asociado a virus
Reacciones a fármacos
Enfermedad del suero
Eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson
Necrólisis epidérmica tóxica
Pseudolinfoma cutáneo nodular generalizado
Otras reacciones de hipersensibilidad retardadas
Enfermedades hepáticas
Hepatitis por virus B
Hepatitis autoinmune
Hepatitis idiosincrásica inducida por fármacos
Enfermedades renales: nefritis tubulointersticial aguda
Neoplasias hematológicas: linfoma/ leucemia de células T
Costeu
Existen varios tipos de reacciones sistémicas a medicamentos que por sus analogías clínicas con el SH
deben tenerse en cuenta al establecer el diagnóstico.
Tal es el caso de la enfermedad del suero, la necrólisis ep idérmica tóxica y el síndrome de StevensJohnson. La enfermedad del suero se caracteriza por
tener una expresión cutánea más polimorfa (urticariforme, escarlatiniforme, etc.) y un mayor predominio
de linfadenopatías; por otro lado, suele estar relacionada con antígenos más complejos, como las proteínas. La necrólisis epidérmica tóxica está considerada
por algunos autores como una manifestación más del
SH en la evolución del cuadro cutáneo 1 , e incluso
Singer y Wallace lo incluyen en sus criterios diagnósticos, al igual que el eritema multiforme. Otros autores, sin embargo, los diferencian netamente 2 1 . El eritema multiforme y su forma mayor, el síndrome de
Stevens-Johnson, se caracterizan por su típica afectación mucocutánea.
Ciertas enfermedades hepáticas como la hepatitis B
puede asociarse a fenómenos mediados por inmunocomplejos y no es infrecuente que por la tríada de
fiebre, exantema y signos de disfunción hepática se
sospeche una hepatitis en caso de tratarse de un SH.
El diagnóstico se confirma o se descarta con una serología para el virus de la hepatitis B. La hepatitis
autoinmune puede manifestarse igualmente con fiebre,
exantema y afectación renal, aparte de otros síntomas sistémicos. La determinación de autoanticuerpos específicos confirma este diagnóstico.
La nefritis intersticial aguda o alérgica puede ser indistinguible del SH. De hecho es posible que algunos casos diagnosticados como tales sean realmente
un SH en el que predomina la afectación renal, de
igual manera que ocurre con la hepatitis idiosincrásica inducida por fármacos. Las enfermedades linfoproliferativas como el linfoma cutáneo de células T
pueden manifestarse de forma similar al SH.
Tratamie nto y e vo lució n
La primera medida a tomar es la retirada del fármaco sospechoso, evitando asimismo la exposición a
medicamentos con los que existe la posibilidad de re-
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PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
actividad cruzada. Así, en el caso de los antiepilépticos es preciso eludir todos los aromáticos si alguno
de ellos es el responsable, dada la alta tasa de reacciones cruzadas entre sí, además de otras sustancias
estructuralmente relacionadas, como la amitriptilina.
Igualmente, en el caso de reacción a una sulfonamida
deberá evitarse el resto de fármacos de esta familia.
Los corticoesteroides sistémicos constituyen el tratamiento de elección para la mayoría de los autores,
aunque no siempre pueden inducir una respuesta favorable como puede ocurrir en las formas más severas 2 1 . En todo caso se administrarán lo antes posible
una vez diagnosticado el cuadro clínico, empleando
dosis individualizadas en función de la gravedad. Puede ser necesario iniciar el tratamiento con dosis superiores a 2 mg/ kg/ día de prednisona o dosis equivalentes de otro corticoesteroide. Se ha comunicado
la mejoría de un caso producido por fenitoína tras recibir tratamiento intravenoso con N-acetilcisteína 2 3 ,
un precursor del glutatión que actúa reaccionando
con los intermediarios tóxicos producto de la metabolización del principio activo. Sin embargo, este tratamiento tiene el riesgo de desencadenar crisis epilépticas severas 3 8 .
En general, el cuadro evoluciona durante varias semanas hacia la resolución tras la retirada del fármaco
causante y el inicio del tratamiento sin dejar secuelas.
No obstante, en los primeros días puede exacerbarse, sobre todo en lo que respecta a la afectación cutánea, precisando aumentar la dosis del tratamiento.
El grado de afectación hepática es un factor de gran
importancia, ya que los casos de mortalidad se deben
en gran medida a la disfunción severa de este órgano, que puede ocurrir con los principales fármacos
causantes del SH 5 0 ,5 5 . Se estima una mortalidad del
18% en los casos de hepatitis inducida por fenitoína 4 ,
que además es la droga que mayor incidencia de
complicaciones severas presenta. En relación con el
alopurinol, existe una mortalidad de hasta el 26% 4 6 .
Co nclus io ne s
El síndrome de hipersensibilidad retardada a fármacos constituye una entidad nosológica con características diferenciales propias, respecto a otras reaccion e s a m e dica m e n to s, que se de scribe co n un a
frecuencia creciente en la literatura médica, aunque
la mayoría de los trabajos son case reports o series
muy cortas. Debido a su actual denominación, poco
específica, puede inducir a confusión con otras reacciones de hipersensibilidad, motivo por el cual se han
propuesto otros términos que, sin embargo, no parecen haber tenido mejor aceptación. Es más, algunos
autores han incluido en este trastorno reacciones como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis
epidérmica tóxica.
Aunque en su patogenia se ha demostrado un mecanismo de hipersensibilidad mediada por células T, se
sigue discutiendo la imp licación de otros factores
(metabolitos y agentes víricos) dadas sus particulares
características clínicas. Su p resencia p uede p asar
inadvertida al manifestarse de forma similar a otras
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patologías más frecuentes y banales como las infecciones víricas, motivando un p osible diagnóstico
erróneo a priori. La importancia de obtener un diagnóstico preciso de la enfermedad radica en su potencial riesgo de presentar complicaciones serias durante su evolución y en las reacciones cruzadas que
pueden presentarse con otros fármacos estructuralmente relacionados. Sin embargo, no hay suficientes
trabajos en los que se validen las pruebas diagnósticas.
Por último, se precisan nuevas aportaciones que permitan un mejor conocimiento de la enfermedad, fundamentalmente orientados a identificar los factores
de riesgo y las posibles alternativas terapéuticas seguras al fármaco sensibilizante, ya que, exceptuando
los anticomiciales, es raro encontrar información
acerca de la reactividad cruzada.
BIBLIOGRAFÍA
1. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management. Drug Saf 1999;21:489-501.
2. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome.
Epilepsia 1998;39 Suppl 7:3-7.
3. Lewis IJ, Rosenbloom L. Glandular fever-like syndrome, pulmonary eosinop hilia and asthm a associated with carbam acep ine. P osgrad Med J
1982;58:100-1.
4. Brown M, Schubert T. Phenytoin hypersensitivity hepatitis and mononucleosis syndrome. J Clin Gastroenterol 1986;8:469-77.
5. Maquiera E, Yáñez S, Fernández L. Mononucleosis-like illness as a manifestation of carbamazepine-induced anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Allergol Immunopathol Madr 1996;24:87-8.
6. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and
drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with sosinophilia and systemic
symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg 1996;15:250-7.
7. Sontheimer RD; Houpt KR. DIDMOHS: a proposed consensus nomenclature for the drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome.
Arch Dermatol 1998;134:874-6.
8 . H aruda F. Phenytoin hyp ersensitivity: 3 8 cases. Neurology 1 9 7 9 ;
29:1480-5.
9. Bonnetblanc JM. Drug hypersensitivity syndrome. Dermatology 1993;
187:84-5.
10. Callot V, Roujeau JC, Bagot M, Wechsler J, Chosidow O, Soutegrand P,
et al. Drug induced pseudolymphoma and hypersensitivity syndrome: two
different clinical entities. Arch Dermatol 1996;132:1315-21.
11. Braddock SW, Harrington D, Vose J. Generalized nodular cutaneous
pseudolimphoma associated with phenytoin therapy. Use of T-cell receptor
gene rearrangement in diagnosis and clinical review of cutaneous reactions
to phenytoin. J Am Acad Dermatol 1992;27:337-40.
12. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: in
vitro assesment of risk. J Clin Invest 1988;82:1826-32.
13. Kahn HD, Faguet GB, Agee JF, Middleton HM. Drug-induced liver injury. In vitro demonstration of hypersensitivity to both phenytoin and phenobarbital. Arch Intern Med 1984;144:1677-9.
14. Alldredge BK, Knutsen AP, Ferriero D. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome: in vitro and clinical observations. Pediatr Neurol 1 9 9 4 ;
10:169-71.
1 5 . McCarthy LJ, Aguilar JC, Ransburg R. Fatal benign phenytoin lymphadenopathy. Arch Inter Med 1979;139:367-8.
16. Tomsick RS. The phenytoin syndrome. Cutis 1983;32:535-41.
17. Howard PA, Engen PL, Dunn MI. Phenytoin hypersensitivity syndrome: a case report. DICP 1991;25:929-32.
1 8 . Bertz RJ, Howrie DL. Diazepam by continuous intravenous infusion
for status ep ilep ticus in anticonvulsant hyp ersensitivity syndrome. Ann
Pharmacother 1993;27:298-301.
19. Handfield-Jones SE, Jenkins RE, Whittaker SJ, Besse CP, McGibbon
DH. The anticonvulsant hypersensitivity syndrome. B J Dermatol 1 9 9 3 ;
129:175-7.
20. García Samaniego J, Soriano V, Soto J, Muñoz F. Síndrome de hipersensibilidad a fenitoína. An Med Interna 1994;11:541-2.
21. Chopra S, Levell NJ, Cowley G, Gilkes JJ. Systemic corticosteroids in
th e p h en yto in h yp ersen sitivity syn dro m e. Br J Derm ato l 1 9 9 6 ;1 3 4 :
1109-12.
Rev Clin Esp 2002;202(6):339-46
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
22. Angle P, Thomas P, Chiu B, Freedman J. Bronchiolitis obliterans with
organizing pneumonia and cold agglutinin disease associated with phenytoin hypersensitivity syndrome. Chest 1997;112:1697-9.
23. Redondo P, de Felipe I, de la Peña A, Aramendia JM, Vanaclocha V.
Drug-induced hypersensitivity syndrome and toxic epidermal necrolysis.
Treatment with N-acetylcysteine. B J Dermatol 1997;136:645-6.
24. Galindo-Bonilla PA, Romero Aguilera G, Feo Brito F, Gómez Torrijos E,
García Rodríguez R, Cortina de la Calle P, et al. Phenytoin hypersensitivity
syndrome with positive patch test. A possible cross-reactivity with amitriptiline. J Invest Allergol Clin Immunol 1998;8:186-90.
25. Quiñones MD, Valero C, Salcedo M, Sánchez I, Jerez J, Matorras P.
P h e n yto in h yp e rse n sitivity syn dro m e with fa ta l e vo lutio n . Alle r gy
1999;54:83-4.
26. Hamer HM, Morris HH. Successful treatment with gabapentin in the
presence of hypersensitivity syndrome to phenytoin and carbamazepine: a
report of three cases. Seizure 1999;8:190-2.
27. Marik P. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome occurring as sepsis
with multiorgan dysfunction. Pharmacotherapy 1999;19:346-8.
28. Enrique E, Simo M, García-Ruiz C, Gaig P, San Miguel MM, GarcíaOrtega P. Síndrome de hipersensibilidad por anticonvulsivantes. Rev Clin
Esp 1999;199:257-8.
29. Scerri L, Shall L, Zaki I. Carbamazepine-induced anticonvulsant hypersensitivity syndrome: pathogenic and diagnostic considerations. Clin Exp
Dermatol 1993;18:540-2.
3 0 . De Vriese ASP, Philippe J , van Renterghem DM, De Cuyper CA,
Hindryckx PHF, Matthys EGJ, et al. Carbamazepine hipersensitivity syndrome:
report of 4 cases and review of the literature. Medicine 1995;74:144-51.
31. Eland IA, Dofferhoff AS, Vink R, Zondervan PE, Stricker BH. Colitis
may be part of the antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia
1999;40:1780-3.
32. Iemoli E, Vivirito MC, Coen M, Faggion I, Quirino T. Anticonvulsant
hypersensitivity syndrome due to carbamazepine. Allergy 1999;54:1329-30.
33. Kleier RS, Breneman DL, Boiko S. Generalized pustulation as a manifestation of the anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol
1991;127:1361-4.
34. Sawaishi Y, Komatsu K, Takeda O, Tazawa Y, Takahastic J, Hayasaka K,
et al. A case of tubulointerstitial nephritis with exfoliative dermatitis and hepatitis due to phenobarbital hypersensitivity. Eur J Pediatr 1992;151:69-72.
35. Gorraiz A, Sánchez J, Lozano A, Vives R, Tiberio G. Síndrome de hipersensibilidad secundario a fenobarbital. An Med Interna 1995;12:617.
3 6 . Descamps V, Bouscarat F, Laglenne S, Aslangul E, Veber B, Descamps D, et al. Human herpesvirus 6 infection associated with anticonvulsant hypersensitivity syndrome and reactive haemophagocytic syndrome.
Br J Dermatol 1997;137:605-8.
37. Jones D, Chiap V, Resor S, Appel G, Grossman ME. Phenytoin-like
hypersensitivity associated with lamotrigine. J Am Acad Dermatol 1 9 9 7 ;
36:1016-8.
38. Simonart T, Tugendhaft P, Vereecken P, de Dobbeleer G, Heenen M.
Hazards of therapy with high doses of N-acetylcysteine for anticonvulsantinduced hypersensitivity syndrome. B J Dermatol 1998;138:553.
39. Schlienger RG, Knowles SR, Shear NH. Lamotrigine-associated anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Neurology 1998;51:1172-5.
40. Chapman MS, Zug KA, Lewis LD. Lamotrigine and phenobarbitoneassociated hypersensitivity syndrome: resolution without corticosteroids. Br
J Dermatol 1998;138:710-1.
41. Brown TS, Appel JE, Kasteler JS, Callen JP. Hypersensitivity reaction
in a child due to lamotrigine. Pediatr Dermatol 1999;16:46-9.
42. Mylonakis E, Vittorio CC, Hollik DA, Rounds S. Lamotrigine overdose
presenting as anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Ann Pharmacother
1999;33:557-9.
43. Schaub N, Bircher AJ. Severe hypersensitivity syndrome to lamotrigine confirmed by lymphocyte stimulation in vitro. Allergy 2000;55:191-3.
44. Conilleau V, Dompmartin A, Verneuil L, Michel M, Leroy D. Hypersensitivity syndrome due to 2 anticonvulsant drugs. Contact Der matitis
1999;41:141-4.
45. Mills RM. Severe hypersensitivity reactions associated with allopurinol.
JAMA 1971;216:799-802.
4 6 . Lupton GP, Odom RB. The allopurinol hypersensitivity syndrome. J
Am Acad Dermatol 1979;1:365-74.
47. Singer JZ, Wallace SL. The allopurinol hypersensitivity syndrome: unnecessary morbidity and mortality. Arthritis Rheum 1986;29:82-7.
48. San Andrés Rebollo FJ, González Rubio M, Postigo C, Garfia C, Cabeza Álvarez CI, Viana Alonso A. Síndrome de hipersensibilidad por alopurinol: a propósito de dos casos y revisión de la literatura. Rev Clín Esp
1992;191:46-9.
49. Braden GL, Warzynski MJ, Golightly M, Ballow M. Cell-mediated immunity in allopurinol-induced hypersensitivity. Clin Immunol Immunopathol
1994;70:145-51.
50. González U, Reyes E, Kershenovich J, Orozco Topete RL. Síndrome
de hipersensibilidad por alopurinol. Un caso de necrosis hepática masiva.
Rev Invest Clin 1995; 47: 409-13.
51. Suzuki Y, Inagi R, Aono T, Yamanishi K, Shiohara T. Human herpesvirus 6 infection as a risk factor for the development of severe drug-induced
hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 1998;134:1108-12.
52. Hamanaka H, Mizutani H, Nouchi N, Shimizu Y, Shimizu M. Allopurinol hypersensitivity syndrome: hypersensitivity to oxypurinol but not allopurinol. Clin Exp Dermatol 1998;23:32-4.
53. Arellano F, Sacristan JA. Allopurinol hypersensitivity syndrome: a review. Ann Pharmacother 1993;27:337-43.
54. Tomecki KJ, Catalano CJ. Dapsone hypersensitivity: the sulfone syndrome revisited. Arch Dermatol 1981;117:38-9.
55. Johnson DA, Cattan EL, Kecritsky IN, Zimmerman HJ. Liver involvement in the sulphone syndrome. Arch Int Med 1986;146:875-7.
5 6 . Prussick R, Shear NH. Dap sone hyp ersensitivity syndrome. J Am
Acad Dermatol 1996;35:346-9.
57. McKenna KE, Robinson J. The dapsone hypersensitivity syndrome occurring in a patient with dermatitis herpetiformis. Br J Dermatol 1 9 9 7 ;
137:657-8.
58. Christiansen J, Tegner E, Irestedt M. Dapsone hypersensitivity syndrome in a patient with cutaneous lupus erythematosus. Acta Derm Venereol
1999;79:482.
59. Rieder M, Uetrecht J, Shear NH, Cannon M, Miller M, Spielberg S.
Diagnosis of sulfonamide hypersensitivity reactions by in-vitro «rechallenge»
with hydroxilamine metabolites. Ann Intern Med 1989;110:286-9.
60. Shear NH, Spielberg SP, Grant DM, Tang BK, Kalow W. Differences
in metabolism of sulfonamides predisposing to idiosincratic toxicity. Ann Intern Med 1986;105:179-84.
61. Cribb AE, Pohl LR, Spielberg SP, Leeder JS. Patients with delayedonset sulfonamide hypersensitivity reactions have antibodies recognizing
endop lasmic reticulum luminal p roteins. J Pharmacol Exp Ther 1 9 9 7 ;
282:1064-71.
62. Hicks ME, Smith CL, Stein GE. Trimethoprim/ sulfamethoxazole-induced hypersensitivity syndrome. Ann Pharmacother 1997;31:1259.
63. Bedard K, Smith S, Cribb A. Sequential assessment of an antidrug antibody response in a patient with a systemic delayed-onset sulphonamide
hypersensitivity syndrome reaction. Br J Dermatol 2000;142:253-8.
64. Sotolongo RP, Neefe LI, Rudzki C, Ishak KG. Hypersensitivity reaction
to sulfasalazine with severe hep atotoxicity. Gastroenterology 1 9 7 8 ;7 5 :
95-9.
65. Tohyama M, Yahata Y, Yasukawa M, Inagi R, Urano Y, Yamanishi K,
et al. Severe hyp ersensitivity syndrome due to sulfasalazine associated
with reactivation of human herp esvirus 6 . Arch Dermatol 1 9 9 8 ;1 3 4 :
1 1 1 3 -7 .
66. Davies MG, Kersey PJW. Acute hepatitis and exfoliative dermatitis associated with minocycline. BMJ 1989;298:1523-4.
67. Parneix-Spake A, Bastuji-Garin S, Lobut JB, Erner J, Guyet-Rousset P,
Revuz J, et al. Minocycline as possible cause of severe and protracted hypersensitivity drug reaction. Arch Dermatol 1995;131:490-1.
68. Knowles SR, Shapiro L, Shear NH. Serious adverse reactions induced
by minocicline. Report of 1 3 patients and review of the literature. Arch
Dermatol 1996;132:934-9.
69. Shapiro LE, Knowles SR, Shear NH. Comparative safety of tetracycline, minocycline, and doxycicline. Arch Dermatol 1997;133:1224-30.
70. Maberly DJ, Greenhalgh RM. Jaundice and exfoliative dermatitis due
to phenylbutazone. Br J Dermatol 1970;82:618-9.
71. Spielberg SP, Shear NH, Cannon M, Hutson NJ, Gunderson K. In vitro assesment of a hypersensitivity syndrome associated with sorbinil. Ann
Intern Med 1991;114:720-4.
72. Bengtsson BO, Lundmark J, Walinder J. No crossover reactions to citalopram or paroxetine among patients hypersensitive to zimeldine. Br J
Psiquiatry 1991;158:853-5.
73. Wolf R, Tamir A, Werbin N, Brenner S. Methyldopa hypersensitivity
syndrome. Ann Allergy 1993;71:166-8.
74. Comptom MR, Crosby DL. Rhabdomyolisis associated with azathioprine hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 1996;132:1254-5.
75. Tancrede-Bohin E, Grange F, Bourneiras I, Roujeau JC, Guillaume JC.
H yp ersensitivity syndrome associated with zalcitabine therap y. Lancet
1996;347:971.
76. Higa K, Hirata K, Dan K. Mexiletine-induced severe skin eruption, feve r, e o sin o p h ilia , a typ ica l lym p h o cito sis a n d live r disfun ctio n . P a in
1997;73:97-9.
77. Thevenot T, Mathurin P, Martínez F, Moussalli J, Poynard T, Opolon P,
et al. Acute hepatitis during hypersensitivity syndrome due to midecamycin.
Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:1249-50.
78. Gupta AK, Porges AJ. Hypersensitivity syndrome reaction to oral terbinafine. Australas J Dermatol 1998;39:171-2.
Rev Clin Esp 2002;202(6):339-46
345
Documento descargado de http://www.revclinesp.es el 21/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
PÉREZ PIMIENTO AJ, ET AL. SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA A FÁRMACOS
79. Knowles S, Gupta AK, Shear NH. The spectrum of cutaneous reactions associated with diltiazem: three cases and review of the literature. J
Am Acad Dermatol 1998;38:201-6.
80. Rubira N, Baltasar MA, Martí E. Hypersensitivity syndrome from isoniazid. Allergy 1999;54:1011-2.
81. Mauri-Hellweg D, Bettens F, Mauri D, Brander C, Hunziker T, Pichler
WJ, et al. Activation of drug-specific CD4+ and CD8+ cells in individuals
allergic to sulfonamides, phenytoin and carbamazepine. J Immunol 1995;
155:462-72.
82. Leyva L, Torres MJ, Posadas S, Blanca M, Besso G, O´Valle F, et al.
Anticonvulsant-induced toxic epidermal necrolysis: monitoring the immunologic response. J Allergy Clin Immunol 2000;105:157-65.
346
83. González FJ, Carvajal MJ, del Pozo V, Lahoz C, Santamaría L, Blanca M, et
al. Erythema multiforme to phenobarbital: involvement of eosinophils and T cells
expressing the skin homing receptor. J Allergy Clin Immunol 1997;100:135-7
8 4 . Choquet-Kastylevsky G, Intrator L, Chenal C, Bocquet H, Revuz J,
Roujeau JC. Increased levels of interleukin 5 are associated with the generation of eosinophilia in drug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 1998;139:1026-32.
85. Leeder JS, Riley RJ, Cook VA, Spielberg SP. Human anti-cytochrome
P450 antibodies in aromatic anticonvulsant-induced hypersensitivity syndrome. J Pharmacol Exp Ther 1992;263:360-7.
86. Shapiro LE, Shear NH. Mechanisms of drug reactions: the metabolic
track. Semin Cutan Med Surg 1996;15:217-27.
Rev Clin Esp 2002;202(6):339-46