Reacciones HETERO-DIELS-ALDER

LAS REACCIONES HETERO−DIELS−ALDER :
• La reacción de Diels−Alder es probablemente la cicloadición más importante desde un punto de vista
sintético y ha sido objeto de un amplio estudio teórico y mecanístico a lo largo de la historia.
Formalmente representa la adición concertada de un dieno−1,3 a un sistema insaturado para dar un
ciclohexeno. La reacción es estereoespecífica correspondiéndose con una adición suprafacial respecto
al dieno y al dienófilo.
La sustitución de un átomo de carbono por un heteroátomo en el dieno o en el dienófilo generando
heterodienos y heterodienófilos hace que el producto obtenido sea un heterociclo. Esta reacción ha sido
mucho menos estudiada desde el punto de vista teórico(4−18) que la reacción análoga carbonada, aunque
conocemos datos significativos para un determinado número de sistemas como los azabutadienos, el SO2 , . ¡
acerca del mecanismo de reacción y los efectos producidos por el catalizador, el disolvente, y los
sustituyentes, desde un punto de vista teórico.
• Efecto de los sustituyentes: En este apartado veremos el efecto producido por los sustituyentes en la
sincronía de la reacción(5−6) y en la energía de activación (kcal mol−1) al nivel de cálculo
RHF/6−31G*//3−21G para sistemas con demanda electrónica normal que son controlados por la
pareja HOMODIENO−LUMODIENÓFILO.
DIENO
DIENÓFILO
Ea ðr*
2−AZABUTADIENO ACRILONITRILO
39.5 0.112
2−AZABUTADIENO ETILENO
41.3 0.071
2−AZABUTADIENO DICIANOACETILENO 39.9 0.071
2−AZABUTADIENO ACETILENO
43.4 0.047
1,3−BUTADIENO
SO2
32.9 0.047
ISOPRENO
SO2
29.2 0.078
*ðr diferencia entre las longitudes de enlace de los dos enlaces generados en la reacción.
La introducción de sustituyentes tiene dos efectos importantes:
• Se aumenta moderadamente la asincronía del estado de transición
• Los sustituyentes electrón donores en el dieno y electrón atractores en el dienófilo rebajan la energía de
activación aproximadamente en 2−3 kcal/mol. Esto puede comprenderse, en términos de teoría de orbitales
moleculares frontera como un aumento de la energía del HOMODIENO o una disminución de la energía en
el LUMODIENÓFILO , provocando que la pareja de orbitales moleculares frontera dominante esté más
próxima energéticamente y haciendo el proceso más favorable, el efecto es el mismo que el observado en
las reacciones análogas carbonadas(1,2).
• Efecto del catalizador: Este efecto ha sido estudiado con BH3 tanto en fase gas como en disolución.
A continuación se presentan los resultados en fase gaseosa de los cuales se poseen mayor número de
datos(6−9). Las tres primeras reacciones transcurren con demanda electrónica normal, coordinándose
el catalizador al heteroátomo del dienófilo haciéndolo más pobre electrónicamente, las otras dos
transcurren con demanda electrónica inversa coordinándose el catalizador al nitrógeno en ambos
casos y haciendo más pobre al dieno.
SIN CATALIZADOR CON CATALIZADOR
DIENO
DIENÓFILO
ðr
Ea
ðr
Ea
1
1,3−BUTADIENO
FORMALDEHIDO
ISOPRENO
SO2
T.NETA
DE
T.NETA
DE
CARGA
CARGA
0.135
32.5 −−−−−− 0.515 19.6 −−−−−−−
(1)
0.128
0.283 4.2
(1) 18
0.33
0.115
0.404 13.6
0.165 29.2
(2)
0.109
(5)
37.7 0.159
0.531 25.5 0.377
2−AZABUTADIENO FORMALDEHIDO
0.027
16.7 0.152
(3)
NITROSOETILENO ETILENO
17.2 0.126
0.041
(4)
0.024
22.76 0.179
(2)
0.071 41.3
0.03
(1) (2)
2−AZABUTADIENO ETILENO
0.285 7.8
0.366
0.493 8.1
0.266
0.049 15.22 0.229
0.237
34.2
0.11
(2)
• RHF/3−21G ; (2) RHF/6−31G*//3−21G* ; (3) MP2/6−31G*//6−31G* ; (4) Becke 3LYP/6−31G* ; (5)
RHF/6−31G*//6−31G*
De la tabla anterior se pueden obtener las siguientes conclusiones:
1 ) La sincronía del estado de transición no varía mucho al aumentar el nivel teórico de calculo, sin embargo
en las energías de activación se observan variaciones importantes de unos métodos a otros por lo que un
esfuerzo computacional es necesario en este aspecto.
2 ) La presencia de catalizador aumenta la asincronía de la reacción de forma considerable.
3 ) El empleo del catalizador incrementa la transferencía neta de carga en el estado de transición entre la
pareja HOMO−LUMO dominante produciendo una rebaja del GAP entre ambos y una disminución notable de
la energía de activación de la reacción .El fuerte efecto producido por el catalizador está de acuerdo con los
datos experimentales conocidos para sistemas similares.
• Efecto producido por el disolvente: El efecto no está muy estudiado teóricamente, aunque se conocen
cálculos que emplean modelos de cavidades considerando al disolvente como un continuo
caracterizado por su constante dieléctrica y que fijan a la supermolécula reactiva en el interior de una
cavidad que varía según el modelo teórico empleado. Como las reacciones hetero−Diels−Alder
catalizadas transcurren con una transferencia neta de carga importante entre el dieno y el dienófilo es
de esperar que disolventes que favorezcan esta separación de cargas puedan ser adecuados Esto se
confirma con los resultados teóricos obtenidos que indican que el estado de transición se vuelve más
asincrónico y con mayor separación de carga, de forma que en ocasiones el mecanismo de la reacción
puede variar estabilizándose intermedios zwiteriónicos o diradicalarios. (9,10)
2
• La regioselectividad:. La mayor parte de los estudios encontrados son al nivel RHF que no considera
la energía de correlación electrónica, que lógicamente tiene que ser importante en las reacciones
pericíclicas. Por tanto tenemos que ser cautelosos con los resultados obtenidos hasta que cálculos
multiconfiguracionales o MP de alto nivel nos proporcionen resultados más fiables.
REGIOISÓMERO CUANTÍA
DIENO
FAVORECIDO
ISOPRENO
NIVEL
DIENÓFILO
SO2
META
2−AZABUTADIENO ACRILONITRILO PARA
2−AZABUTADIENO CIANOACETILENO PARA
ALCOHOL
2−AZABUTADIENO
META
VINÍLICO
2−AZABUTADIENO ALDEHIDOS
ENERGÉTICA TEÓRICO
6−7
RHF
2−3
1.9−2.6
1.1−1.4
MP2
RHF
RHF
0.3−1
RHF
3.7
MP2/6−31G*//6−31G*
PRODUCTO 1,3
3
Becke 3LYP/6−31G*
De los resultados anteriores en fase gaseosa y sin catalizar cabe destacar el primero de ellos, ya que en este
caso el factor que domina la regioquímica de la reacción es un puente de hidrógeno en el estado de transición.
• La estereoselectividad: Al igual que las análogas carbonadas , las reacciones hetero−Diels−Alder
transcurren con estereoquímica endo. La presencia del heteroátomo con pares de electrones no
enlazantes tiene una influencia muy importante, como veremos a continuación, en los factores que
controlan la estereoselectividad de la reacción:
• El `exo−lone−pair−effect': Los pares de electrones no enlazantes del heteroátomo en el dienófilo
interaccionan con el sistema ð del dieno de forma repulsiva. Para minimizar esta repulsión los pares de
electrones, se colocan preferentemente en posición exo. Este efecto es muy importante energéticamente y se
puede cifrar en 6 kcal/mol por cada interacción ,no dependiendo del nivel de cálculo empleado. Se
encuentra ampliamente descrito en los trabajos de Houk et al (9,11) y sorprendentemente cálculos
semiempíricos PM3 no son capaces de dar cuenta de él (12).
• Los puentes de hidrógeno: Esta interacción puede determinar la estereoselectividad de un proceso, dado que
suele ser importante energéticamente. Como ejemplo, tenemos la reacción descrita anteriormente(6) entre el
isopreno y el SO2.
• Factores estéricos e interacciones orbitales secundarias: Es conocido que el estado de transición endo tiene
menor demanda estérica y que las interacciones secundarias juegan un papel importante en muchos
procesos, el heteroátomo no influye apenas en estos dos factores.
• La posible existencia de complejos de Van der Waals: Estos complejos han sido localizados en fase gaseosa
y tienen un papel muy importante en la aproximación de los reactivos entre sí, tienen una distancia típica de
3A
El papel del catalizador en la regioselectividad y en la estereoselectividad es el mismo que en las reacciones
DA normales ya que incrementa normalmente la reactividad y la selectividad del proceso.
• Resultados obtenidos por metodos semiempíricos: Tietze et al(13−15) han aplicado métodos
semiempíricos a reacciones hetero−Diels−Alder con resultados muy distintos a los obtenidos por
métodos ab−initio y DFT que han sido expuestos con anterioridad. Ellos proponen mecanismos de
reacción por pasos para los 1−aza−1,3−butadienos, acroleína y concertados, pero muy asincrónicos,
para los 1−oxa−1,3−butadienos empleando métodos AM1 y PM3 fundamentalmente.
3
Esta falta de acuerdo entre los resultados obtenidos por unos métodos y otros no es nueva, resultados análogos
se encontraron también para las reacciones 1,3−dipolares, la reacción de Cope y la reacción Diels−Alder
carbonada (4), produciendo controversias y discusiones acaloradas entre los grupos de Dewar, Houk y
Woodward acerca de los pros y los contras de unos y otros métodos.
Hoy en día, se está prácticamente de acuerdo en que los resultados obtenidos por métodos ab−initio
multiconfiguracionales, que predicen reacciones concertadas, son los más adecuados para las reacciones
pericíclicas.
• Conclusiones:
• Las reacciones Hetero−Diels−Alder transcurren normalmente a través de estados de transición concertados
y levemente asincrónicos, con energías de activación típicas de 30 Kcal/mol y distancias de enlaces
formados de aproximadamente 2 A, de acuerdo a los cálculos ab−initio hechos que varían desde
RHF/STO−3G//STO−3G hasta CASPT2/6−31G*//CASSCF/6−31G*.
• La regioselectividad y la estereoselectividad del proceso no varían por la introducción de un heteroátomo
en el dieno o en el dienófilo, siendo muy importantes el `exo−lone−pair−effect' y la posibilidad de
formación de puentes de hidrógeno intermoleculares. La existencia de complejos de Van Der Waals está
todavía en estudio y se cree que en disolución tendrán poca influencia, no así en fase gaseosa, donde
controlarían la aproximación de los reactivos entre sí.
• El efecto del catalizador es aproximar los orbitales frontera dominantes, facilitando la transferencia de
carga entre el dieno y el dienófilo, rebajando la energía de activación y aumentando la asincronicidad del
estado de transición.
• El disolvente en las reacciones catalizadas vuelve al estado de transición muy asincrónico y no puede
descartarse que el mecanismo de reacción varíe hasta poder transcurrir por pasos, un ejemplo claro son las
N−ariliminas(16).En sistemas en los que el dieno no pueda, por factores estericos, adoptar la conformación
s−cis requerida para un estado de transición concertado, el mecanismo de reacción puede variar de igual
modo.
Por tanto, podemos concluir que la sustitución de un átomo de carbono por un heteroátomo no produce
cambios significativos en las reacciones Diels−Alder, tanto en el mecanismo como en el resto de factores
estudiados.
BIBLIOGRAFÍA:
• J.Sauer, H Wuest, A.Mielert Chem. Ber.1994 97 3183
• C.Rucker, D.Lang, J.Sauer, H.Friege, R.Sustmann Chem.Ber. 1980 113,1663.
• K.N.Houk, Strozier , J.Am.Chem.Soc. 1973 95, 4094,.
• K.N.Houk, J.González, Yi Li, Acc. Chem. Res.1995, 28 81−90
• K.N.Houk, J.Gonzalez. J.Org.Chem ,1992, 57, 3031−3037.
• D.Suárez, T.L.Sordo, J.A.Sordo, J.González ,.J.Org.Chem, 1994 59, 8058−8064,
• B.S.Jursic, Z.Zdravkovski J.Org.Chem .1995 ,60 3163−3168.
• A.Venturini, J.Joglar, S.Fustero, J.González. J.Org.Chem .1997 ,62,3919−3926.
• M.A.Mccarrick, Y.Wu, K.N.Houk J.Org.Chem. 1993 58, 3330−3343.
• D.Suárez, T.L.Sordo, J.A.Sordo, J.González, J.Chem.Soc.Chem.Commun.1994 1683−1684.
• M.A.Mccarrick, Y.Wu, K.N.Houk. J.Am.Chem.Soc 1992 114,1499−1500.
• J.M.Coxon, D.Q.Mcdonald, Tetrahedron Lett. 1992 33, 25,3673−3676.
• Tietze,Fennen,Geibler,Schulz,Anders. Liebigs Ann.1995 1681−1687.
• Tietze,Fennen,Anders Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1989 28 1371−1373.
• Tietze,Geissler,Fennen,Brumby,Brand,Schulz . J.Org.Chem 1994 59 182−191.
• F.Linkert,S.Laschat,S.Kotila,T.Fox Tetrahedron 1996 52,3,955−970.
• J.González, K.N.Houk, E.C.Taylor . J.Org.Chem 1992 57, 3753−3755.
4
• S.M.Bachrach, M.Liu J.Org.Chem.1992 57,6736−6744.
Gijón a 4 de febrero de 1998.
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