Monografía de producto

Lo nuevo en los estados
carenciales de hierro
NO ES EVOLUCIÓN,
ES REVOLUCIÓN.
FISIOGEN FERRO
F
O
R
T
E
H I E R R O
L I P O S O M A D O
MONOGRAFÍA DE PRODUCTO
Zambon, SAU
C/ Maresme, 5
Pol. Industrial Can Bernades Subirà
08130 – Sta. Perpetua de Mogoda (Barcelona)
Segunda edición Noviembre 2013
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, copiada o transmitida de cualquier forma, ni por
cualquier medio electrónico, mecánico, fotocopias o de otro tipo, sin el permiso por escrito de los propietarios del Copyright.
FISIOGEN FERRO
FORTE
H I E R R O
L I P O S O M A D O
ÍNDICE
1
2
INTRODUCCIÓN................................................................................................................................. 4
ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO.................................................................... 6
Dra. Ruth Blanco-Rojo, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero
1. Introducción.............................................................................................................................................. 7
2. Funciones y distribución del hierro en el organismo................................................................................... 7
3. Absorción del hierro................................................................................................................................... 8
3.1. Absorción de hierro no hemo o inorgánico.................................................................................... 8
3.2. Absorción de hierro hemo............................................................................................................. 8
3.3. Almacenamiento y transferencia de hierro a la circulación.............................................................. 9
4. Biodisponibilidad del hierro: concepto y factores que influyen.................................................................... 9
4.1. Factores dietéticos........................................................................................................................ 9
4.1.1. Hierro..................................................................................................................................... 9
4.1.2. Otros componentes de los alimentos: potenciadores e inhibidores...................................... 10
4.2 Factores individuales.................................................................................................................... 10
3
MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO............. 12
Dra. Gloria Márquez-Ruiz, Dra. Ana Mª Pérez-Granados, Dra. Mª Pilar Vaquero
1. Prevención del déficit de hierro................................................................................................................ 13
2. ¿Qué es la microencapsulación?............................................................................................................. 14
3. Concepto de liposoma............................................................................................................................ 14
4. Microencapsulación de compuestos de hierro........................................................................................ 16
5. Valoración de la efectividad in vivo de compuestos de hierro................................................................... 18
5.1. Estudios con pirofosfato férrico microencapsulado...................................................................... 18
4
FISIOGEN FERRO®, FISIOGEN FERRO FORTE®............................................................... 20
Dra. Daniela Rossaro
1. Fisiogen Ferro®, Fisiogen Ferro Forte®: Presentaciones e indicaciones..................................................... 21
2. Absorción del hierro liposomado.............................................................................................................. 21
3. Biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado................................................................................. 22
3.1. Diseño del estudio....................................................................................................................... 22
3.2. Resultados.................................................................................................................................. 23
4. La experiencia clínica italiana................................................................................................................... 24
5. Estudios clínicos con Fisiogen Ferro® / Fisiogen Ferro Forte®................................................................... 24
5.1. Ginecología................................................................................................................................. 24
5.2. Nefrología ................................................................................................................................... 26
5.3. Onco-Hematología ..................................................................................................................... 30
5.4. Neonatología ............................................................................................................................. 36
6. Conclusiones .......................................................................................................................................... 38
5
FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA............................................... 40
1. Características diferenciales..................................................................................................................... 41
2. Presentaciones........................................................................................................................................ 41
3. Indicaciones............................................................................................................................................ 42
4. Posología Recomendada......................................................................................................................... 42
5. Precauciones de uso y advertencias........................................................................................................ 42
6. Prospecto................................................................................................................................................ 43
BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................................................... 44
1
INTRODUCCIÓN
4
01
La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente
a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en
vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca
de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferropénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo
que afecta a su salud y su calidad de vida.
Entre los adultos, es sobre todo el sexo femenino el que se ve afectado por esta situación de carencia. En particular, presentan un mayor riesgo las mujeres en edad fértil, por la prolongada y abundante
pérdida de sangre durante la menstruación, y las mujeres embarazadas, como consecuencia de un incremento de las necesidades
de hierro relacionadas con el crecimiento fetal. La presencia de un
estado carencial por déficit de hierro durante la gestación, independientemente de la causa en concreto que la favorezca, puede
incrementar la morbilidad materno-infantil, aumentando el riesgo
de muerte perinatal, parto prematuro o bajo peso al nacer.
En el hombre la prevalencia de anemia por déficit de hierro es mucho menor que en la mujer. Se reconocen dos picos de incidencia:
durante la adolescencia y después de los 30 años de edad.
Las causas que determinan un déficit de hierro son distintas entre
los diversos grupos de población y pueden estar relacionadas con:
una ingesta inadecuada, una absorción deficiente, un aumento de
las necesidades o una pérdida prolongada. La carencia de este
elemento se relaciona con una reducción en la capacidad física y
cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y también con
una menor resistencia a las infecciones. Se trata de un trastorno
multifactorial en cuya aparición intervienen la alimentación, la situación fisiológica y la carga genética del individuo.
Por otro lado, existen algunas patologías en las que la presencia
de un déficit de hierro resulta especialmente frecuente. Es el caso
de algunas patologías gastrointestinales, en las que a menudo se
observan anemias relacionadas con pérdidas sanguíneas (hemorragias digestivas), síndromes de malabsorción (celiaquía) o un estado inflamatorio generalizado que dificulta la absorción y movilización del hierro (Enfermedad Inflamatoria Intestinal o cáncer). Otro
grupo de pacientes en los que la anemia por déficit de hierro se
presenta habitualmente son los enfermos con Insuficiencia Renal
Crónica. En estos pacientes la producción insuficiente de eritropoyetina, conjuntamente con las pérdidas hemáticas frecuentes
(especialmente en aquellos sometidos a hemodiálisis) y el acumulo
de sustancias tóxicas que inhiben la absorción de hierro, provocan
que la presencia del déficit de hierro sea realmente frecuente.
En todas estas situaciones el tratamiento del estado carencial por
déficit de hierro de elección es la administración de fármacos o de
complementos alimenticios a base de hierro por vía oral. Sin embar-
INTRODUCCIÓN
La deficiencia de hierro es la carencia
nutricional más prevalente a nivel mundial, tanto en países desarrollados como
en países en vías de desarrollo, y es la
principal causa de anemia
Presentan un mayor riesgo las mujeres
en edad fértil y las mujeres embarazadas
go, uno de los problemas principales que este grupo terapéutico
presenta en la práctica clínica son los efectos secundarios asociados habitualmente a la administración de hierro, que pueden conducir a una difícil gestión y resolución de la carencia. Debido a los
complejos procesos metabólicos reguladores de la absorción del
hierro, que a menudo implican la necesidad de administrar dosis
elevadas para reponer las reservas, los pacientes padecen efectos
secundarios tales como pirosis digestiva, dolor abdominal, coloración de las heces y las mucosidades, reacciones oxidativas (efecto
prooxidante del hierro en la mucosa gástrica en el momento del contacto) o acumulación en el tejido al ingerir dosis elevadas por vía oral.
Si no se tolera el tratamiento por vía oral o éste no se absorbe adecuadamente, puede ser necesaria la administración de hierro por
vía intravenosa que, además de incrementar notablemente el coste
de la ferroterapia, se asocia con algunos efectos secundarios más
severos como por ejemplo la aparición de fiebre, vómitos o incluso
shock anafiláctico.
Las molestias provocadas por la ingesta de preparados de hierro
a menudo hacen que sea muy difícil la adhesión de los pacientes
a un tratamiento regular a largo plazo. Aunque muchos médicos
hayan experimentado con varios regímenes de tratamiento para
superar este problema, aún representa una barrera para el tratamiento de la carencia de hierro a largo plazo. Además, la incapacidad fisiológica por parte del organismo para absorber todo el
hierro ingerido, ya que solo es absorbida una mínima parte (10%
- 20%) incluso en pacientes con deficiencias de hierro severas, tiene consecuencias fisiológicas a menudo indeseables que agravan
aún más el cuadro anémico de partida.
En este contexto, en el que el fracaso del tratamiento por abandono de la terapia es frecuente, existe la necesidad de nuevas
formulaciones que mejoren la absorción y la tolerabilidad
para asegurar una buena adherencia terapéutica a los tratamientos con hierro oral que permitan una adecuada resolución de los estados carenciales por déficit de hierro.
5
2
ABSORCIÓN Y METABOLISMO
DEL HIERRO
Dra. Ruth Blanco-Rojo
Dra. Ana Mª Pérez-Granados
Dra. Mª Pilar Vaquero
Instituto de ciencia y Tecnología de los Alimentos y Nutrición (ICTAN),
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid
6
02
ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO
1. Introducción
El hierro es un elemento traza esencial para el ser humano, ya
que participa en numerosos procesos biológicos indispensables
para la vida. Sin embargo, es también un potente tóxico para las
células; por lo que requiere de un sofisticado complejo de regulación que sirva para cubrir las demandas de las células, y al mismo
tiempo evitar su excesiva acumulación.
y la dopamina coincide aproximadamente con la de este metal, y
se ha sugerido que podría existir alguna participación del hierro en
las funciones dopaminérgicas y gabaminérgicas Además, el hierro
es imprescindible para la mielinización. El oligodendrito, responsable de la producción de mielina, es el tipo de célula que predominantemente contiene hierro en el cerebro.1
La importancia biológica del hierro se debe a su capacidad para
aceptar y donar electrones fácilmente, intercambiándose entre su
forma férrica (Fe3+) y ferrosa (Fe2+), lo que le permite participar en
reacciones de oxidación-reducción. Estas reacciones redox son
esenciales para asegurar las funciones biológicas del hierro, pero
también son las que le proporcionan características tóxicas cuando se encuentra en exceso, ya que el hierro libre puede generar
especies reactivas de oxígeno (ROS), que dañarían componentes
biológicos esenciales como los lípidos, las proteínas y el ADN.
La figura 1 muestra la distribución del hierro en el organismo de
un adulto sano. El hierro ingerido es absorbido en el duodeno y
liberado a la circulación donde es transportado por la transferrina, que puede ligar hasta 2 átomos de hierro. Una parte del
hierro es destinado a la médula ósea para la generación de eritrocitos y producción de hemoglobina. De hecho, la mayor parte
de hierro del organismo está formando parte de los glóbulos rojos circulantes. Cuando los eritrocitos llegan a la senescencia o
están dañados son fagocitados por los macrófagos del retículo
endotelial, donde el hierro que formaba parte de la hemoglobina
queda almacenado o se vuelve a poner en circulación, según
las necesidades del organismo, lo que se denomina reciclado de
hierro. El resto del hierro va a otros tejidos o es almacenado en
forma de ferritina, principalmente en el hígado. Las pérdidas de
hierro se deben fundamentalmente a la descamación intestinal y
a pérdidas de sangre que pueden ser fisiológicas (en el caso de
las mujeres, las pérdidas menstruales) o patológicas.3
2. Funciones y distribución
del hierro en el organismo
La función metabólica esencial del hierro es la del transporte de
oxígeno, ya que la mayor parte del hierro funcional, el 65%, se
encuentra formando parte del grupo hemo de la hemoglobina. La
segunda proteína con mayor contenido de hierro hemo (4%) es la
mioglobina, encargada del transporte y almacenamiento de O2 en
el músculo. Otras proteínas que contienen hierro hemínico son los
citocromos mitocondriales, los cuales participan activamente en el
transporte de electrones en la mitocondria; y las enzimas catalasa
y peroxidasa, que protegen a la célula evitando el estrés oxidativo.
El hierro no hemo o inorgánico, como metal divalente o trivalente,
forma parte de la NADH-citocromo C reductasa, la succinil deshidrogenasa, y la xantin oxidasa; las dos primeras participan en la
respiración celular y la segunda en los mecanismos que activan la
inmunidad. También forma parte de la ribonucleótido reductasa,
enzima necesaria para la síntesis de ADN.
Además, el papel del hierro en el sistema nervioso es muy importante. Este mineral parece intervenir en la síntesis, degradación y
almacenamiento de neurotransmisores como serotonina, dopamina y ácido gammaaminobutírico (GABA). La distribución del GABA
Figura 1: Distribución del hierro en el organismo de un adulto sano.2
7
3. Absorción del hierro
El hierro ingerido se absorbe casi exclusivamente en la zona proximal del duodeno (Figura 2). En este punto hay que diferenciar dos
vías de absorción en función de la forma en la que este hierro se
encuentre:
Hierro no hemo o inorgánico: se encuentra tanto en alimentos
de origen animal como de origen vegetal, en la forma reducida
(Fe2+) o en la forma oxidada (Fe3+). Constituye la mayor fuente de
hierro en la dieta habitual de los países occidentales (85-90%), y su
absorción presenta una enorme variabilidad, debido a que existen
numerosos factores que la condicionan.
Hierro hemo: consiste en una molécula de protoporfirina que contiene un átomo de hierro en forma reducida en su interior. Está
presente solamente en alimentos de origen animal (carnes y pescados) y supone aproximadamente el 10% del hierro total de la
dieta, aunque su absorción es mucho más eficiente que la de hierro no hemo.
La absorción del hierro inorgánico presenta una enorme variabilidad, debido a
que existen numerosos factores que la
condicionan.
3.1 Absorción de hierro no hemo o inorgánico
Los complejos de hierro no hemo presentes en los alimentos son
degradados durante la digestión en el tracto gastrointestinal, debido a la acción de la pepsina y del ácido clorhídrico. Una vez liberado, la mayor parte del hierro no hemo pasa a formar parte de un
pool de hierro ionizado en el que predomina el hierro férrico (Fe3+),
el cual tiene una baja biodisponibilidad y prácticamente no se absorbe. Por tanto, el Fe3+ debe ser reducido a su forma ferrosa (Fe2+)
para que se produzca su absorción, para lo que se requieren dos
condiciones: la presencia de un medio ácido como el del estómago, y la de un compuesto con actividad ferroreductasa4. Aunque
existen determinados componentes de la dieta que pueden realizar
esta función, la principal actividad de reducción de Fe3+ a Fe2+ es
llevada a cabo por el enzima Dcytb (duodenal cytochrome B) (Figura 2). Ésta es una hemoproteína situada en la membrana apical
del enterocito que utiliza ascorbato para facilitar la ferroreducción.
8
Figura 2: Absorción de hierro hemo y no hemo en el enterocito. Modificado de Blanco-Rojo, 2012.2
Transportador divalente de metales (DMT-1), duodenal cytochrome B (Dcytb), heme
carrier protein (HCP-1), hemo-oxigenasa (HO), ferroportina (FPN) y hepastina (Hp).
El Fe2+ es entonces transportado a través de la membrana del
enterocito por el transportador de metales divalentes DMT-1
(divalent metal transporter 1) (Figura 2). El transporte de hierro a
través del DMT-1 está acoplado a una bomba de protones y es
dependiente de pH, siendo óptimo un pH< 6. El DMT-1 es capaz
de transportar no solamente el Fe2+, sino también un amplio rango
de cationes divalentes: Zn2+, Mn2+, Co2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+, y Pb2+.5
3.2 Absorción de hierro hemo
Antes de que el hierro hemo pueda ser utilizado, debe ser liberado de las partículas de hemoglobina y mioglobina presentes en los
alimentos por la actividad proteolítica de enzimas en el lumen del
estómago y en la primera porción del intestino delgado. Parece que
la molécula que conforma el hierro hemo (protoporfirina+Fe2+) se absorbe intacta, aunque el proceso por el cual se produce el paso a
través de la membrana apical del enterocito aún no está bien ca-
02
ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO
4. Biodisponibilidad del
hierro: concepto y
factores que influyen
racterizado. A la hipótesis más antigua de que el hierro hemo podría
ser captado por un receptor mediante endocitosis, se han sumado
trabajos más recientes que sugieren la presencia de un transportador específico de hemo. Así, se han identificado diferentes proteínas
ligadoras de hierro hemo, aunque sólo una con actividad transportadora, denominada HCP-1 (heme carrier protein) (Figura 2). Una vez
en el citosol, la molécula de hemo permanece en vesículas unidas a
la membrana. Dentro de las vesículas, el hemo es degradado por el
enzima hemo-oxigenasa (HO), el cual libera el hierro ferroso del anillo
de protoporfirina. Un tema aún desconocido es cómo el Fe2+ liberado
se incorporaría al citoplasma del enterocito. Estudios recientes han
sugerido que el DMT-1 podría estar implicado transportando el Fe2+
de la vesícula al citosol. Sin embargo, está bastante establecido que
la digestión de la molécula de hemo se realiza en su totalidad en el
interior del enterocito, ya que no se ha detectado un flujo de salida de
la molécula de hemo intacta por la membrana basolateral.6
3.3 Almacenamiento y transferencia de hierro
a la circulación
El hierro absorbido puede tener dos destinos en función de los
requerimientos del organismo. Si las necesidades de hierro están
cubiertas y los almacenes repletos, una elevada cantidad del hierro
absorbido será almacenado en el interior del enterocito en forma
de ferritina. Debido a que los enterocitos del duodeno tienen una
vida media de 3-4 días, la mayor parte de la ferritina contenida en
su interior se perderá por la descamación celular. Por otro lado, si
las necesidades de hierro del cuerpo son elevadas, la mayor parte
del hierro absorbido pasará a la circulación a través de la membrana basolateral del enterocito.4
La transferencia del hierro absorbido a la circulación a través de la membrana basolateral del enterocito tiene lugar
por la acción coordinada de la proteína exportadora ferroportina (FPN) y de la ferroxidasa hepastina (Figura 2), la cual
parece tener un papel en la estabilidad del complejo de la FPN en
la superficie de la membrana. El flujo de salida del hierro también
depende de la ceruloplasmina, una ferroxidasa plasmática dependiente de cobre, que facilitaría la oxidación de Fe2+ a Fe3+, necesaria para su incorporación a la proteína transportadora de hierro en
sangre, la transferrina.7
El hierro es un mineral cuya biodisponibilidad va a depender de
múltiples factores, incluidos los factores propios del individuo y los
factores dietéticos. Los factores individuales incluyen los requerimientos de hierro, las diferentes patologías y la genética, lo que
influirá en el estado de hierro del individuo. Respecto a los factores
dietéticos, la biodisponibilidad del mineral depende de la cantidad
y naturaleza del hierro de los alimentos, además de la presencia de
los otros componentes de la dieta.
4.1 Factores dietéticos
4.1.1 Hierro
Como se ha indicado anteriormente, el hierro está presente en los
alimentos tanto en forma inorgánica (sales férricas y ferrosas) como
orgánica (hemo). El hierro hemo se encuentra exclusivamente en
alimentos de origen animal, y aún en éstos su porcentaje no suele
ser superior al 40% del hierro total, siendo el resto hierro no hemo.
Este hierro hemo tiene mayor biodisponibilidad (15-35%) ya
que sigue una ruta de absorción intestinal distinta, y se absorbe
prácticamente sin estar condicionado por la presencia de inhibidores y potenciadores de la absorción. Sin embargo, el hierro inorgánico o no hemo entra en un pool intercambiable que está sujeto
a los efectos de promotores e inhibidores de la absorción, tanto
exógenos como endógenos. Por todo ello, el hierro no hemo se
absorbe en menor proporción (2-20%).8
El hierro es un mineral cuya biodisponibilidad va a depender de múltiples factores, incluidos los factores propios del
individuo y los factores dietéticos
9
Tabla 1: Potenciadores e inhibidores de la absorción del hierro.
COMPONENTE
ALIMENTO
Ácido ascórbico
Cítricos
Verduras
MECANISMO
Disminución del pH intestinal
Formación de un complejo soluble con el hierro
POTENCIADORES
Reducción del hierro Fe3+ a Fe2+
Alimentos de
origen animal
Carnes
Aves
Pescados
Productos de la digestión se unen al hierro y favorecen su absorción
Fitatos
Cereales integrales
Legumbres
Forman complejos insolubles con el hierro
Polifenoles
Té, café, vino
Algunas frutas
Forman complejos con el hierro que reducen su biodisponibilidad
INHIBIDORES
4.1.2 Otros componentes de los alimentos:
potenciadores e inhibidores
Los factores dietéticos más importantes que aumentan o disminuyen la biodisponibilidad del hierro no hemo se muestran en la Tabla
1. Todos ellos actúan durante la digestión, por tanto estimulan o
inhiben la absorción del mineral si se consumen junto con alimentos
ricos en hierro.
Los potenciadores de la absorción de hierro más conocidos y potentes son el ácido ascórbico y los alimentos de origen animal. Por lo
que respecta a los inhibidores, abundan en los alimentos de origen
vegetal, destacando entre ellos los fitatos, que se presentan asociados a la fibra, y algunos polifenoles.9
4.2 Factores individuales
El estado de hierro del individuo también va a influir en la regulación de la absorción intestinal de hierro. Así, individuos con mejor
estado de hierro absorberán proporcionalmente menos cantidad
del hierro ingerido que aquellos que presenten un peor estado de
hierro, en cuyo caso la absorción se verá favorecida. Esto va a depender principalmente de la proteína que se considera la “hormona
reguladora de la homeostasis del hierro”, denominada hepcidina.10
La hepcidina se considera el núcleo central de la regulación sistémica de la homeostasis del hierro, ya que controla de manera
coordinada la liberación de hierro de los tres reservorios principales, inhibiendo el flujo de salida del hierro absorbido por los enterocitos, del reciclado por los macrófagos y del almacenado en el
10
hígado (Figura 3). La hepcidina se sintetiza fundamentalmente en
el hígado, aunque también se ha detectado expresión de la proteína en menor cantidad en corazón, cordón umbilical, estómago,
intestino, tejido adiposo y pulmones. La regulación de la síntesis de
hepcidina en el hepatocito depende de múltiples señales entre las
que se incluyen: los niveles de hierro, la actividad eritropoyética, la
hipoxia y los estados de inflamación o infección.
La hepcidina se considera el núcleo
central de la regulación sistémica de la
homeostasis del hierro, ya que controla
de manera coordinada la liberación de
hierro de los tres reservorios principales,
inhibiendo el flujo de salida del hierro
absorbido por los enterocitos, del reciclado
por los macrófagos y del almacenado en
el hígado
02
ABSORCIÓN Y METABOLISMO DEL HIERRO
Figura 3: Regulación de la homeostasis del hierro.2
Ferroportina (FPN), hepastina (Hp), transferrina (Tf).
Así, en situaciones de altos niveles de hierro, se incrementa la síntesis de hepcidina en los hepatocitos y ésta impide el flujo de hierro
a la circulación por su unión con la ferroportina (FPN). También se
produce dicho aumento de hepcidina en estados de infección o
inflamación. Aunque no se ha demostrado, se ha sugerido que
esta ruta tiene más un sentido de protección contra enfermedades
infecciosas que de regulación del metabolismo del hierro, ya que
al disminuir el hierro sistémico se limitaría la multiplicación de los
microorganismos dependientes de hierro.11
En situaciones de altos niveles de hierro,
se incrementa la síntesis de hepcidina
en los hepatocitos y ésta impide el flujo
de hierro a la circulación por su unión
con la ferroportina (FPN). También se
produce dicho aumento de hepcidina
en estados de infección o inflamación.
En situaciones de bajos niveles de hierro disminuye la síntesis de
hepcidina y el hierro puede ser liberado a la circulación. Esto tiene
una gran importancia para fomentar la eritropoyesis, que requiere
grandes cantidades de hierro. También las situaciones de hipoxia
parecen estar relacionadas con una inhibición de la síntesis de
hepcidina.11
11
3
MICROENCAPSULACIÓN DE
COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO
FÉRRICO MICROENCAPSULADO
Dra. Gloria Márquez-Ruiz
Dra. Ana Mª Pérez-Granados
Dra. Mª Pilar Vaquero
Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos
y Nutrición (ICTAN),Consejo Superior de
Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid.
12
03
MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO
1. Prevención del déficit de hierro
La deficiencia de hierro es la carencia nutricional más prevalente
a nivel mundial, tanto en países desarrollados como en países en
vías de desarrollo, y es la principal causa de anemia. Según datos
de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estima que cerca
de 1.000 millones de personas en el mundo padecen anemia ferropénica, y aproximadamente el doble sufren deficiencia de hierro, lo
que afecta a su salud y su calidad de vida1.
Esta falta de hierro se relaciona con una reducción en la capacidad
física y cognitiva, lo que origina un peor rendimiento laboral, y también menor resistencia a infecciones. Es un trastorno multifactorial,
y en su desarrollo intervienen la alimentación, la situación fisiológica y la carga genética del individuo.
Una de las estrategias empleadas para la prevención y la erradicación de la deficiencia de hierro y de la anemia ferropénica, es el
uso de suplementos de hierro y alimentos fortificados con hierro.
Sin embargo, la fortificación de alimentos con este micronutriente
es uno de los procesos que sigue constituyendo un reto para la
industria. La elección del tipo y de la cantidad de la sal, así como
de la matriz es fundamental para evitar problemas, tanto en la
aceptación por el paciente/consumidor como en la vida media del
producto y en su eficacia en la mejora del estado de hierro.
Al formular un hierro, hay algunos aspectos fundamentales que
han de considerarse. Uno de ellos es la biodisponibilidad de la sal
empleada. Como se ha comentado en el capítulo de absorción,
en función de la sal elegida y de la presencia de potenciadores
o inhibidores de la absorción, el hierro se absorberá en mayor o
menor porcentaje. Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el
caso de la fortificación de alimentos con hierro, determinadas sales
pueden provocar efectos negativos en la apariencia del alimento.
A mayor solubilidad del compuesto durante la digestión, mayor es
su biodisponibilidad. El sulfato ferroso es la sal que se utiliza como
referencia en todos los estudios de absorción de hierro, tanto en
animales de experimentación como en humanos. Es un compuesto soluble en agua al que se le atribuye biodisponibilidad del 100%,
de forma que cuando se valora el porcentaje de absorción de otras
sales, se dan valores respecto a la absorción del sulfato ferroso.
Pero desgraciadamente, las sales con mayor solubilidad son las
que mayores cambios organolépticos (color y sabor) producen en
los alimentos. Por ello, el desarrollo de nuevas tecnologías, como
la encapsulación de hierro en liposomas, para evitar la aparición de
efectos sensoriales adversos sin comprometer la elevada biodisponibilidad del hierro es un tema de gran actualidad.
La elección del tipo y de la cantidad de
la sal, así como de la matriz es fundamental para evitar problemas, tanto en
la aceptación por el paciente/consumidor como en la vida media del producto
y en su eficacia en la mejora del estado
de hierro
El desarrollo de nuevas tecnologías,
como la encapsulación de hierro en liposomas, para evitar la aparición de
efectos adversos sin comprometer la
elevada biodisponibilidad del hierro es
un tema de gran actualidad
13
2. ¿Qué es la microencapsulación? 3. Concepto de liposoma
La microencapsulación es una tecnología utilizada por las industrias farmaceútica, química y alimentaria desde hace años con
el objetivo general de proporcionar a un fármaco, compuesto
químico o componente/ingrediente alimentario protección, estabilización o ralentización de su liberación2. En el proceso de microencapsulación el compuesto de interés queda envuelto por una
cobertura que le confiere nuevas propiedades de utilidad o elimina
los inconvenientes del compuesto sin encapsular. La microencapsulación ofrece un medio de proteger compuestos sensibles a la
luz, oxígeno o humedad, disminuir la evaporación de sustancias
volátiles, aislar componentes y así reducir interacciones y efectos
secundarios; y facilitar la mezcla y homogeneización con otros
componentes. El tamaño de las partículas microencapsuladas oscila desde submicras a milímetros y su diseño desde una esfera
simple, a partículas inmersas en una matriz continua de material
encapsulante (estructura de agregados) o a partículas rodeadas
de láminas concéntricas. La liberación del material encapsulado
puede ocurrir por fractura, difusión, disolución, fusión o biodegradación. Existen numerosos métodos de microencapsulación
así como agentes o matrices de encapsulación o cobertura, y la
elección de ambos definirá las características fisico-químicas y
biodisponibilidad del compuesto microencapsulado. Entre los métodos de microencapsulación existentes, atomización, liofilización,
coacervación, cocristalización, polimerización interfacial, inclusión
molecular y formación de liposomas, éste último es el que ha experimentado el mayor crecimiento en los últimos años tanto en la
industria farmaceútica como en la alimentaria debido al desarrollo
de técnicas que no requieren el uso de disolventes orgánicos y
las amplias posibilidades que existen para diseñar liposomas para
aplicaciones específicas.
En el proceso de microencapsulación el
compuesto de interés queda envuelto
por una cobertura que le confiere nuevas
propiedades de utilidad o elimina los inconvenientes del compuesto sin encapsular
14
Un liposoma es una vesícula esférica, formada por una o varias
bicapas fosfolipídicas. La figura 1 muestra el ejemplo de liposoma
más simple, constituido por una bicapa unilaminar formada por
fosfolípidos. La formación de liposomas se basa en la naturaleza
anfipática (con regiones polares y apolares) de los fosfolípidos, que
tienden a agrupar sus regiones homólogas en medio acuoso, por
tanto consiste básicamente en la hidratación de los fosfolípidos
mediante agitación mecánica. Si el compuesto a encapsular es
hidrosoluble se situaría en el interior del liposoma y de lo contrario
se incorporaría a la membrana liposomal3.
Los procedimientos utilizados para la preparación de liposomas
son muy variados y entre ellos destacan los siguientes4:
a. Evaporación en fase reversa: los fosfolípidos forman micelas
inversas por sonicación en una mezcla de disolventes (acuoso
y orgánico), posteriormente se elimina el disolvente orgánico
por evaporación a vacío y se obtienen vesículas unilaminares y
multilaminares grandes (50-500 nm de diámetro). La desventaja de este método es la exposición a los disolventes orgánicos
y su posterior eliminación.
b. Ultrasonicación de la emulsión de fosfolípidos en agua con
formación de liposomas unilaminares pequeños (25-40 nm diámetro).
c.Microfluidificación: la emulsión de fosfolípidos en agua es
bombeada en un dispositivo (Microfluidizer) a elevada presión
generando dos corrientes que interaccionan a gran velocidad
(>500 m/s) en microcanales diseñados específicamente. Es un
método continuo y reproducible, permite ajustar el diámetro
medio de los liposomas y se obtienen elevadas eficacias de
microencapsulación.
Los liposomas unilaminares pueden obtenerse a partir de liposomas multilaminares mediante extrusión (compactación y obtención de filamentos secos) o la utilización de ciclos de congelacióndescongelación. Los parámetros diferenciales entre diferentes
liposomas según su tamaño están incluidos en la Tabla 1.
03
MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO
Un liposoma es una vesícula esférica,
formada por una o varias bicapas fosfolipídicas
Tanto la técnica utilizada para su preparación como la selección
de los componentes del liposoma (tipo de fosfolípido/s, relación
molar entre componentes, etc.) influyen en las características de
la membrana (difusión, permeabilidad, estabilidad), distribución
de tamaño de vesícula, número de bicapas por vesícula y eficacia de microencapsulación. La suspensión de liposomas obtenida puede posteriormente liofilizarse para obtener microencapsulados en polvo.
El enorme interés en el desarrollo de liposomas como vehículos
de fármacos ha dado lugar al diseño de liposomas “programables” y multifuncionales, con funciones o ligandos (polímeros, anticuerpos, partículas magnéticas) dirigidos a su modulación por
determinados estímulos específicos, relacionados con la temperatura, pH, potencial redox, campo magnético, etc. El objetivo
deseado es aumentar la especificidad y efectividad del fármaco
en el tejido u órgano diana. Actualmente está admitido el uso de
liposomas para numerosos fármacos antivirales, antibióticos, enzimas, vacunas y suplementos minerales y vitamínicos5.
Actualmente está admitido el uso de
liposomas para numerosos fármacos
antivirales, antibióticos, enzimas, vacunas y suplementos minerales y vitamínicos
Figura 1: Estructura representativa de la formación de una bicapa lipídica formada por fosfolípidos6
Tabla 1: Parámetros diferenciales entre diferentes liposomas según su tamaño.
DIÁMETRO
(NM)
RELACIÓN MOLAR
MONOCAPAS
INTERNA/EXTERNA
V INTERNO
(μL/μMOL)
Nº MOLÉCULAS
POR VESÍCULA
Nº VESÍCULAS
POR μMOL DE
FOSFOLÍPIDO
5
0,46
0,3
4.800
13 x 1014
100
0,85
2,5
97.000
6,2 x 1012
500
0,97
15,0
2.600.000
2,3 x 1011
15
4. Microencapsulación de
compuestos de hierro
Como hemos comentado, entre las numerosas aplicaciones de los
liposomas se encuentra la microencapsulación de micronutrientes
como las vitaminas y minerales. Las principales ventajas de la formación de liposomas, frente a otras técnicas de microencapsulación, son:
• Su elevada estabilidad en el tracto gastrointestinal y en su administración conjunta con alimentos líquidos o con valores altos
de actividad de agua
• El control de la liberación de su contenido en condiciones específicas.
En el caso de la microencapsulación de hierro, como alternativa
para fortificar los alimentos con compuestos de hierro o como vehículo de hierro biodisponible, la microencapsulación aporta importantes ventajas:
• Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro
con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su
biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7.
• Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los
compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8.
lentes resultados de eficacia de microencapsulación en liposomas
ya que, debido a su carácter hidrófilo quedan encapsulados en
la parte interna del liposoma. La industria ha desarrollado distintos tipos de compuestos de hierro encapsulados, entre los que
se incluyen formas de sulfato ferroso, fumarato ferroso, pirofosfato
férrico (difosfato férrico) y hierro elemental y se ha comparado su
estabilidad al añadirlos a los alimentos10. Si los materiales que se
emplean en la encapsulación son solubles en agua, no logran proteger al hierro de la oxidación de forma adecuada, por tanto la mayoría de los compuestos de hierro encapsulados están recubiertos
de aceites hidrogenados que proporcionan una barrera efectiva y
de coste relativamente bajo11. Otros componentes utilizados como
matriz encapsulante son etil celulosa, maltodextrina, monoglicéridos o diglicéridos, mediante la formación de multi-microcápsulas.
Éstas que se emplean para recubrir estos compuestos permiten
que el compuesto funcional se libere en el tracto gastrointestinal de
forma controlada. En algunas ocasiones se procede a encapsular
más de un componente funcional, de modo que pueden interaccionar sinérgicamente y aumentar su absorción y efectividad (por
ej. hierro y vitamina C). De esta manera se logra una mejora de la
biodisponibilidad.
• Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro.
El pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas se utiliza
tanto en forma líquida o en polvo, para fortificar una serie de alimentos, leche, yogures y zumos productos horneados, fórmulas
infantiles, y suplementos.
• Reduce la irritación que con frecuencia producen los compuestos de hierro en la mucosa gástrica.
En España hasta la fecha no existía ningún preparado comercializado con hierro microencapsulado en liposomas.
• Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas
como las células M9.
Aunque la formación de liposomas sea la técnica potencialmente
más adecuada para microencapsular compuestos de hierro, es
difícil encontrar información sobre los procedimientos específicos
utilizados, ya que frecuentemente están patentados. Normalmente
se utiliza lecitina de soja como fosfolípido y ciclos de congelacióndescongelación, ultrasonicación o microfluidificación como procedimiento de obtención. Los compuestos de hierro muestran exce-
16
En España hasta la fecha no existía ningún preparado comercializado con hierro microencapsulado en liposomas
03
MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO
VENTAJAS DE LA MICROENCAPSULACIÓN DE HIERRO EN LIPOSOMAS
Reduce las posibles interacciones de los compuestos de hierro con otros componentes de la dieta que pueden disminuir su
biodisponibilidad, tales como los taninos, polifenoles y fitatos7.
Disminuye el efecto catalizador de la oxidación que ejercen los compuestos de hierro sobre las proteínas y lípidos de la dieta8.
Enmascara el sabor metálico de los compuestos de hierro.
Reduce la irritación que con frecuencia producen los compuestos de hierro en la mucosa gástrica.
Puede favorecer una absorción del hierro por vías paralelas como las células M9.
La microencapsulación de hierro reduce la irritación que con frecuencia producen estos compuestos en la mucosa
gástrica.
Figura 2: Estructura representativa de un liposoma unilaminar 6
17
5. Valoración de la
efectividad in vivo de
compuestos de hierro
Diversos estudios realizados en animales de experimentación empleando métodos de repleción de hemoglobina, han valorado la
biodisponibilidad relativa de distintos compuestos de hierro encapsulado. Este tipo de métodos miden la biodisponibilidad de los
compuestos de hierro mediante su capacidad de incrementar los
niveles de hemoglobina en ratas anémicas y siempre en comparación con el sulfato ferroso. Así, se han comparado diferentes materiales empleados en el recubrimiento, relaciones cápsula/substrato, y compuestos de hierro para, en función de los resultados
obtenidos, emplearlos en la fortificación de alimentos.
Se ha propuesto que una relación cápsula/substrato de 40:60 es
la mejor para encapsular el sulfato ferroso y lograr una biodisponibilidad comparable a la misma sal sin encapsular12, aunque en
general para todos los compuestos de hierro encapsulados se habla de una relación próxima a 1:113. Respecto al material, se ha observado que para una misma cantidad de hierro, una cubierta de
mono y di-glicéridos o de aceite de soja parcialmente hidrogenado
supone una mayor biodisponibilidad relativa11. El tamaño de partícula influye en la biodisponibilidad relativa de hierro, de modo que
una reducción del tamaño de partícula de 2.5 a 0.5 μm incrementa
la biodisponibilidad relativa del pirofosfato férrico hasta el 95%12.
Los quelatos de hierro también son otra opción; fundamentalmente hay dos tipos: el bisciglinato ferroso y el NaFeEDTA. El primero
está formado por dos moléculas de glicina que se combinan con
hierro ferroso en una estructura de anillo. El hierro es protegido
de los inhibidores por la estructura, y se ha comprobado que su
absorción es 3.5 veces mayor que la del sulfato ferroso al añadirlo
a alimentos ricos en fitatos y calcio14. Las evidencias sugieren que
el NaFeEDTA es un fortificante muy efectivo, incluso mejor que el
sulfato ferroso en alimentos que contienen inhibidores, causando
menores problemas organolépticos15.
18
5.1 Estudios con pirofosfato férrico
microencapsulado
Una cuestión muy importante es que la matriz a fortificar sea neutra
o contenga compuestos que favorezcan la absorción de hierro; ya
que si contiene componentes inhibidores, como fitatos o polifenoles,
reducirá en gran parte la eficacia del alimento fortificado7,16. Estudios
en animales de experimentación han demostrado que la misma cantidad de pirofosfato férrico microencapsulado presenta una mejor
absorción y utilización de hierro cuando el alimento fortificado es un
paté, que contiene potenciadores de la absorción de hierro17 comparado con cacao, rico en polifenoles que inhiben la absorción18.
En un estudio postprandial aleatorizado, cruzado, doble ciego,
realizado en mujeres con deficiencia de hierro, en el que se comparó la biodisponibilidad de patés fortificados con pirofosfato férrico encapsulado en liposomas frente a otro que contenía sulfato
ferroso, se observó una absorción similar de las dos sales19.
Otro estudio de intervención llevado a cabo en mujeres en Méjico,
mostró una mejora de los niveles de hemoglobina, ferritina y un
descenso de las concentraciones del receptor de la transferrina
(todo ello indicativo de mejor estado de hierro) tras el consumo
durante 6 meses de un arroz fortificado con pirofosfato férrico microencapsulado frente a un placebo20.
En otros casos, se han fortificado con pirofosfato férrico microencapsulado matrices líquidas, obteniéndose buenos resultados. Un
estudio realizado en mujeres con almacenes de hierro bajos, comparó la biodisponibilidad de un zumo de manzana fortificado con
esta sal encapsulada frente a sulfato ferroso, empleando isótopos
estables21. El pirofosfato férrico encapsulado fue bien absorbido
por las mujeres, aunque en menor medida que la sal de referencia,
confirmándose su utilidad en la fortificación de matrices líquidas.
03
MICROENCAPSULACIÓN DE COMPUESTOS DE HIERRO Y EFECTOS
DE LA INGESTA DE PIROFOSFATO FÉRRICO MICROENCAPSULADO
Recientemente, Blanco-Rojo et al.22 han demostrado la eficacia de
un zumo de frutas enriquecido en pirofosfato férrico microencapsulado y ácido ascórbico en mujeres con deficiencia de hierro, utilizando un diseño aleatorizado doble ciego controlado con placebo. La
ingesta del zumo aportaba 18 mg de hierro por día (ingesta recomendada para mujeres en edad fértil). Los resultados obtenidos han
sido sorprendentes, ya que desde el primer mes de consumo se observó un incremento muy significativo de los almacenes corporales
de hierro, obteniéndose tras 16 semanas un aumento del 80% en
los niveles de ferritina sérica respecto a placebo. Todo un conjunto
de parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, glóbulos
rojos, hematocrito, volumen corpuscular medio, zinc-protoporfirina,
transferrina, saturación de la transferrina, receptor de la transferrina y
ferritina) demostraron una clara mejoría del estado del hierro.
Estos hallazgos se interpretan por la forma de hierro incluido en
este zumo, pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas, la
presencia de ácido ascórbico en el mismo y ausencia de inhibidores de la absorción.
Por todo ello, el pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas
ha demostrado poseer unas excelentes propiedades y ser altamente biodisponible, por lo que su utilización podría recomendarse
para la prevención de los estados carenciales por déficit de hierro.
El pirofosfato férrico microencapsulado en liposomas ha demostrado poseer
unas excelentes propiedades y ser altamente biodisponible, por lo que su utilización podría recomendarse para la prevención de los estados carenciales por
déficit de hierro
19
4
FISIOGEN FERRO®
FISIOGEN FERRO FORTE®
Dra. Daniela Rossaro
Departamento de Ginecología del Ospedale
Maggiore de Novara, Italia.
20
04
1. Fisiogen Ferro®
Fisiogen Ferro Forte®:
Presentaciones e
indicaciones
Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®, productos únicos e innovadores, son complementos nutricionales a base de pirofosfato férrico
liposomado, formulados específicamente para satisfacer las necesidades del organismo de este mineral.
Fisiogen Ferro®:
30 cápsulas de 14 mg de hierro.
Fisiogen Ferro Forte®:30 cápsulas de 30 mg de hierro.
Indicaciones de Fisiogen Ferro® y Fisiogen
Ferro® Forte
Fisiogen Ferro® contiene 14 mg de hierro por comprimido y,
es adecuado para cubrir las carencias leves del microelemento principalmente durante el embarazo y la lactancia,
cuando se prevé un incremento de las necesidades de hierro, pero
también en las mujeres que presentan pérdidas hemáticas abundantes durante la menstruación, y en aquellos casos en los que se
deba prevenir la aparición de una anemia ferropénica. Por otro lado,
el uso de Fisiogen Ferro® también se recomienda en aquellas situaciones en las que se hace necesaria una reposición rápida de
las reservas hemáticas, como por ejemplo, tras pequeñas heridas o
donaciones de sangre.
Fisiogen Ferro Forte®, que contiene 30 mg de hierro en
cada comprimido, está indicado en todos aquellos pacientes que presentan anemia debido a carencia de hierro, pérdidas hemáticas o crónicas, disminución de la absorción
intestinal o anemia ferropénica debido a otras enfermedades. Por otro lado, la absorción característica del hierro liposomado convierte a Fisiogen Ferro Forte® en el hierro ideal para
aquellos pacientes en los que existe un problema en la absorción
del hierro por vía oral por la presencia de un elevado componente
inflamatorio en el organismo, En este grupo se encuentran aquellos pacientes anémicos tratados con eritropoyetina que necesitan alcanzar y/o mantener niveles óptimos de hierro, tales como
pacientes con insuficiencia renal que presentan una producción
de eritropoyetina endógena reducida y están en tratamiento pre
o dialítico, o en pacientes con neoplasias y en tratamiento de
quimio y radioterapia, a menudo causa de anemia ferropénica.
En particular, se recomienda la administración de Fisiogen Ferro
Forte® a todos aquellos pacientes con insuficiencia renal crónica
o con formas tumorales evidentes que se asocian a menudo con
la aparición de la anemia de trastorno crónico, un tipo particular de anemia que provoca inflamación y que agrava un cuadro
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
El hierro oral liposomado permite que
Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ®
puedan utilizarse en todos aquellos pacientes que resultan ser intolerantes al
tratamiento por vía oral o que presentan una mala absorción de los preparados de hierro oral convencionales.
clínico ya de por sí comprometido. De hecho, estos pacientes,
aunque presenten una elevada reserva de hierro en el organismo
debido al estado inflamatorio derivado de este trastorno, aparecen altamente anémicos y no consiguen utilizarla correctamente.
En estos casos el hierro liposomado contenido en Fisiogen Ferro Forte® consigue superar este bloqueo y vuelve a elevar los
valores hemáticos del paciente.
Las características distintivas de Fisiogen Ferro® y Fisiogen
Ferro Forte® hacen que estos preparados puedan utilizarse en
todos aquellos pacientes, que resultan ser intolerantes al tratamiento por vía oral o que presentan una mala absorción de los
preparados de hierro oral convencionales cuya biodisponibilidad es excesivamente limitada, garantizando así la adherencia
terapéutica al tratamiento con hierro oral y la consiguiente recuperación de los parámetros hemáticos.
2.Absorción del hierro
liposomado
El hierro contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®,
pirofosfato férrico, se encuentra recubierto por un liposoma formado por una doble capa de fosfolípidos con un elevado contenido
en lecitina. La sofisticada tecnología que permite englobar al hierro
en fosfolípidos naturales confiere una elevada estabilidad al liposoma y le permite atravesar la barrera ácida gástrica, alcanzando
prácticamente indemne el intestino delgado y evitando el efecto
pro-oxidante de otras sales de hierro. Una vez allí, el liposoma y
el hierro que contiene, es absorbido íntegramente a través de las
células M intestinales. Las células M, pertenecen al sistema inmunitario intestinal1 y su función principal es la de la absorción de
El liposoma y el hierro que contiene, es
absorbido íntegramente a través de las
células M intestinales.
21
La protección liposomada permite evitar la aparición de los efectos secundarios clásicos del tratamiento con otras
sales orales de hierro permitiendo a
este elemento superar indemne el entorno gástrico para ser absorbido directamente en el intestino.
antígenos y macromoléculas desde la luz gastrointestinal hasta la
región vasolateral rica en linfocitos y otras células inmunes2. Las
células M mediante un proceso de endocitosis pueden transportar
antígenos presentes en la luz intestinal con una casi nula degradación enzimática, debido a su bajo contenido en lisosima, permitiendo su liberación sin modificación al torrente linfático3. Esta
absorción diferencial del hierro liposomado le confiere una elevada
disponibilidad y permite su liberación directamente en el hígado,
sorteando las dificultades que otras sales de hierro presentan en
su absorción a través del enterocito y sus transportadores. Asimismo, la protección liposomada permite evitar la aparición de los
efectos secundarios clásicos del tratamiento con otras sales de
hierro permitiendo a este elemento superar indemne el entorno
gástrico para ser absorbido directamente en el intestino.
La absorción diferencial del hierro liposomado le confiere una elevada disponibilidad y permite su liberación directamente en el hígado, sorteando
las dificultades que otras sales orales
de hierro presentan en su absorción a
través del enterocito y sus transportadores. Asimismo, la protección liposomada permite evitar la aparición de los
efectos secundarios.
3. Biodisponibilidad del
pirofosfato férrico
liposomado
DMT1
Fe
Fe
La absorción y biodisponibilidad del pirofosfato férrico liposomado
con respecto a las demás sales de hierro, comúnmente utilizadas
en la formulación de productos comercializados, fue evaluada en
un modelo animal. Los resultados obtenidos a partir de todos los
estudios muestran una absorción y una biodisponibilidad significativamente mayor del hierro liposomado con respecto a los demás
tipos de hierro utilizados en la comparativa.
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Fe
Figura 1: Proceso de absorción del hierro liposomado mediante endocitosis a través de las células
M intestinales. El hierro liposomado es transportado por el torrente linfático hasta el hígado, donde el liposoma es degradado y el hierro pirofosfato liberado.
22
3.1 Diseño del estudio
Se administraron 10 mg/kg de hierro liposomado, sulfato ferroso, pirofosfato de hierro, gluconato de hierro, y carboximetilcelulosa (empleada como control) a tres grupos de ratas con un peso comprendido
entre 230-250 g. Tras la administración oral de hierro, se centrifugó la
sangre obtenida de las ratas y se sometió a espectrometría de absorción atómica para evaluar su biodisponibilidad y absorción.
La absorción del hierro liposomado
es 3,5 veces mayor con respecto al
pirofosfato de hierro libre, 2,7 veces
mayor con respecto al sulfato ferroso y
4,1 veces mayor con respecto al hierro
gluconato
Concentración plasmática máxima
tras 2 horas de la administración
04
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Hierro
Pirofosfato
Liposomado
450
400
300
Hierro
Pirofosfato
Libre
250
Control
350
200
150
100
50
0
2
4
6
8
10
12
Tiempo (horas)
Figura 2: Pirofosfato férrico liposomado versus Pirofosfato férrico libre
3000
2500
Hierro plasmático
3.2 Resultados
Los resultados, representados gráficamente, demostraron que
gracias a su tecnología liposomada, la absorción del hierro liposomado es 3,5 veces mayor con respecto al pirofosfato de hierro libre
(figura 2), 2,7 veces mayor con respecto al sulfato ferroso (figura
3) y 4,1 veces mayor con respecto al hierro gluconato (figura 4).
La concentración plasmática del hierro liposomado demostró ser
máxima tras dos horas desde su ingesta. El pirofosfato férrico liposomado contenido en Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte®
es bien tolerado, se absorbe completamente y es altamente biodisponible, siendo útil en el tratamiento de anemias ferropénicas
leves o para cubrir las carencias de hierro debidas a patologías de
mayor severidad.
2000
-2,7
1500
1000
500
0
Hierro Pirofosfato
Liposomado
Sulfato
ferroso
Control
Figura 3: Pirofosfato férrico liposomado versus Sulfato ferroso
3000
2500
Hierro plasmático
El pirofosfato férrico liposomado contenido en Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ® es bien tolerado, se absorbe
completamente y es altamente biodisponible, siendo útil en el tratamiento de
los estados carenciales por déficit de
hierro leves o para cubrir las carencias
de hierro debidas a patologías de mayor severidad
2000
1500
-4,1
1000
500
0
Hierro Pirofosfato
Liposomado
Hierro
gluconato
Control
Figura 4: Pirofosfato férrico liposomado versus Hierro gluconato
23
4. La experiencia
clínica italiana
La aparición de Fisiogen Ferro® 14 mg (Sideral® en Italia) se remonta a 2006, cuando las opciones terapéuticas para el tratamiento de la carencia de hierro se limitaban a unos pocos preparados que se asociaban a una presencia de efectos secundarios
considerables. Fisiogen Ferro®, mediante el uso de la tecnología
liposomada se nos presentó como una buena opción terapéutica
que permitía un tratamiento prolongado gracias a la minimización
de los efectos secundarios. Por lo tanto, en un inicio la formulación de Fisiogen Ferro® fue utilizada principalmente por especialidades con una prevalencia de pacientes con estados carenciales por déficit de hierro en su clínica diaria considerable, como
los ginecólogos, médicos generales o los gastroenterólogos. Para
satisfacer las necesidades de tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro más severos y no sólo la prevención de
los estados carenciales, apareció en el año 2010 la formulación
de Fisiogen Ferro Forte®, de 30 mg de hierro liposomado, destinada a pacientes con déficits ferropénicos de origen más diverso
y específico, que se caracterizaban no solo por sufrir en algunos
casos patologías gástricas, sino también tumores o insuficiencia
renal crónica o para todos aquellos pacientes que sufrían anemia
de trastorno crónico.
Fisiogen Ferro ® y Fisiogen Ferro Forte ®
a día de hoy son los complementos
alimenticios de hierro más utilizados en
Italia.
Desde 2006 hasta la actualidad, las opciones terapéuticas del tratamiento con hierro oral en Italia se han ampliado notablemente y
en este momento, además de las formulaciones farmacológicas,
son numerosos los complementos alimenticios que proponen estrategias terapéuticas y de administración innovadoras a pesar de
seguir presentando efectos secundarios habitualmente.
Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® a día de hoy son
los complementos alimenticios de hierro más utilizados en Italia.
5. Estudios Clínicos
con Fisiogen Ferro®
Fisiogen Ferro Forte®
La eficacia del hierro liposomado ha sido confirmada a través de
los resultados obtenidos por los médicos italianos que han utilizado
con éxito Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® durante años.
Por otro lado, se han realizado publicaciones que comprueban
estos datos objetivamente. De hecho, la evidencia científica de la
eficacia de Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® ha sido demostrada por diversos estudios clínicos realizados por prestigiosas
instituciones hospitalarias italianas. Estas instituciones han verificado y validado científicamente la eficacia y la tolerabilidad del hierro
liposomado, confirmando así los resultados clínicos ya obtenidos
por ellas con anterioridad en la práctica clínica diaria.
A continuación se exponen los estudios clínicos llevados a cabo
con Fisiogen Ferro® y Fisiogen Ferro Forte® divididos por áreas
de aplicación terapéutica.
5.1 Evidencia cllínica en Ginecología
Por otro lado, ambas formulaciones resultaron ser una excelente
opción terapéutica para cubrir las ferropénias en las personas afectadas por celiaquía, cuyo deterioro de las vellosidades intestinales
responsables de la absorción de los iones de hierro les provoca
carencias de hierro importantes y difícilmente tratables con hierro
oral tradicional, que en cambio pueden ser cubiertas con la ingesta diaria de Fisiogen Ferro® o Fisiogen Ferro Forte®. Hasta la
fecha Fisiogen Ferro® está considerado un producto de probada
eficacia y bien tolerado por celíacos y está incluido desde hace
años en el vademecum de la AIC (Asociación Celíaca Italiana).
24
Durante el embarazo, la mujer incrementa notablemente sus
necesidades de hierro que se convierten en un requisito fundamental para el buen resultado del embarazo. Los estudios
clínicos realizados hasta la fecha y las recomendaciones de las principales sociedades médicas, como la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO), han demostrado que un suplemento
de 30 mg/día de hierro elemento es una dosis adecuada y suficiente
para las mujeres embarazadas que ayuda a prevenir los estados
carenciales por déficit de hierro4.
04
Por la capacidad limitada de absorción y biodisponibilidad de los
distintos tipos de hierro disponibles actualmente en el mercado, y
debido a la necesidad de los médicos de recomendar a sus pacientes una dosis adecuada de hierro que evite los problemas relacionados con las altas dosis de hierro, el Centro de Investigación Giorgio
Pardi del Hospital Universitario L. Sacco de Milán, llevó a cabo un
estudio clínico bajo la dirección de la Dra. Irene Cetin para evaluar la
eficacia del tratamiento con distintas dosis de hierro oral liposomado, Fisiogen Ferro®, en comparación con una terapia a base de
sulfato ferroso (30 mg de hierro elemento) en un conjunto de mujeres
embarazadas. El estudio demostró que la suplementación con
Fisiogen Ferro® (en dosis de 2 cápsulas de 14 mg/día de hierro
liposomado) resultó ser más eficaz para prevenir el desarrollo
de anemia durante el embarazo que el tratamiento con sulfato ferroso (30 mg).
A continuación se detallan los resultados obtenidos en 80 mujeres
embarazadas italianas:
Valoración de los efectos de distintos regímenes de suplementación con hierro oral
sobre el metabolismo estado del hierro y
los resultados del embarazo en una cohorte de mujeres sanas embarazadas: estudio
aleatorizado y controlado5
F. Parisi, F. Fusè, M. Brunetti, M. Mazzocco, C.
Berti, I. Cetin
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Objetivo del estudio: Evaluar el efecto de la suplementación con
tipos y dosis distintas de hierro oral en los parámetros hematológicos maternos y sobre los resultados del embarazo en un conjunto
de mujeres embarazadas.
Materiales y métodos: Se reclutaron consecutivamente 80 mujeres
sanas no anémicas (Hb>10,5 g/dL) a la semana 12-24 de la gestación y se les realizó un seguimiento hasta la sexta semana postparto.
Las mujeres fueron aleatorizadas en 4 grupos en base al tipo y la
dosificación del suplemento con hierro:
GRUPO C: ninguna intervención (grupo control)
GRUPO FF14: suplementación con 1 cápsula/día de Fisiogen
Ferro® (14 mg/día de hierro liposomado)
GRUPO FF28: suplementación con 2 cápsulas/día de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado)
GRUPO SF: suplementación con sulfato ferroso (30 mg/día)
Se realizaron controles y recogida de datos al inicio del reclutamiento, a la semana 20, a la semana 28 y a la 6 semana post-parto mediante cuestionarios demográficos, alimentarios semicuantitativos
(Food Frequency Questionnaire, FFQ), medidas antropométricas y
muestras de sangre para marcadores de hierro (hemoglobina, ferritina, transferrina, Fe, folatos, vitamina B12, homocisteína). En el momento del parto se registraron los resultados del embarazo.
Unidad de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Milán, Milán, Italia.
Resultados:
Centro de Investigación Fetal Giorgio Pardi,
Departamento de Ciencias Clínicas L. Sacco,
Universidad de Milán.
• Los grupos resultaron homogéneos para edad materna (valor
medio 30,2±1,2 años) e IMC (valor medio 22,8±1,6 kg/m2).
Los resultados preliminares del estudio fueron publicados en el 3er
CONGRESO NACIONAL DE LA FIOG 2012 (Federación Italiana
de Obstetricia y Ginecología). Actualmente el estudio ha concluido y
se encuentra pendiente de publicación.
Antecedentes: Es conocido que la suplementación con hierro
mejora los depósitos de hierro y previene la aparición de anemia en
las mujeres embarazadas. Los efectos secundarios asociados en
la madre y la potencial toxicidad de una sobrecarga de hierro a las
dosis habitualmente utilizadas sugiere la necesidad de actualizar
las recomendaciones en la dosificación y los regimenes de rutina
de la suplementación con hierro.
• El grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28
mg/día de hierro liposomado) presentó concentraciones de hemoglobina significativamente superiores que el grupo de control
(p<0,01) y que el grupo tratado con 30 mg de sulfato ferroso
(p<0,05) a las 28 semanas y en el periodo postparto (Figura 5).
• Los niveles de ferritina fueron significativamente superiores en
el grupo suplementado con 2 cápsulas de Fisiogen Ferro® (28
mg/día de hierro liposomado) a las 20 semanas (p= 0,05), a las
28 semanas y a las 6 semanas post parto (p< 0,01) comparado
con los controles. Los abandonos por desarrollar un estado carencial por déficit de hierro fueron: 6 en el grupo control, 5 en el
grupo de pacientes tartadas com Sulfato Ferroso, 5 pacientes
25
NIVELES FERRITINA
55
**
50
Ferritina (ng/ml)
tratadas com hierro liposomado a dosis de 14 mg y sólo 2 de
las pacientes tratadas com hierro liposomado a la dosis de 30
mg.
• El peso de la placenta, las pérdidas de sangre y la edad gestacional en el momento del nacimiento fueron similares en todos
los grupos, mientras que el peso al nacer fue significativamente más alto en el grupo suplementado con 2 cápsulas
de Fisiogen Ferro® (28 mg/día de hierro liposomado) comparativamente con los controles (3.479 ± 587g vs 3.092 ± 469g;
p<0,05).
45
*
40
35
30
25
20
15
10
1
NIVELES HEMOGLOBINA
**
Hierro liposomado 14 mg
12,4
3
4
Controles
Sulfato ferroso 30 mg
Hierro liposomado 14 mg
Sulfato ferroso 30 mg
12,8
Hb (g/dl)
* p= 0,05 FF 28 vs controls
** p< 0,01 FF 28 vs controls
Controles
13,2
2
Hierro liposomado 28 mg
Hierro liposomado 28 mg
12,0
Figura 6: Evolución de los niveles de ferritina en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas y a las 6
semanas post-parto
*
11,6
11,2
10,8
10,4
5.2 Evidencia clínica en Nefrología
10
1
2
* p< 0,01 FF 28 vs controls
p< 0,05 FF 28 vs sulfato ferroso
3
4
** p< 0,01 FF 28 vs controls
Figura 5: Evolución de los niveles de hemoglobina (Hb) en los 4 grupos a las 12, 20 y 28 semanas
y a las 6 semanas post-parto
Discusión: Los datos obtenidos muestran el efecto beneficioso de
una dosis de 28 mg de hierro oral liposomado en la mejora del peso
al nacer y la prevención de un estado carencial por déficit de hierro
en la madre, similar al obtenido previamente en otros trabajos con
dosis de 40 mg de sulfato ferroso. Además, a dosis de 14 mg el hierro liposomado muestra el mismo efecto que dosis de 30 mg de sulfato ferroso en los parámetros hematológicos, permitiendo reducir la
dosis de hierro y evitar así los efectos secundarios del tratamiento
con hierro oral convencional.
La suplementación con hierro previene
el desarrollo de estados carenciales por
déficit de hierro durante el embarazo, observándose una mayor protección con el
hierro liposomado que la ofrecida por el
sulfato ferroso.
26
La Insuficiencia Renal Crónica (IRC), es un término genérico que
define un conjunto de enfermedades heterogenias que afectan la
estructura y función renal. La variabilidad de su expresión clínica
es debida, al menos en parte, a su etiopatogenia, la estructura del
riñón afectada, su severidad y el grado de progresión.
La IRC es un problema emergente en todo el mundo. En España, según los resultados del estudio EPIRCE (Epidemiología de
la Insuficiencia Renal Crónica en España), diseñado para conocer
la prevalencia de la IRC en nuestro país y promovido por la Sociedad Española de Nefrología (SEN) con el apoyo del Ministerio de
Sanidad y Consumo, se estimó que aproximadamente el 10% de
la población adulta sufría de algún grado de IRC.6 Factores como
el envejecimiento de la población, la elevada prevalencia en la población de factores de riesgo cardiovascular (como la diabetes,
la hipertensión o la dislipemia) o el diagnóstico precoz, estarían
detrás de este incremento en la incidencia de la IRC.
La anemia por déficit de hierro es una complicación frecuente de
la IRC que se asocia con una disminución en la calidad de vida de
los pacientes y un aumento en el riesgo de padecer otras complicaciones clínicas, entre ellas un importante incremento del riesgo
04
cardiovascular. La principal causa de anemia ferropénica en la IRC
es la producción inadecuada de eritropoyetina endógena, hormona que actúa sobre la diferenciación y maduración de los precursores de la serie roja. Además, la anemia por déficit de hierro aparece
ya en estadios precoces de la enfermedad. En fases más avanzadas y en pacientes en diálisis, alrededor del 90% de los pacientes
presenta un estadp carencial por déficit hierro.7
En pacientes con IRC, la anemia se define como la situación en la
que la concentración de hemoglobina en sangre, se encuentra dos
desviaciones estándar por debajo de la concentración media de
hemoglobina de la población general, corregida por edad y sexo.7
En el abordaje terapéutico de los estados carenciales por déficit de
hierro asociados a la insuficiencia renal, la terapia con hierro representa uno de los fundamentos de en pacientes con IRC. En los pacientes
sometidos a hemodiálisis, la vía endovenosa es de elección pero según las últimas guías KDIGO,8 publicadas en 2012, no existe evidencia científica suficiente para afirmar que la vía intravenosa sea superior
a la oral en los pacientes con IRC, no sometidos a hemodiálisis.
El tratamiento con sales de hierro convencionales, administradas
por vía oral, a menudo puede no resolver eficazmente la anemia
por la dificultad en lograr un buen cumplimiento terapéutico ante
los numerosos problemas de tolerabilidad que presentan y como
consecuencia de la dificultad en su absorción, debido al estado
inflamatorio generalizado que presentan los pacientes con IRC. A
pesar de ello, en los pacientes que se encuentran en prediálisis el
hierro oral puede resultar una vía especialmente adecuada ante la
necesidad de preservar el árbol venoso para el momento en que
necesiten entrar en un proceso de hemodiálisis.
La tolerabilidad al sulfato ferroso utilizado generalmente en la terapia con hierro por vía oral se caracteriza por frecuentes efectos
secundarios gastrointestinales (GI). Teniendo en cuenta la frecuencia de efectos secundarios de los pacientes a las sales de hierro
comunes, se llevó a cabo un estudio clínico en el Departamento de
Nefrología del Instituto Hospitalario G. Rummo de Benevento con
el fin de evaluar la eficacia y la tolerabilidad de un hierro administrado por vía oral sin efectos secundarios. Para este estudio se previó
el uso de Fisiogen Ferro Forte® en pacientes con IRC durante un
período de 3 meses. Los resultados obtenidos demostraron una
óptima tolerabilidad en todos los pacientes tratados y un marcado
aumento de los valores medios de Hb (hemoglobina).
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Uso de hierro liposomado en pacientes con IRC
en terapia conservadora intolerantes al sulfato
ferroso6
¹Luciani R.,²Giuliani A.,²Pirozzi N.,¹Salvatore
E.,¹Aversano A.,¹Stellato D.,¹Morrone L.F.
¹UOC de Nefrología y Diálisis, Instituto Hospitalario
G. Rummo de Benevento ²UOC de Nefrología y
Diálisis, Instituto Hospitalario Sant’Andrea de Roma
• Estudio publicado en el 52º Congreso Nacional de la SIN de 2011 (Sociedad Italiana de Nefrología)
Objetivo del estudio: Evaluar la eficacia y la presencia de efectos
secundarios con el uso de hierro liposomado en pacientes con IRC
e intolerancia al sulfato ferroso por vía oral.
Diseño del estudio: Se reclutaron pacientes con IRC, no sometidos a diálisis, en terapia con sulfato ferroso por vía oral, a los que
se los presentó un cuestionario para evaluar la presencia de efectos
secundarios gastrointestinales (gastralgia, diarrea, dolor abdominal,
heces oscuras). De entre esta muestra inicial se reclutaron 17 pacientes anémicos con IRC identificados como intolerantes al sulfato
ferroso que fueron incluidos en el estudio y tratados con Fisiogen
Ferro Forte® durante un periodo de 3 meses. Se evaluaron los siguientes parámetros de laboratorio en el tiempo 0 (T0) y después de
tres meses de tratamiento (T1): hemoglobina (Hb), sideremia (Fe),
transferrina (Tf), ferritina (Ft), saturación de transferrina (Tsat).
Resultados: Todos los pacientes mostraron un aumento de los
parámetros hematoquímicos desde el valor basal en el tiempo 0
(T0) hasta los 3 meses de tratamiento (T1): Hb +1,06 g/dl (∆ T0 T1), sideremia +59,15 mcg/dl (∆ T0 - T1), ferritina +202,6 ng/ml (∆
T0 - T1), TSAT +8,9% (∆ T0 - T1) con un tratamiento con Fisiogen
Ferro Forte® (30 mg/día de hierro liposomal). Ningún paciente
presentó efectos secundarios gastrointestinales durante el
tratamiento con Fisiogen Ferro Forte®.
Conclusiones: La terapia con Fisiogen Ferro Forte® en pacientes
con déficit de hierro e IRC resultó ser una alternativa terapéutica
válida y eficaz, en los casos de intolerancia gastrointestinal al sulfato
ferroso por vía oral.
27
NIVELES DE HEMOGLOBINA
11,08
11,2
Ningún paciente presentó efectos secundarios gastrointestinales durante el
tratamiento con Fisiogen Ferro Forte ®
+ 1,06
g/dl
11
10,8
10,6
10,4
En el mismo ámbito de la nefrología y con la intención de avalar
nuevas alternativas terapéuticas por vía oral que puedan solucionar
los problemas existentes con las sales de hierro convencionales en
los pacientes con IRC, el quipo del Dr. Pisani evaluó en una pequeña muestra de casos la eficacia del hierro liposomado comparativamente con hierro intravenoso. Se trata de un estudio monocéntrico,
prospectivo, aleatorizado y controlado que se encuentra aceptado y
actualmente pendiente de publicación en la revista Giornale Italiano
di Nefrologia con una inclusión final de 75 pacientes. Los resultados
preliminares que se detallan a continuación muestran una eficacia
del hierro liposomado equiparable al hierro intravenoso en estos pacientes con IRC no sometidos a diálisis.
10,2
10,2
10
9,8
9,6
Basal
(g/dl)
Post- tratamiento
(g/dl)
NIVELES DE FERRITINA
251
300
+ 202,6
ng/ml
250
200
150
100
48,4
50
0
Basal
(ng/ml)
Post- tratamiento
(ng/ml)
Figura 7: Incremento de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen Ferro
Forte®.
Eficacia del hierro oral liposomal versus hierro endovenoso para el tratamiento de la anemia por déficit de hierro en pacientes con insuficiencia renal crónica no sometidos a diálisis: Estudio piloto. 10
Blanca Visciano, Ivana Capuano, Antonio del Río, Roberta Russo, Guiusi Rosalia Mozzillo, Paola
Nazzarro, Bruno Cianciaruso, Antonio Pisani
Resultados preliminares del estudio publicados en el 53º Congreso Nacional de la SIN de 2012
(Sociedad Italiana de Nefrología)
La terapia con Fisiogen Ferro Forte®
resultó ser una alternativa terapéutica
válida y eficaz, en los casos de
intolerancia gastrointestinal al sulfato
ferroso por vía oral para el tratamiento
del estado carencial por déficit de hierro
en pacientes con IRC
28
Introducción: La suplementación con hierro es esencial para el tratamiento de los estados carenciales por déficit de hierro en pacientes
con insuficiencia renal crónica (IRC).11 No está claro cuál es el mejor
método de administración de hierro en pacientes no sometidos a
diálisis.12 El hierro oral liposomado, un preparado base de pirofosfato
férrico englobado en el interior de una membrana fosfolipídica13, presenta, en comparación con otras formulaciones orales, una elevada
absorción gastrointestinal y una elevada biodisponibilidad, con una
menor incidencia de efectos secundarios.
04
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Finalidad: El objetivo del estudio era valorar la eficacia del tratamiento con hierrooral liposomado, frente al hierro endovenoso, en
pacientes anémicos por déficit de hierro con IRC no sometidos a
diálisis y con déficit de hierro.
Materiales y Métodos: Se realizó un estudio monocéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado, de fase IV. Fueron incluídos pacientes mayores de edad, con IRC en los estadíos 3, 4 y 5, un índice
de filtrado glomerular (IFG) ≤ 60 mL/min (MDRD), hemoblobina ≤ 12
g/dL, ferritina ≤ 100ng/Ml (o entre 100 y 300 ng/mL con TSAT≤25%),
un déficit de hierro no atribuible a otras causas (neoplasia, infecciones, hemorragias, hemopatías, hepatopatías). Fueron excluidos del
estudio pacientes con enfermedades infecciosas activas, sangrado
en los seis meses previos, tumores malignos en los 3 años previos,
anemia de origen distinto a la IRC, déficit de vitamina B12 y ácido
fólico, presencia de enfermedades hematológicas, transfusiones de
sangre sistémicas, tratamiento con hierro IV u oral en los últimos 3
meses, enfermedad hepàtica grave, abuso de alcohol y drogas en
los 6 meses anteriores, terapia inmunosupresora en curso, perdida
significativa de peso, embarazo o lactancia. Los pacientes fueron
distribuidos aleatoriamente con una relación de 2:1, respectivamente, con hierro oral (hierro liposomado 28 mg/día asociado a vitamina
C 70 mg/día) o hierro endovenoso (hierro gluconato 15 mg/Kg, administración semanal de 125 mg hasta un máximo de 1000 mg). El
objetivo primario fue el incremento de la hemoglobina (Hb) en g/dL
con respecto a la basal. Los pacientes incluídos fueron evaluados
mensualmente durante 4 meses.
PARÁMETROS HEMATOLÓGICOS
Figura 8: Comparación de los parámetros hematológicos después del tratamiento con Fisiogen
Ferro Forte® y con hierro endovenoso.
NIVELES HEMOGLOBINA
p= 0,0009
Resultados preliminares: Se analizaron los resultados preliminares de 21 pacientes: 14 pacientes en el grupo de hierro oral (FO),
7 pacientes en el grupo de hierro endovenoso (FE), siendo ambos
grupos comparables por parámetros demográficos, de laboratorio
e IFG. El incremento de Hb con respecto al valor basal después
de 8 semanas fue similar en ambos grupos (FO 0,6±0,1 g/dL frente a FE 0,6±0,4 g/dL; p=ns); sin embargo, el aumento de la Hb
únicamente resultó significativo en el grupo del hierro oral
liposomado (p<0,0009). Con respecto al hierro oral liposomado,
el hierro endovenoso alcanzó después de 8 semanas niveles más
altos de ferritina (FE 342±198 ng/mL frente a FO 71±41 ng/mL) y
TSAT (FE 29±8% frente a FO 19±8%), aunque dichos incrementos
no resultaron significativos. (figuras 8 y 9).
11,8
p= n.s.
11,6
11,4
Fisio Ferro
28 mg
11,2
11,0
Gluconaco
ferroso
10,8
10,6
0
4
8
12
Semanas
Figura 9: Comparación de los niveles de hemoglobina durante las 8 semanas de seguimiento del
estudio.
29
5.3 Evidencia clínica en Onco-Hematología
El déficit de hierro y los estados carenciales por déficit de hierro
son complicaciones frecuentes de los procesos oncológicos. Los
principales factores que contribuyen al desarrollo del déficit de hierro en los pacientes con cáncer son la reducción de la ingesta de
hierro en la dieta, el sangrado crónico, la presencia de inflamación
crónica, el tratamiento quimioterápico o el aumento de los requerimientos de hierro durante el tratamiento con agentes estimuladores de la eritropoyesis.
La evaluación rutinaria de un estado carencial por déficit de hierro
en pacientes con cáncer puede ayudar a mejorar los resultados
de los pacientes secundarios al déficit de hierro, como el deterioro
de la función física, la debilidad o la fatiga. Un tratamiento precoz
con hierro puede prevenir la aparición de su déficit o colaborar en
su corrección además de mejorar los síntomas asociados al déficit
de hierro.14
Bajo la denominación Síndromes Mielodisplásicos (o SMD) se
incluyen una serie de enfermedades que tienen como característica común el que las células madre de la médula ósea, producen
células anómalas, incapaces de realizar sus funciones habituales,
y en menor cantidad de lo normal. La alteración puede afectar a
una, dos o las tres líneas celulares derivadas de la célula madre
(glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) y evolucionar al cabo
de los años hacia una leucemia aguda (leucemia aguda postmielodisplásica). La incidencia de esta patología aumenta con la edad,
pero también pueden surgir en jóvenes. El signo más común es la
anemia por déficit de hierro, lo que significa que no hay suficientes
glóbulos rojos maduros para transportar oxígeno adecuadamente.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis constituyen una de
las opciones disponibles como tratamiento de soporte en los síndromes mielodisplásicos. La administración simultánea de hierro
intravenoso y eritropoyetina mejora la respuesta a la terapia con
eritropoyetina en pacientes mielodisplásicos. A pesar de ello, en
estos pacientes la absorción intestinal de los suplementos de hierro oral tradicionales se encuentra habitualmente disminuida; además, en estos pacientes el hierro absorbido es frecuentemente
almacenado en los tejidos y no está biodisponible.
Teniendo en cuenta la necesidad de evaluar un tratamiento de ferroterapia oral eficaz como alternativa a la terapia con hierro intra-
30
venoso, el Departamento de Oncología de la Universidad Católica
de Campobasso, realizó un estudio clínico bajo la dirección del Dr.
Giulio Giordano en pacientes con SMD utilizando Fisiogen Ferro®
(2 cápsulas/día de 14 mg de hierro liposomado).
Los resultados obtenidos demostraron que Fisiogen Ferro® es
capaz de eludir el mecanismo normal de absorción intestinal consiguiendo así una biodisponibilidad significativamente superior a
la de otras sales de hierro oral disponibles comercialmente. Por
primera vez se demuestra que una ferroterapia por vía oral a base
de hierro liposomado fue capaz de obtener un aumento de Hb
comparable al que se alcanza con la administración de hierro intravenoso.
Fisiogen Ferro ® es capaz de eludir el
mecanismo normal de absorción intestinal consiguiendo así una biodisponibilidad significativamente superior al de
otras sales de hierro oral disponibles
comercialmente
Hierro intravenoso frente a hierro liposomado oral en pacientes con anemia refractaria tratados con EPO alfa7
(G. Giordano1, P. Mondello2, R. Tambaro1, M.
de Maria1, F. d’Amico3, G. Sticca4, C. di Falco4)
Departamento de Oncología de la Universidad
Católica de Campobasso, 2Departamento de
Oncología de la Universidad de Messina, 3Enfermedades Cardiovasculares, 4Gestión Hospitalaria, Universidad Católica de Campobasso
1
Estudio publicado en “Leukemia Research” en
2011. Publicado en el 11° Simposio Internacional sobre el Síndrome Mielodisplásico de
2011. Publicado en el 16° Congreso de la EHA
en Londres en 2011. Publicado en el Simposio
Internacional de la MASCC/ISOO de 2011. Publicado en el 43° Congreso de la SIE de 2011
(Sociedad Italiana de Hematología)
Objetivo del estudio: Comprobar si en los pacientes con Síndrome Mielodisplásico (SMD), la terapia de apoyo con 2 cápsulas
de Fisiogen Ferro® no es inferior al tratamiento con hierro intravenoso.
04
Diseño del estudio: En el periodo entre junio de 2008 y diciembre
de 2010 se reclutaron 24 pacientes con anemia refractaria al tratamiento por vía oral y seguidos con un seguimiento medio de 12
meses. Los pacientes se dividieron aleatoriamente en 2 grupos:
Grupo A: Pacientes con una edad media de 70 años, cariotipo
normal, valor medio de partida de Hb 9 g/dl, en tratamiento con:
• Hierro intravenoso
(hierro gluconato de sodio 62,5 mg IV en el mismo día),
• Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem.
• Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral
• Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral
Grupo B: Pacientes con una edad media de 66 años, cariotipo
normal, valor medio de partida de Hb 8,8 g/dl, en tratamiento con:
• Fisiogen Ferro® 2 cápsulas de 14 mg igual a 28 mg/día de
hierro liposomado
• Eritropoyetina alfa, 40.000 U sc/sem.
• Levofolinato de calcio, 7,5 mg/día por vía oral
• Vitamina B12, 400 mg/día por vía oral
Resultados del estudio: En los pacientes del Grupo A (hierro intravenoso) la Hb presentó un incremento de 1 g/dl tras un periodo
medio de 4 semanas, en el Grupo B (2 comprimidos de Fisiogen
Ferro®) (28mg/día hierro liposomado) el incremento de 1 g/dl de
Hb se observó tras un periodo medio de 5 semanas (véase Fig.
10); por lo que hubo solo 1 semana de diferencia entre los dos
grupos para la consecución de 1 g/dl de Hb. En el grupo A, los
efectos secundarios más frecuentes fueron eritema en el lugar de
INCREMENTO HEMOGLOBINA
Hierro i.v.
Fisiogen
Ferro Forte®
10,5
10
+1
g/dL
9
8,5
8
TO
Semana 4
TO
inyección en 4 pacientes (33%) e hipotensión en un paciente (8%).
En el grupo B, 4 pacientes (33%) presentaron algunos episodios
de diarrea de grado 2-3 durante todo el periodo de seguimiento
de 12 meses. Durante el periodo medio de seguimiento, ambos
pacientes del grupo A y B tuvieron un incremento medio de Hb de
aproximadamente 3 g/dl.
Conclusiones: El hierro liposomado oral como apoyo a la terapia eritropoyética resultó ser seguro, eficaz y sustancialmente
no inferior a la terapia de apoyo con hierro intravenoso en los
pacientes afectados por anemia refractaria al tratamiento con
hierro por vía oral.
Fisiogen Ferro ® fue capaz de obtener
un aumento de la hemoglobina comparable al observado con la terapia con
hierro intravenoso
En un segundo análisis de los datos (pendientes de publicación)
se realizó un cálculo farmacoeconómico de ambos tratamientos.
El coste medio global de cada tratamiento fue calculado dividiendo
el coste total de cada paciente durante todo el periodo de seguimiento para cada uno de los meses de observación y se compararon las medias de ese coste en cada grupo de tratamiento.
En el grupo tratado con hierro intravenoso el coste medio mensual
fue de 54 euros al mes en comparación con el grupo tratado con
hierro liposomado en el que el coste medio fue de 10 euros al mes.
Por otro lado, la media de pérdida de días de trabajo en el grupo
tratado con hierro intravenoso fue de 7 días al mes versus 2 horas
al mes en el grupo tratado con hierro liposomado.
Disponer de una alternativa terapéutica válida para el tratamiento
oral del déficit de hierro podría resultar una mejora considerable en
la calidad de vida de los pacientes e incluso podría repercutir en
una reducción en los costes asociados al tratamiento.
+1
g/dL
9,5
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Semana 5
Figura 10: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemoglobina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico.
En la patogénesis de los síndromes mielodisplásicos juega un
papel clave la inflamación y la producción de radicales libres.
Recientemente, algunos estudios en animales han confirmado la
actividad antiinflamatoria de los lípidos catiónicos o que los lipo-
31
somas fosfatidilserinas reducen la inflamación debido a la activación de los receptores PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated
Receptors).16,17 Incluso se ha sugerido que los liposomas pueden
tener una función apoptótica en el organismo y desempeñan una
función de barredores de especies reactivas de oxígeno (ROS) y
de radicales libres.
Los datos existentes indican que el liposoma de Fisiogen
Ferro®, con un elevado contenido en lecitina, podría presentar una acción antiinflamatoria que favorecería la movilización de este elemento en el interior del organismo. Este
hecho podría justificar parcialmente los resultados obtenidos en
comparación con sulfato ferroso en la corrección del déficit de
hierro en personas con enfermedades inflamatorias crónicas, no
sólo por su absorción diferenciada, si no que también por la mejor
movilización de los depósitos de hierro.
El equipo del Dr. Giordano, realizó en un grupo de pacientes con síndrome mielodisplásico y anemia por déficit hierro moderada, un estudio comparativo entre el hierro oral liposomado y el hierro sulfato,
la sal ferrosa de referencia en el tratamiento de la anemia por vía oral,
con el objetivo de objetivar las diferencias entre ambos tratamientos
en una patología con un elevado componente inflamatorio.
El hierro liposomial es mejor que el hierro sulfato en los síndromes mielodisplásicos de
utilización del hierro. Por otro lado, ha sido descrito un efecto antiinflamatorio asociado al los liposomas y se ha descrito el transporte de su contenido directamente en la sangre, atravesando la
pared intestinal.
Objetivos: El objetivo de este estudio fue verificar si el soporte con
hierro oral liposomado en la anemia refractaria (AR) y citopenia refractaria con displasia multilinaje (CRDM) con anemia ferropénica
leve es seguro y efectivo para aumentar los niveles de hemoglobina.
Métodos: En el grupo A fueron incluidos 7 pacientes (5 RCMD y
2RA) con citogenética normal,
• Hombres/mujeres: 4/3,
• Edad media: 65 años (rango entre 64 y 75),
• Hb 10,7 g / dl (rango entre 10 y 11.5),
• Saturación de la capacidad total de unión al hierro de > 20%,
• Nivel de ferritina media de 480 ng / ml (rango entre 380 y 550),
• VSG medio 28 mm/1ªhora (rango entre 20 y 32),
• PCR 6 mg/I (rango entre 4 y 7),
• Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad
Los pacientes incluidos en el grupo A recibieron hierro oral liposomado, 30 mg/día por vía oral, durante 3 meses.
En el grupo B, fueron incluidos 7 pacientes (3RCMD y 4RA) con
citogenética normal,
• Hombres/mujeres: 5/2
• Edad media: 63 años (R62-70)
• Hb 11 g / dl (rango entre 10.8 y 12)
• Saturación de la capacidad total de unión al hierro de> 20%
• Nivel de ferritina media de 430 ng / ml (rango entre 370 y 580)
• VSG medio 30 horas mm/1ªhora (rango entre 18 y 38)
• PCR media 7 mg / I (rango entre 5 y 7)
• Vitamina B12 y folatos dentro de los límites de la normalidad
bajo riesgo con anemia moderada. Estudio monocéntrico18
Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Giovanna Sticca1
Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica,
Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia
Los pacientes incluidos en el grupo B recibieron sulfato ferroso
105 mg/día por vía oral durante 3 meses.
1
Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013.
Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013
Antecedentes: En los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo
se muestra con frecuencia un estado inflamatorio crónico, valores
de ferritina elevados y un deterioro de la capacidad de absorción y
32
Resultados: Los pacientes incluidos en el grupo A mostraron un
aumento de la hemoglobina mediana de 1,5 g/dl (rango entre 0 y
2), una disminución de la ferritina a una media de 160 ng/ml (rango
entre 100 y 250), una disminución de la VSG hasta un valor medio
de 15 mm/1ª hora (rango entre 8 y 20) y una disminución de la PCR
hasta un valor medio de 3 mg/I (rango entre 2 y 5).
04
En el grupo B no se registró ningún aumento significativo de los
niveles de hemoglobina así como ninguna disminución de los niveles de ferritina, VSG o PCR. En el grupo B 2 pacientes mostraron
epigastralgia, 2 stipsis y 2 diarrea.
NIVELES HEMOGLOBINA
11,5
14
Hb (g/dl)
12
10
11
10,7
10,5
8
6
4
2
Ferritina (ng/ml)
0
Fisiogen Ferro
30 mg/día
480
430
500
400
Sulfato Ferroso
105 mg/día
400
260
300
El uso concomitante de hierro por vía oral como complemento de
los agentes que estimulan la eritropoyesis en pacientes con anemia inducida por la quimioterapia es controvertido. El Dr. Antonino Mafodda del Instituto Oncológico del Mediterráneo, Viagrande
(Catania)9 realizó un estudio clínico para evaluar la seguridad y
la eficacia de la suplementación con Fisiogen Ferro Forte® (30
mg/día de hierro liposomado) para incrementar la Hb (hemoglobina) en pacientes oncológicos anémicos tratados con quimioterapia y epoetina alfa (EPO). El tratamiento con Fisiogen Ferro
Forte® en combinación con EPO demostró un marcado aumento
de la Hb después de 8 semanas y evitó a los pacientes los problemas gastrointestinales que suelen producirse habitualmente
durante la suplementación con hierro oral. Este aumento de Hb
en 8 semanas es comparable al incremento que se obtiene generalmente con hierro intravenoso, según se indica repetidamente
en la literatura.8
Evaluación de la seguridad y eficacia del
hierro oral liposomado administrado como
suplemento en pacientes oncológicos con
anemia interrelacionada con la quimioterapia tratados con epoetina alfa. 20, 21
A. Prestifilippo, A. Mafodda, R. Maisano, D.
Giuffrida, M. Mare, D. Azzarello, G. Blanco,
M. Nardi
200
100
0
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Fisiogen Ferro
30 mg/día
Basal
Sulfato Ferroso
105 mg/día
3 meses
Figura 11: Fisiogen Ferro Forte® versus hierro endovenoso en relación al incremento de hemoglobina en pacientes con Síndrome Mielodisplásico.
Resumen/Conclusión: El tratamiento con hierro oral liposomado es seguro, bien tolerado y eficaz para el aumento de la
concentración de hemoglobina y la reducción de los marcadores
inflamatorios en los síndromes mielodisplásicos de bajo grado.
El tratamiento con hierro oral liposomado es seguro, bien tolerado y eficaz
para el aumento de la concentración de
hemoglobina y la reducción de los marcadores inflamatorios en los síndromes
mielodisplásicos de bajo grado.
Instituto Oncológico del Mediterráneo, Viagrande (Catania) - Italia
Resultados preliminares del estudio publicados en el 13º Congreso Nacional de
la AIOM de 2011 (Asociación Italiana de
Oncología Médica)
Resultados finales del estudio publicados en
el 37º Congreso Internacional de la ESMO
2012 (Sociedad Europea de Oncología
Médica)
Antecedentes: El uso concomitante de hierro por vía oral como
un suplemento a los agentes estimulantes de la eritropoyesis en
pacientes con estado carencial por déficit de hierro inducido por
quimioterapia es controvertido. El hierro liposomado (LI) es una
nueva formulación de hierro oral que al enmascarar el hierro dentro
de un liposoma impide su contacto directo con la mucosa gastrointestinal, evitando así las molestias gastrointestinales que son
habituales en pacientes durante la suplementación con los hierros
orales convencionales. Gracias a la tecnología liposomial, la biodisponibilidad del hierro aumenta 3,5 veces en comparación con la
misma fuente de hierro en forma no liposomada. Este estudio fue
diseñado para evaluar la seguridad y la eficacia de la suplementa-
33
do con hierro oral liposomado a aumentar la hemoglobina (Hb) en
pacientes oncológicos, con estado carencial por déficit de hierro,
que reciben quimioterapia y epoetina alfa.
Objetivo del estudio: Evaluar la seguridad y eficacia de la suplementación con hierro oral liposomado para aumentar los niveles de
hemoglobina (Hb) en pacientes oncológicos, con estado carencial por
déficit de hierro, en tratamiento con quimioterapia y epoietina alfa.
Diseño del estudio: Fueron incluidos un total de 72 pacientes
con edades comprendidas entre los 38 y los 76 años de edad que
presentaban una anemia por déficit de hierro relacionada con el
tratamiento con quimioterapia (Hb <10 g/dl, ferritina sérica ≥100
ng/ml o saturación de transferrina ≥15%). El tratamiento quimioterápico se combinó con una terapia con Fisiogen Ferro Forte® (30
mg de hierro liposomado) una vez al día, y epoetina alfa (40.000 U
semanal ). La posología del hierro liposomado fue de 30 mg una
vez al día durante 8 semanas. La variable principal de estudio fue
la respuesta de la hemoglobina (se consideró como respuesta positiva el incremento de Hb ≥2g/dl desde el nivel basal). También se
evaluaron la necesidad de transfusión de glóbulos rojos y el perfil
de seguridad del hierro liposomado así como la calidad de vida
(QOL) de los pacientes.
médico y la excelente predisposición del paciente, este régimen
terapéutico constituye una alternativa óptima a la suplementación
con hierro intravenoso en oncología.
En pacientes oncológicos con estado
carencial por déficit de hierro, la administración oral de hierro liposomado resulta significativamente eficaz, bien tolerada por todos los pacientes, sin que
ninguno de ellos requiera transfusión
de sangre.
INCREMENTO HEMOGLOBINA
11,5
Fisiogen
Ferro Forte®
11
+2,3
g/dL
10,5
10
9,5
Resultados: 72 pacientes fueron evaluables para eficacia y seguridad. El porcentaje de pacientes con respuestas positivas hematopoyéticas fue alta (sólo 4 pacientes no mostraron respuesta a
la terapia). Desde el inicio hasta el final del estudio, se observó un
aumento medio en los niveles de Hb de 2,2 g/dl. Se obtuvo la mejor respuesta en el grupo de pacientes con niveles de hemoglobina
basal entre 9 a 10 g/dl. Ninguno de los pacientes requirió transfusión de glóbulos rojos y la administración de hierro liposomado oral
fue bien tolerado en todos los pacientes. Se observó mejoría en los
parámetros de calidad de vida en todos los pacientes.
Conclusiones: Nuestros resultados sugieren que en los pacientes
con cáncer y anemia por déficit de hierro, relacionada con la quimioterapia, que reciben como tratamiento complementario epoetina alfa, la suplementación diaria con hierro oral liposomado
es segura y produce un aumento significativo de los niveles
de hemoglobina con una mejora en la calidad de vida. El incremento en los valores de la hemoglobina es similar a los observados
con el uso de suplementos de hierro IV en varios estudios.8 Por lo
que, teniendo en cuenta la mayor comodidad de uso por parte del
34
9
8,5
8
TO
T1 (8 semanas)
Figura 12: Incremento de Hb a las 8 semanas en pacientes oncológicos anémicos con tratamiento
de Fisiogen Ferro Forte®.
Eficacia
Respondedores
No respondedores
72 pacientes
68
4
60 pacientes
Hb ≥ 9 mg/dl
60
0
12 pacientes
Hb ≤ 9 mg/dl
8
4
Figura 13: Porcentaje de pacientes respondedores al tratamiento con hierro oral liposomad, Fisiogen Ferro Forte®.
04
Un grupo de pacientes de especial interés en el abordaje terapéutico de los estados carenciales por déficit de hierro son los pacientes con enfermedades que producen una inflamación crónica en el
organismo, ya sea de origen infeccioso, neoplásico o autoinmunitario entre otros. En estos pacientes el estado carencial por déficit
de hierro acostumbra a ser de difícil resolución como consecuencia del incremento de la hormona hepcidina que impide la absorción adecuada de hierro a nivel intestinal (mediante el bloqueo de
por parte de la proteína hepcidina) así como la movilización de los
depósitos de hierro del organismo. En estos pacientes a menudo
el intento de resolución del déficit de hierro por vía oral resulta complicado, como consecuencia de esta mala absorción de hierro.
El mismo equipo del Dr. Giulio Giordano presentó en el Congreso
de la sociedad Europea de Hematología, celebrado en Suecia en
junio del 2013, otro trabajo en el que evaluó la eficacia del hierro oral liposomado sobre la normalización de del metabolismo
del hierro en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas,
sobre la base del mecanismo de absorción directo del hierro liposomado y la actividad anti-inflamatoria que ha sido descrita en los
liposomas.
oral liposomado tiene un efecto antiinflamatorio y es mejor que el hierro sulfato
Elenhierro
la corrección de los estados carenciales por déficit de hierro asociados a la enfermedad crónica en mujeres jóvenes22
Giulio Giordano1,*, Sabelli Vittorio2, Fabio D’amico3, D’aveta Antonietta1, Maddalena de Maria1, Perrotta Nicola4, Giovanna Sticca1
Departamento de Oncología de la Universidad Católica de Campobasso, 2Universidad Católica,
Roma, 3Fundación “J. Paul II” - Campobasso - Italia, Campobasso, Italia, 4chieti Universidad de
Chieti, chieti, Italia.
1
Publicado en el 18° Congreso de la EHA en Estocolmo en 2013.
Publicado en el 44º Congreso de la Sociedad Italiana de Hematología en 2013
Objetivo: El objetivo del estudio fue verificar si el hierro oral liposomado es más efectivo que el sulfato ferroso en la corrección de los
estados carenciales por déficit de hierro asociados a enfermedad
inflamatoria crónica en mujeres jóvenes.
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Diseño del estudio: Se reclutaron un total de 21 pacientes con
enfermedades inflamatorias crónicas que fueron aleatorizadas en
dos grupos:
Grupo A: Incluyó 9 pacientes: 4 con lupus eritematoso sistémico
(LES), 3 con connectivitis mixta y 2 con fibromialgia reumática. La
edad media fue de 32 años (con un rango de entre 27 y 42 años).
Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclusión comprendían
• Hb media de 8,5 g/dl (entre 8 y 10 g/dl) y
• Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al
20%.
• Ferritina media: 100 ng/ml (rango entre 90 y 250)
• PCR: 18 MG/L (RANGO 12 Y 24)
• VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 22 y 95)
• Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la normalidad
Al grupo A se les administró 60 mg de hierro oral liposomado al
día durante 3 meses.
Grupo B : Incluyó 12 pacientes: 6 con lupus eritematoso sistémico
(LES), 3 con connectivitis mixta y 3 con fibromialgia reumática. La
edad media fue de 38 años (con un rango de entre 29 y 45 años).
Los parámetros hematológicos medios en el momento de inclusión comprendían:
• Hb media de 9 g/dl (entre 8 y 9,5 g/dl) y
• Índice de saturación de la capacidad total de unión al hierro < al
20%.
• Ferritina media: 120 ng/ml (rango entre 80 y 190)
• PCR: 15 mg/L (rango 13 Y 27)
• VSG: 33 mm/1ª hora (rango entre 20 y 87)
• Niveles de vitamina B12 y folatos dentro del límite de la normalidad
Al grupo B se les administró 210 mg de sulfato ferroso al día durante 3 meses.
Resultados: Los resultados del estudio, después de tres meses
de intervención y seguimiento, mostraron unos niveles finales medios de hemoglobina en el grupo A de 11,5 g/dl (8,5 g/dl basal)
mientras que el el grupo B los niveles finales fueron de 9,5 g/dl
(9 g/dl basal). Los niveles de de ferritina en el grupo A de 260 ng/
ml (100 ng/ml basal) mientras que el el grupo B los niveles finales
fueron de 100 ng/ml (120 ng/ml basal).
35
En el grupo tratado con hierro oral liposomado se observó una
reducción del valor medio del VSG, pasando de 35 mm/1ª hora a
8 mm/1ª hora y de los valores de PRC de 18 mg/l a 3 mg/l. En el
grupo B no hubo mejoras significativas de estos valores.
Respecto a la tolerabilidad de ambos tratamientos no se observaron efectos secundarios en el grupo tratado con hierro oral liposomado mientras que en el grupo tratado con sulfato ferroso aparecieron 4 casos de epigastralgia, 2 stipsis y 5 casos de diarrea.
Conclusión: El hierro oral liposomado es mas seguro, efectivo y
bien tolerado que el hierro sulfato en el incremento de los niveles
de hemoglobina y en la reducción de los marcadores inflamatorios
en mujeres jóvenes con enfermedades inflamatorias crónicas.
NIVELES HEMOGLOBINA Y FERRITINA
11,5
14
Hb (g/dl)
12
10
9
8,5
9,5
8
6
4
2
0
Fisiogen Ferro
60 mg/día
Sulfato Ferroso
210 mg/día
Ferritina (ng/ml)
280
5.4. Evidencia clínica en Neonatología
El déficit de hierro en la infància sigue siendo un problema importante de salud, y los lactantes son especialmente vulnerables. De
hecho según estudios recientes la prevalencia de anemia ferropénica en los lactantes oscila entre el 2 y el 4,3%. Este hecho resulta
relevante si tenemos en cuenta las consecuencias que puede tener
a largo plazo. Los estados carenciales por déficit de hierro en el
lactante tienen repercusiones neuropsicológicas, ya que se asocia
a alteraciones en el desarrollo cognitivo, motor y de conducta. Incluso se le ha relacionado con el síndrome por déficit de atención
e hiperactividad o el síndrome de las piernas inquietas. En diversos
estudios se ha observado un retraso en los incrementos de peso
y/o talla en los niños suplementados con hierro que disponían de
depósitos férricos normales, por ello la prevención del déficit de
hierro constituye un objetivo básico de salut.23
240
200
160
120
260
100
120
100
80
40
0
Fisiogen Ferro
60 mg/día
Basal
Sulfato Ferroso
210 mg/día
3 meses
Figura 14: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de hemoglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento.
36
El hierro oral liposomado es mas seguro, efectivo y bien tolerado que el hierro
sulfato en el incremento de los niveles
de hemoglobina y en la reducción de
los marcadores inflamatorios en mujeres jóvenes con enfermedades inflamatorias crónicas.
En los neonatos de muy bajo peso al nacer con anemia por déficit
de hierro, la suplementación con hierro, al reducir la incidencia de
la anemia por déficit de hierro, puede prevenir esta patología. Una
nueva perspectiva en la profilaxis está representada por las formulaciones micromicelares, cuyos iones trivalentes están recubiertos
por una doble capa de fosfolípidos. Esto permite al hierro contenido en el interior, de pasar el ambiente gástrico sin entrar en contacto con la mucosa, siendo absorbido directamente a nivel intestinal,
reduciendo los efectos colaterales (irritación de la mucosa gástrica/
intestinal, coloración de las heces) con una mejor biodisponibilidad
a dosis inferiores comparativamente a otros preparados con hierro.
04
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
Resultados: Los parámetros hematológicos a los 3 meses de
edad corregida no evidenciaron diferencias significativas entre
el grupo tratado con hierro oral liposomado y el grupo tratado
con sulfato ferroso, ni en los niveles de hemoglobina (11,7±1 vs
12,1±0,7) en el hematocrito (31,1±9,5 vs 34,7±1,9) ni en los niveles de ferritina (23,8±9 vs 30,7± 6). No aparecieron problemas
de tolerabilidad (alteraciones gastrointestinales, coloración de las
heces….) o de cumplimiento terapéutico.
Objetivo: El objetivo del estudio es investigar el efecto hematológico y clínico, a los tres meses de edad corregida, de la suplementación con hierro oral liposomado respecto al sulfato ferroso en
neonatos de muy bajo peso al nacer (MBPN).
Metodología: Fueron estudiados retrospectivamente 22 neonatos de MBPN. La profilaxis se inició en todos los recién nacidos a
las 3 semanas de vida, después de la evaluación de los recuentos
sanguíneos (hemograma, reticulocitos y ferritina), independientemente del tipo de fuente de alimentación (leche materna o leche de
fórmula), y se incluyeron aquellos con:
• Alimentación enteral completa (al menos 120 ml / kg / día)
• Sin evidencia de intolerancia a los alimentos.
• Con ferritina <350 mcg / L
• Con ferritina> 350 mcg / L pero reticulocitos > 1%
NIVELES DE HEMOGLOBINA
14
Hemoglobina (g/dl)
hierro en neonatos de muy bajo peso al nacer: valoración preliminar a los 3 meses de
edad corregida.24
F. Tandoi , L. Giacchetti , A. Plantulli, M. Agosti. U.O. Nido, Neonatología y terapia intensiva
neonatal, Hospital “F. Del Ponte”- Varese. Resultados preliminares del estudio publicados en el 13º
Congreso Nacional de la Sociedad Italiana de Neonatología, Roma 2012.
12
10
8
6
4
Hierro liposomado
Sulfato férrico
2
0
NIVELES DE FERRITINA
40
35
Ferritina (ng/ml)
Hierro oral liposomado versus sulfato ferroso en la profilaxis de la anemia por déficit de
30
25
20
15
10
Hierro liposomado
Sulfato férrico
5
0
NIVELES DE HEMATOCRITO
Hematocrito (%)
40
11 pacientes recibieron una profilaxis con hierro oral liposomado a
una dosis de 0,7 mg/kg y los 11 restantes recibieron una profilaxis
con hierro sulfato a una dosis de 2 mg/kg. Como criterio de exclusión fueron considerados: anemia por carencia de hierro, transfusiones sanguíneas, tratamiento con eritropoyetina, hemorragia intraventricular grado III, malformaciones mayores o incompatibilidad
de grupo hemático. A los tres meses de edad corregida fueron evaluados los valores de glóbulos rojos, hemoglobina, hematocrito, ferritina. El análisis estadístico se realizó con el test de Mann-Whitney.
35
30
25
20
15
10
5
0
Hierro liposomado
Sulfato férrico
Figura 15: Fisiogen Ferro Forte® versus sulfato ferroso en la modificación de los niveles de hemoglobina y ferritina en el momento basal y a los 3 meses del seguimiento.
37
Conclusiones: Este análisis preliminar evidencia que la nueva formulación de hierro a base de hierro oral liposomado puede resultar eficaz en la profilaxis de los estados carenciales por déficit de
hierro, garantizando la restauración de unos depósitos adecuados
de hierro en los pacientes neonatos de muy bajo peso al nacer. Su
eficacia, comparable a la del sulfato ferroso, con dosis inferiores
podría garantizar una mejor tolerabilidad. En la actualidad está en
curso un estudio prospectivo, aleatorizado para la eventual confirmación de estos resultados preliminares.
La nueva formulación de hierro a base
de hierro oral liposomado puede resultar eficaz en la profilaxis de los estados
carenciales por déficit de hierro, garantizando la restauración de unos depósitos adecuados de hierro en los pacientes neonatos de muy bajo peso al nacer.
6. Conclusiones
En base a las características del hierro oral liposomado y los estudios clínicos realizados hasta el momento con Fisiogen Ferro® (14 mg)
y Fisiogen Ferro Forte® (30 mg) se puede afirmar que:
Conclusiones
Es el único hierro por vía oral tan eficaz como el hierro por vía intravenosa.
Su eficacia está demostrada clínicamente.
Es de excelente tolerabilidad.
No posee ninguna toxicidad y ofrece una total predisposición para los pacientes.
Es de elevada absorción y biodisponibilidad.
Es una óptima terapia para combinarse con el tratamiento con EPO.
No positiviza la búsqueda de sangre oculta en heces.
Es apto para pacientes celíacos.
Es apto para pacientes con estado carencial por déficit de hierro de componente inflamatorio
38
04
FISIOGEN FERRO® / FISIOGEN FERRO FORTE®
39
5
FISIOGEN FERRO®
EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
40
05
FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
1. Características diferenciales
Sin necesidad de transportadores
más directo
Fisiogen Ferro® es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales
Sin efectos sobre la mucosa gástrica
de hierro o en el caso de aumento de las necesidades de hierro.
excelente tolerabilidad
Fisiogen Ferro Forte® utiliza una tecnología diferencial que
permite que el hierro se absorba íntegramente y sea liberado
Sin sabor metálico
directamente en el interior de los hepatocitos.
mejor aceptación
2. Presentaciones
EN EL TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA
30 mg
14 mg
Contenido:
30 cápsulas
Composición: Hierro elemental 30 mg
Vit. C 70 mg
Contenido:
30 cápsulas
Composición: Hierro elemental 14 mg
Vit. C 60 mg
Vit. B12 0,375 mcg
INFORMACIÓN NUTRICIONAL
Contenido
Vitamina C
Hierro
EN LA PREVENCIÓN DEL DÉFICIT DE HIERRO
Por 100 g Por cápsula
10,667 g
60 mg
5,000 g
30 mg
INFORMACIÓN NUTRICIONAL
% CDR
80,00 %
214,30 %
Contenido
Vitamina C
Hierro
Vitamina B12
Por 100 g
17,143 g
4,000 g
0,107 mg
Por cápsula
% CDR
60 mg 75,00 %
14 mg 100,00 %
0,375 µg 15,00 %
41
3. Indicaciones
4. Posología Recomendada
FISIOGEN FERRO®
FISIOGEN FERRO®
Indicado para cubrir las carencias leves de hierro especial-
Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo-
mente durante el embarazo y la lactancia, cuando se prevé
gía que en cada caso recomiende el médico.
un incremento de las necesidades de hierro. También se encuentra recomendado en mujeres con menstruaciones abundantes
FISIOGEN FERRO FORTE®
y en todos aquellos casos en los que se deba prevenir la aparición
Se recomienda la administración de una cápsula al día o la posolo-
de una anemia ferropénica. Por otro lado, el uso de Fisiogen Fe-
gía que en cada caso recomiende el médico.
rro también se recomienda en aquellas situaciones en las que se
®
hace necesaria una reposición rápida de las reservas hemáticas,
como por ejemplo, tras pequeñas heridas o donaciones de sangre.
FISIOGEN FERRO FORTE®
Indicado en todos aquellos pacientes que presentan anemia
debido a carencia de hierro, pérdidas hemáticas o en casos de
anemia ferropénica debido a otras enfermedades. La absorción
característica del hierro liposomado convierte a Fisiogen Ferro
Forte® en una buena alternativa en aquellos pacientes en los que
5. Precauciones de uso
y advertencias
No se recomienda en caso de hipersensibilidad o alergia a algunos
de los componentes.
existe un problema en la absorción del hierro por vía oral, ya sea
por un cuadro de malabsorción o por la presencia de situaciones
patológicas con un elevado componente inflamatorio en el organismo que dificulte la entrada de hierro, como ocurre en los pacientes
con Insuficiencia Renal Crónica, en aquellos con patologías gastrointestinales inflamatorias o incluso en pacientes con neoplasias,
especialmente si se encuentran en tratamiento quimioterápico.
FISIOGEN FERRO
FORTE
H I E R R O
42
L I P O S O M A D O
REVOLUCIONARIO
EN LA MEJORA DE LA
ADHERENCIA TERAPÉUTICA
05
FISIOGEN FERRO FORTE® EN LA PRÁCTICA CLÍNICA
6. Prospecto
Fisiogen Ferro es un complemento alimenticio de pirofosfato férrico en liposomas (Ultrafer®) para su uso en estados carenciales de hierro o en el caso de aumento en las necesidades de
hierro. COMPOSICIÓN: Fisiogen Ferro. Complemento alimenticio de hierro liposomado (pirofosfato férrico en liposomas). 30
cápsulas, 350 mg. Peso neto 10,5 g. INGREDIENTES: Ultrafer®
(hierro pirofosfato, almidón de arroz pregelatinizado, ésteres azucarados de ácidos grasos, lecitina de girasol sobre soporte de
jarabe de glucosa, fosfato tricálcico y proteína de la leche), gelatina alimentar, ácido L-ascórbico (vitamina C), agente de carga: fosfato de calcio; antiaglomerantes: estearato de magnesio
vegetal y dióxido de silicio, Cianocobalamina 0,1% SD (vitamina
B12, ácido cítrico, maltodextrina, citrato trisódico), colorante dióxido de titanio E171. IMPORTANCIA DEL HIERRO: El hierro es
un nutriente esencial necesario para el buen funcionamiento del
organismo, especialmente para la elaboración de hemoglobina,
la proteína encargada del transporte y utilización de oxígeno por
los tejidos. Existen algunas situaciones _siológicas o patológicas
que pueden producir un dé_cit de hierro en el organismo como
consecuencia de un incremento de las necesidades o por un aumento en las pérdidas de este elemento esencial, pudiendo llegar
incluso a desarrollarse una anemia ferropénica. Algunas de estas
situaciones también pueden asociarse a un dé_cit de vitamina
B12. Así, un dé_cit de hierro puede deberse a una baja ingesta
(dietas vegetarianas estrictas, dietas hipocalóricas no controladas), a una mala absorción en el tracto digestivo (enfermedad
celíaca, tratamientos farmacológicos), a un incremento de las necesidades _siológicas de consumo, (adolescentes, mujeres en
edad fértil o embarazadas), a situaciones patológicas (insu_ciencia renal, hemodiálisis, problemas hematológicos), a pérdidas de
sangre (sangrado menstrual u otros) o a la combinación de algunas de estas causas. ¿QUÉ ES UN LIPOSOMA? Un liposoma es
una membrana esférica de naturaleza fosfolipídica similar a las
membranas celulares del cuerpo humano, por ello puede fusionarse con ellas y ser absorbida más fácilmente por el organismo.
La tecnología liposomial exclusiva de Fisiogen Ferro permite proteger la mucosa gastrointestinal de la acción oxidante del hierro
y minimiza la aparición de efectos adversos y molestias típicas
del tratamiento con hierro. El hierro, al estar protegido por el li-
posoma, no entra en contacto con la mucosa gástrica y permite
que sea absorbido directamente en el intestino. Por ello Fisiogen
Ferro posee una alta tolerabilidad intestinal. Gracias al liposoma se
garantiza un mejor cumplimiento del tratamiento, especialmente
cuando se administra durante periodos prolongados. La vitamina
C favorece la absorción y la movilización de los depósitos de hierro
en el organismo. CONSEJOS PARA SU USO: Se recomienda la
toma de una cápsula al día o la posología que en su caso recomiende el médico o farmacéutico. No superar la dosis diaria recomendada, excepto bajo indicación de su médico o farmacéutico.
No recomendado en caso de hipersensibilidad o alergia a alguno
de los componentes de la formulación. CONSEJOS DE CONSERVACIÓN: Mantener el producto alejado de las fuentes de calor y
luz. Mantener en su envase original. Mantener fuera del alcance de
los niños. No sobrepasar la fecha de caducidad. Los complementos alimenticios no deben utilizarse como sustituto de una dieta
equilibrada y un estilo de vida saludable. Fabricado por: Biofarma
S.p.A. Via Castelliere 2 - 33036 Mereto di Tomba - Udine (Italia).
Distribuido en España por: Zambon S.A. C/ Maresme 5, Pol Can
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La información dirigida al consumidor cumple con la normativa
vigente.
43
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