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MECANISMOS DE TOXICIDAD DE XENOBIÓTICOS XENOBIÓTICOS metabolitos reactivos (tóxico último) BIOTRANSFORMACION metabolitos estables GSH uniones covalentes DETOXIFICACIÓN ELIMINACIÓN Mutación haptenos CANCER RESPUESTA INMUNE Ca ++ alteraciones metabólicas APOPTOSIS peroxidación lipídica daño celular NECROSIS ESTRÉS OXIDATIVO • Es un estado de la célula en el cual se encuentra alterada la óxido-reducción intracelular (balance prooxidantes-antioxidantes. DEFENSAS ANTIOXIDANTES ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO (ROS) ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO • El oxígeno puede aceptar electrones para formar especies reactivas de oxígeno (ROS) tales como radicales superoxido, peroxido de hidrógeno, y radical hidroxilo. • La formación de ROS se mantiene baja gracias a los sistemas de defensa antioxidante • Alrededor de 100 enfermedades se relacionan con el estrés oxidativo y fallos en el sistema antioxidante. http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf http://laguna.fmedic.unam.mx/mensajebioquimico/MensBioq02v26p019_Hansberg.pdf FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO EXTRACELULARES INTRACELULARES - Humo de cigarrillos Luz solar Oxidación de drogas (CCl4) Radiaciones ionizantes Shock térmico - Transporte de electrones mitocondrial - Reacciones del complejo citocromo P450 en RE (metabolismo de xenobióticos) - Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas - NADPH oxidasa de membrana - Sustancias cíclicas de naturaleza redox (paraquat) (especialmente en células inflamatorias) - Subproductos de R. enzimáticas (xantina oxidasa) - Células fagocíticas Oxidación del citocromo c por acción del paraquat O2 Citocromo c (Fe2+) (ox) Cit. oxidasa H2 O Citocromo c (Fe3+) (red) (I) (II) DESTINOS MOLECULARES DEL DAÑO OXIDATIVO Oxidación de proteínas (enzimas, sistemas de transporte) Oxidación de ác. Nucleicos (mutaciones, transformación) OXIDANTE Grupos de ácidos grasos poliinsaturados (membranas) GSH Oxidación de antioxidantes carbohidratos (ácido hialurónico, sistema inmune) Dienos conjugados Ac. Grasos hidroxilados pentano, etano. DAÑO A PROTEÍNAS Y LÍPIDOS • Proteínas: Metaloproteínas (Hb, catalasa, SOD) Presencia de insat. ó S (GA3PDH, SOD) Ca-ATPasa (Homeostasis del Ca) Proteolisis Subproductos • Lípidos insaturados: Perox. lipídica PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Rxn - R CH2 CH CH CH2 nCOO OH INICIACIÓN H2O R CH CH CH CH2 nCOO O2 PROPAGACIÓN OO - R CH CH CH CH2 nCOO LH O2 LOO OOH . L CH COO R CH CH CH 2 n PEROXIDACIÓN LIPÍDICA Rxn-2 O OH R CH CH CH CH2 nCOO Fe2+ Fe3+ + OH- O R CH CH CH CH2 nCOO O HC CH CH CH2 nCOO +R DESTINO DEL DAÑO OXIDATIVO 1. Proteínas 2. Lípidos insaturados 3. Acidos nucleicos 4. Carbohidratos (despolimerización) La Vitamina E Ampliamente utilizada en Parkinson. Por sus propiedades liposolubles inhibe la lipoperoxidación de las membranas biológicas, estabilizándola y regulando su fluidez. Protege las estructuras celulares contra el estrés oxidativo. Inhibe significativamente la síntesis de NO. Polyphenolics (tea, red wine, fruit, herbs/spices) Quercetin – apples, onions, tea Multiple phenol groups (OH on benzene) – active regions Chain breaking antioxidants – stop lipid peroxidation propagation ‘French Paradox’ Adjacent OH groups – metal binding, interferes metal absorption Herbal medicines Resveratrol – red wine AOs in Cancer Prevention: RECOMMENDED FOR CARCINOMA PREVENTION (Federation of Obstetric & Gynaecological Societies of India) Antioxidant RDA Recommended Dose Possible Features Causing Toxicity Level ↑Req. Vitamin ‘A’ 5000 IU 12,500 IU Chronic intake Smoking of 125,000 IU Vitamin ‘E’ 10-20 IU 200-800 IU >1,200 IU Vitamin ‘C’ 60 mg 1000 mg Negligible / 1- Stress, 2Gms OCP,Smoking Selenium None 50-200 mg >200mg High PUFA intake, Smoking Aging, High PUFA intake, Smoking, Heavy metals http://mimundoupa.com/media/fuentes_de_radicales_libres_y_oxidacion.jpg EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR EL GLUTATION COMO AGENTE PROTECTOR Glutamato Acidos mercaptúricos Cisteína Acetil-CoA Glutamilcistein γsintasa Glicina Conjugados tioester GSH-transferasas Glutation sintasa DEM CDNB Glutation reducido + NADPw 4 GSH H2O2 Glutation Glutation Reductasa Oxidasa NADPH GSSG w 4 2H 2O Glutation oxidado PRINCIPALES FUNCIONES DE LAS CÉLULAS RELACIONADAS CON EL GSH Síntesis de proteínas y DNA Protección celular/antioxidante Conjugación de xenobióticos en hígado Crecimiento y división celular Poder reductor del GSH Resistencia a UV, Protección lente/córnea Reacciones de reducción metabólica Síntesis de leucotrienos Regulación de enzimas-SH El Cerebro está en riesgo de sufrir daño oxidativo Daño Oxidativo Potencial Capacidad Antioxidante •El alto uso de oxígeno y glucosa producen ERO •Catalasa •SOD, GSH Px •Alto contenido de ácidos grasos peroxidables •GSH, Ascorbato •α-Tocoferol, Ac. Úrico •Áreas enriquecidas de prooxidantes como el Fe/Ascorbato H2O2, OH-, O2-, LOOH, Fe, Cu, NO, ONOO2- Proteínas, Lípidos, Ác. Nucléicos, Metabolitos Especies Oxidantes Blancos Celulares Proteínas Oxidadas, Lipoperóxidos, HNE, Cadenas rotas, 8-OHdG, Bases Oxidadas Productos de Oxidación Reactive Nitrogen Species (RNS) Radicals: NO. Nitric Oxide NO2. Nitrogen dioxide Non-Radicals: ONOOPeroxynitrite ROONO Alkyl peroxynitrites N2O3 Dinitrogen trioxide N2O4 Dinitrogen tetroxide HNO2 Nitrous acid + NO2 Nitronium anion NO Nitroxyl anion + NO Nitrosyl cation NO2Cl Nitryl chloride Producción de anión superóxido NB4 K562 CONTROL CONTROL DHE 0.5 µM DQA 0.5 µM DQA 2 µM DQA 2 µM DQA 20 µM DQA 20 µM DQA DHE DHE Muerte células NB4 2 µM 48 H 20 µM 16 H 120 Necrosis Apoptosis 100 80 60 40 % MURTE CELULAR % MUERTE CELULAR 120 Necrosis Apoptosis 100 80 60 40 20 20 0 0 — + + + DQA — + + + — — + — BSO — — + — — — — + NAC — — — + butionina sulfoximina (BSO) N-acetil cisteina (NAC) Niveles de glutation 2 µM 48 H NB4 K562 120 NB4 K562 120 100 100 GSH (% control) GSH (%Control) 20 µM 16 H 80 60 40 20 80 60 40 20 0 0 — + + + DQA — + + + — — + — BSO — — + — — — — + NAC — — — + butionina sulfoximina (BSO) N-acetil cisteina (NAC)
